Забыли пароль?
Регистрация

О компании
Доставка
Каталог товаров
Контакты

Задать вопрос
Как сделать заказ
Рекомендации
Партнёрам

Получить консультацию

Противораковая вакцина Вильяма Коли. Вакцина коли

Официальный сайт ООО "Квадро-биотех" - Вакцина Коли

По данным Всемирной Организации Здравоохранения ежегодно в России выявляется около 500000 случаев онкологических болезней и около 300000 человек ежегодно умирает. А, например, в США каждый год выявляется около 1500000 случаев злокачественных новообразований и до 600000 умирает. Одним из направлений лечения онкологических заболеваний является иммунотерапия. Иммунотерапия основана на той идее, что иммунная система больного может стимулироваться рядом препаратов для борьбы избирательно с опухолевыми клетками. В настоящее время за рубежом проводятся широкие исследования возможностей иммунотерапии и уже достигнуты большие успехи как в понимании молекулярных механизмов, так и в создании инновационных препаратов для борьбы со злокачественными и доброкачественными опухолями. Действие современных иммунопрепаратов основано на механизмах молекулярной онкологии и иммунологии, и они могут использоваться либо как основное лечение, либо как добавочный препарат – адъювант. В России направление иммунотерапии развито слабо, поскольку отечественные препараты оказались в целом слабоэффективными. При этом наиболее успешные варианты зарубежных иммунопрепаратов, которые превосходят по эффективности многие химиопрепараты и являются более безопасными, в России остаются без должного внимания. Поэтому данная статья посвящена одному из эффективных иммунопрепаратов и его аналогам.Титул «Отца иммунотерапии» принадлежит Вильяму Коли (1862-1936), который открыл один из эффективных способов лечения злокачественных опухолей. В настоящее время метод Вильяма Коли не потерял актуальности и с большим успехом используется в ряде стран (Канада, США, Германия, Япония) для лечения онкологических и некоторых других болезней [6, 14]. В этом году исполняется 150 лет со дня рождения первооткрывателя.

История открытияПервое систематическое исследование, посвяшенное применению иммунотерапии при лечении злокачественных форм рака было начато в 1891 году Вильямом Б. Коли (William Bradley Coley) – хирургом-онкологом, в 1915-1933 гг. он был Главой отдела «Саркомы кости» при Мемориальном Госпитале Нью-Йорка – первой онкологической больницы в Америке. Исследования Вильяма Коли были поддержаны первым в мире грантом на изучение рака и разработку методов лечения [9, 12, 14].Вильям Брэдли Коли родился в 1862 году в семье Горация Брэдли Коли и Кларины Вэйкман Коли в маленькой деревне Саугатук, штат Коннектикут. С 1884 года он учился в колледже при Йельском Университете, где изучал греческий и латинский язык, а в 1886 году поступил в Гарвардскую медицинскую школу, которую окончил в 1888 году [9]. Затем он был зачислен в штат Нью-Йоркского Госпиталя в качестве хирурга. Одной из его первых пациенток в 1890 году была 17-летняя Элизабет Дашиэл – близкий друг Джона Рокфеллера. Элизабет обратилась к Вильяму Коли по поводу опухоли на руке, впоследствии диагностированной как саркома Юинга. Несмотря на ампутацию предплечья, Элизабет умерла от множественных метастазов через 10 недель. Такое быстрое распространение смертоносного рака глубоко потрясло Вильяма Коли. Решил приложить все силы, чтобы найти более эффективное лечение. Изучил истории болезней пациентов Нью-Йоркского Госпиталя и обнаружил удивительный случай с одним из пациентов, который семью годами ранее имел неоперабельную форму злокачественной опухоли на шее, которая полностью регрессировала, после того как пациент заболел рожей. Пациент был выписан за отсутствием каких-либо признаков болезни. Вильям Коли лично решил найти и осмотреть этого пациента, который проживал на Манхеттене. Через некоторое время Коли, наконец, разыскал пациента – немецкого эмигранта Штейна и не обнаружил у него признаков остаточного рака, т.е. Штейн полностью излечился от злокачественной опухоли шеи [14, 6]. Чудесное исцеление Штейна было яркой противоположностью быстрой смерти Элизабет и вдохновило Вильяма Коли на поиски литературных данных о других онкологических больных, которые излечились от одновременной бактериальной инфекции [14]. Среди найденных им данных, можно отметить сообщение Дайдера от 1725 года, который писал, что у пациентов больных сифилисом опухоли возникают очень редко. Сэр Джеймс Пэйдж отмечал, что некоторые виды инфекций могут вызывать регрессию (уменьшение) некоторых типов опухолей. Кроме того, Вильям Коли обнаружил в литературе более конкретные примеры. Так, в 1867 году немецкий врач Буш сообщил о случае полного излечения пациента от злокачественной опухоли, после заражения рожей. Но стрептококковую бактерию, которая вызывала рожу, идентифицировали только в 1881 году (S. pyogenes - бета-гемолитические стрептококки группы А). В 1885 году Брунс намеренно сделал инъекцию стрептококков пациенту, чтобы вызвать рожу и зарегистрировал уменьшение опухоли [14]. В целом Вильяму Коли удалось собрать 47 документальных свидетельств, указывающих на противораковые свойства данной инфекции [14].Набравшись мужества, в 1891 году Вильям Коли сделал первую инъекцию живых стрептококковых бактерий пациенту (итальянец, 30 лет) с последней стадией неоперабельной формы саркомы кости и отметил уменьшение размеров опухоли через неделю. Прививки повторялись несколько месяцев и привели к полной регрессии опухоли, в то время как здоровье пациента постепенно восстанавливалось [9]. Это побудило Вильяма сделать инъекции еще двум пациентам с обширной саркомой. И хотя опухоль начала уменьшатся, оба пациента умерли от инфекции. Поскольку живые стрептококки оказались крайне опасными, Вильям Коли решил сменить тактику и продолжил лечение неоперабельных больных, используя вакцину на основе стрептококков, которые предварительно были убиты нагреванием. Поскольку мертвые стрептококки оказались менее эффективными в лечении, чем живые бактерии, Вильям Коли решил усилить действие вакцины и включил в нее еще один вид бактерий, в настоящее время известный как Serratia marcescens. Данная смесь из убитых бактерий получила название «Токсинов Коли» или «Вакцины Коли». Теперь вакцина не вызывала рожи, но вызывала сильный иммунный ответ, сопровождающийся высокой температурой [14]. Первым человеком, которому была сделана инъекция данной вакцины в 1893 году, был пациент, прикованный к постели с неоперабельной формой саркомы, метастазировавшей на брюшную стенку, кости таза и мочевой пузырь. Под действием вакцины болезнь стала отступать, и злокачественная опухоль была полностью побеждена, а пациент прожил еще 26 лет [12].Интересен случай 43-летней женщины с неоперабельной формой обширного рака шейки матки. Поскольку хирургия помочь ей уже не могла, то ее выписали из больницы. Но сын этой женщины был доктором и решил лечить ее дома с помощью инъекций вакцины Коли. Инъекции производились два раза в неделю в течение шести месяцев, а затем дополнительно по разу в неделю в течение года. После каждой инъекции поднималась высокая температура, а опухоль постепенно уменьшалась в размере. Женщина смогла вернуться к нормальной жизни. После некоторого периода отдыха было назначено профилактическое лечение, которое продолжалось 18 месяцев. Женщина прожила еще 36 лет после постановки диагноза [12].Вскоре был обнаружен благотворный эффект высокой температуры – уменьшение болей, вызванных опухолью. При этом пациенты могли сократить или даже вовсе прекратить прием обезболивающих наркотических медикаментов. Уменьшение болей часто происходило немедленно после инъекции вакцины и предшествовало регрессии опухоли. Один из пациентов говорил, что боли всегда исчезали, сразу же после инъекции вакцины [6].Вильям Коли использовал вакцину и для пациентов в юном возрасте. Описан случай девятилетней девочки, которая уже не вставала с постели в больнице Коннектикута и не могла закрыть рот. Огромная опухоль не позволяла сомкнуть челюсти и не могла быть удала хирургическим путем. Единственным лечением была вакцина Коли. Иньекции делали два раза в неделю и после каждой отмечалась высокая температура и сильный озноб. Через два месяца опухоль полностью регрессировала и девочка смогла вернуться домой, где получала поддерживающее лечение вакциной еще в течение 5 месяцев. Впоследствии девочка выросла. Она проходила осмотр в больнице в 1953 году спустя 46 лет после болезни и была совершенно здорова и свободна от каких-либо симптомов рака [12].К 1893 году Вильям Коли испытал вакцину на 10 пациентах, большинство из которых полностью излечились. К 1916 году Коли задокументировал более 80 случаев в монографиях. К концу карьеры Вильям Коли опубликовал около 150 статей, в которых описаны истории 896 пациентов, половина из которых полностью излечилась от злокачественных опухолей [14]. Медицинские журналы, в которых Вильям Коли публиковал свои результаты, имели широкий круг читателей. В то время как часть читателей игнорировала его статьи, большое число врачей в Америке и Европе независимо решили практиковать новый метод лечения рака. Еще до наступления 1900 года, 42 врача из Европы и Северной Америки сообщали о случаях успешного лечения пациентов вакциной Коли [12].Наибольшая слава пришла к Вильяму Коли в конце 1935 года, когда он выступил с данными по пятилетней выживаемости пациентов с неоперабельными формами злокачественных опухолей на собрании Королевской Коллегии Хирургов в Англии. Это авторитетнейшее общество Англии возвело Вильяма Коли в ранг почетного члена, он был пятым американцем, удостоенным такой чести [9].Однако после смерти Вильяма Коли в 1936 году использование его вакцины постепенно сократилось, что было связано не столько с развитием химиотерапии и радиотерапии, сколько с отсутствием на тот момент общепризнанных физиологических механизмов, которые бы объяснили противоопухолевый механизм действия его вакцины. Это обстоятельство вызывало недоверие многих докторов того времени. Только в 1934 году Американская Медицинская Ассоциация постановила, что вакцина Вильяма Коли по необъяснимым причинам может иметь значение в предотвращении или уменьшении рецидивов рака и метастазах и может использоваться для лечения неоперабельных больных [9, 14].Но в конце 50-х, когда химиотерапия стала считаться противораковым лекарством будущего, вакцина Коли оказалась практически забытой. Но дочь Вильяма Коли – Хелена (1907-2001), приложила все усилия, чтобы труды отца не были утеряны. В 1953 году Хелена Коли Наутс получила грант от Нельсона Рокфеллера и основала Институт Исследования Рака в Нью-Йорке, где по сей день активно развивается направление иммунотерапии раковых опухолей [12].Следует отметить, что вакцина Коли была эффективна не только при саркоме, но и при многих других видах злокачественных образований и метастазах. Среди 896 пациентов Вильяма Коли пятилетняя выживаемость при различных видах неоперабельной карциномы составила от 34 до 73%. А у пациентов с неоперабельной формой саркомы пятилетняя выживаемость составила от 19 до 79%, то есть примерно соответствовала выживаемости при карциноме, степень варьировала в зависимости от типа опухоли [6].В 1999 году было проведено ретроспективное исследование по международным базам данных SEER (Surveillance Epidemiology End Results), сравнивавшее 10-летнюю выживаемость пациентов, подвергавшихся терапии современными методами с выживаемостью пациентов, получавших вакцину Вильяма Коли. В результате было установлено, что, несмотря на миллиарды долларов, выделяющихся на разработку инновационных методов лечения онкологических болезней, состояние пациентов после лечения современными средствами, было не лучше или даже хуже, чем состояние пациентов, получавших вакцину, открытую Вильямом Коли больше 100 лет назад [12]. При сравнении пятилетней выживаемости можно привести следующий пример. Так, среди пациентов Вильяма Коли было 33 случая рака молочной железы. Из них 13 случаев – операбельная форма. Все 13 пациентов через 5 лет после лечения были живы. Остальные 20 пациентов имели неоперабельную форму рака и их пятилетняя выживаемость составила около 65%. По данным Американского Онкологического Общества за 1989-1996 гг. пятилетняя выживаемость больных неоперабельной формой рака молочной железы составляет 20% при условии лечения с помощью современных достижении онкологии [12]. Кроме того, следует отметить тот факт, что вакцина Коли была свободна от побочных эффектов, сопровождающих химиотерапию. Таким образом, вакцина Коли была очень эффективной противораковой терапией, по степени эффективности сравнимой с современными методами.

Механизмы противораковой активностиВо времена Вильяма Коли еще не существовало знаний, которые позволили бы понять его результаты. Сам Вильям Коли считал, что при введении вакцины в организме человека начинают образовываться «токсические факторы», которые вредны для опухолевых клеток и щадящие для нормальных типов клеток. В то время как современники Вильяма Коли обсуждали достоверность полученных им результатов, его метод обозначил новую научную область в иммунологии. Новое рождение метод Вильяма Коли получил вместе с развитием иммунологии, показавшей, что его принципы были верными и некоторые виды злокачественных новообразований действительно чувствительны к усиленному иммунному ответу. В настоящее время наиболее активно изучаются биохимические особенности воздействия компонентов бета-гемолитического стрептококка группы A (S. pyogenes) с клетками иммунной системы [2, 6].Толл-подобные рецепторы (ТПР) и цитокины. При глубоком изучении иммунной системы человека было открыто семейство Толл-подобных рецепторов (в 1990-х), которые объясняют один из механизмов действия вакцины Коли. Рецепторы данного класса распознают определенные структуры микроорганизмов и активируют каскады иммунного ответа. Было обнаружено, что липотейхоевые кислоты, липополисахариды и фрагменты ДНК S. pyogenes действует на ТПР-4, ТПР-2 и ТПР-9 дендритных клеток, макрофагов и лимфоцитов, запуская выработку сложного каскада цитокинов, каждый из которых играет уникальную роль в оркестре иммунного ответа [2, 10, 18, 25].Важная роль при этом отводится выработке альфа-интерферона, который проявляет противораковую активность в отношении таких типов неоплазм как лейкемия, лимфома, миелома, саркома Капоши, меланома, ренальная карцинома, аденокарцинома, рак печени, остеосаркома и рак мочевого пузыря. Кроме того, обнаружено, что альфа-интерферон проявляет противовирусную активность при некоторых типах вирусных инфекций: гепатит B и С, японский энцефалит и энцефалит сент-луис [2, 13, 18, 10].Другим интересным цитокином в каскаде является интерлейкин-2, который относится к факторам роста Т-клеток и натуральных киллеров. Данный цитокин в настоящее время используется при опухолях практически любого типа. Кроме того интерлейкин-2 в качестве адъюванта широко применяется при терапии ВИЧ-инфекции [2, 4, 10].Фактор некроз опухолей-альфа (ФНО) определяется в тканях животных и пациентов, которым вводили вакцину на основе S. pyogenes [4, 21, 26, 27, 29]. ФНО выделялся моноцитами, как реакция на липополисахариды и липотейхоевые кислоты S.pyogenes. Оказывает цитотоксическое действие на опухолевые клетки, вызывая уменьшение размеров опухоли. При этом также вырабатывается интерлейкин-6, который стимулирует иммунный ответ и активирует выработку других цитокинов [13, 20].Дендритные клетки. Установлено, что важнейший противораковый механизм вакцины на основе S.pyogenes связан с ускорением созревания дендритных клеток [7, 23]. Активация дендритных клеток вызывается взаимодействием ТПР-9 с фрагментами ДНК S. pyogenes [22]. При этом дендроциты начинают активно вырабатывать интерлейкин-12 и гамма-интерферон, увеличивают экспрессию антигенов (CD40, CD80, CD83, CD86), молекул клеточной адгезии (ICAM-1) и индуцируют появление цитотоксических лейкоцитов со специфической противоопухолевой активностью [17, 23, 28]. Таким образом, компоненты клеток S.pyogenes активируя дендритные клетки организма человека, стимулируют специфический противораковый иммунитет.Противоопухолевый белок SAGP. Это гликопротеин, который был выделен из экстракта S.pyogenes. Секвенирован ген, кодирующий белок SAGP и определена его молекулярная масса – 140-150 кДа. Было установлено, что данный белок, действуя напрямую, угнетает митотическую активность опухолевых клеток и вызывает их апоптоз. Так же обнаружены иммуномодулирующие свойства белка SAGP [8, 30, 31].Стрептокиназа и протеолитические ферменты. Хелена Коли высказывала мнение, что один из механизмов, объясняющих противораковый эффект вакцины Коли, может быть связан со стрептокиназой. Данный фермент, вырабатывающийся S.pyogenes, при взаимодействии в крови человека с проактиватором плазминогеном, образует плазмин, который активирует систему быстрого фибринолиза и растворяет волокна фибрина в кровяных сгустках и тромбах. Установлено, что система плазмина также оказывает угнетающее действие на рост некоторых типов злокачественных опухолей [15, 32, 33]. Отмечено повышение эффективности химиотерапии в сочетании со стрептокиназой, которая увеличивает чувствительность опухоли к препаратам [1].В другой работе in vitro установлено прямое разрушающее действие протеолитических ферментов S. pyogenes на 4 типа клеток карцином человека. При этом основная противораковая активность обнаружена у экзотоксина B [3].Таким образом, можно заключить, что вакцина Коли помимо прямого действия на опухоль, приводила к мощному стимулированию неспецифического иммунитета и специфического – противоракового. Данные механизмы требуют дальнейшего изучения. В настоящее время активно разрабатываются вакцины на основе S. pyogenes. Сейчас улучшить результаты Коли пытаются несколько групп ученых. Так, Дональд МакАдам (Donald MacAdam) из канадской компании MBVax Bioscience и его коллеги создали вакцину, которая содержит убитые бактерии Streptococcus pyogenes и Serratia marcescens. Она пока что не прошла испытания, однако ученые уже опробовали ее на 70 пациентах с поздними стадиями разных видов рака. Как утверждают специалисты компании, у 70% пациентов опухоли уменьшились, а у 20% полностью исчезли.Кроме того, уже давно существует аналог вакцины Коли – японский препарат пицибанил.

Бактериальные молекулы

У вакцин на основе бактерий есть проблема: получить разрешение на такую вакцину у контролирующих оборот лекарств организаций будет крайне сложно. Уве Хобом (Uwe Hobohm) из Университета прикладных наук в Гиссене (Германия) полагает, что эту проблему можно решить, выделив производимые бактериями молекулы — липополисахариды, белки, ДНК — в чистом виде. Эти молекулы распознаются дендритными клетками, которые запускают работу других клеток иммунной системы. До сих пор считалось, что организм не уничтожает раковые клетки, потому что не воспринимает их как чужеродные. Однако помимо этого проблема заключается в том, что клетки опухоли не выделяют веществ, которые могли бы быть распознаны дендритными клетками, из-за чего иммунная система не активируется. Хобом проверил, помогут ли активировать иммунный ответ молекулы, выделенные из бактерий, у мышей с искусственно вызванными раковыми заболеваниями. Оказалось, что при регулярном введении мышам бактериальных молекул на протяжении нескольких недель от рака излечились 4 из 5 подопытных мышей.

Вакцина без побочных эффектов

Побочным эффектом такого лечения является лихорадка, которую вызывают бактериальные молекулы, подобно самим бактериям. Хэлу Гунну (Hal Gunn) из канадской компании Qu Biologics удалось разработать метод лечения рака, который не вызывает лихорадку у пациентов.Изучая вакцину Коли, Гунн заметил, что она лучше всего действует на опухоли, расположенные в тех частях тела, которые наиболее уязвимы для использованной ученым бактерии. Основываясь на том, что разным инфекциям подвержены разные части тела, Гунн и его коллеги разработали набор вакцин, в которых разные бактерии действуют на опухоли в разных органах. Например, вакцина на основе кишечной палочки (Escherichia coli) лечит рак кишечника, палочка Фридлендера (Klebsiella pneumoniae) — рак легких и так далее.

Ученые полагают, что их вакцины заставляют иммунную систему переключиться с восстановления тканей, что способствует росту раковой опухоли, на разрушение "ненормальных" клеток. Эта вакцина также пока не прошла испытания, однако предварительные данные показывают, что она увеличивает выживаемость пациентов на последних стадиях рака. Компания Qu Biologics планирует начать клинические исследования своей вакцины на пациентах с последней стадией рака легких в 2014 году.

Таким образом, созданная более чем 100 лет назад противораковая вакцина Вильяма Коли и его идеи, положили начало иммунотерапии рака. И в настоящее время создаются различные варианты вакцины Коли, которые могут быть эффективными основными или адъювантными средствами в лечении онкологических болезней.

Литература:1. Bobek V., Pinterova D., Kolostova K., Boubelik M., Douglas J., Teyssler P., Pavlasek J., Kovarik J. Streptokinase increases the sensitivity of colon cancer cells to chemotherapy by gemcitabine and cis-platine in vitro [Text] / V. Bobek et al. // Cancer. Lett. – 2006. – Vol.237(1). – P. 95-101.2. Decker W.K., Safdar A. Bioimmunoadjuvants for the treatment of neoplastic and infectious disease: Coley's legacy revisited [Text] / W.K. Decker, A. Safdar // Cytokine Growth Factor Rev. – 2009. – Vol.20(4). – P. 271-281.3. Eslami-Nejad Z., Nematollahi-Mahani S. N., Saffari F., Mollaii H., Arabzadeh S. A. M. Cell death induction by Streptococcus pyogenes in four types of malignant cell lines [Text] / Z. Eslami-Nejad et al. // Med. J. of the Islamic Repub. of Iran. – 2010. – Vol.23(4). – P. 207-217.4. Havas H.F., Axelrod R.S., Burns M.M., Murasko D., Goonewardene M. Clinical results and immunologic effects of a mixed bacterial vaccine in cancer patients [Text] / H.F. Havas et al. // Med. Oncol. Tumor Pharmacother. – 1993. – Vol.10(4). – P. 145-158.5. Higuchi Y., Kigoshi S., Shoin S. Comparative experiments with hemolytic streptococcus and its anticancer preparations (OK-431 and OK-432) for their cytolytic activity [Text] / Y. Higuchi et al. // Jpn. J. Exp. Med. – 1980. – Vol.50 (1). –P. 7-12.6. Hoption Cann S. A., van Netten J. P., van Netten. C. Dr William Coley and tumour regression: a place in history or in the future [Text] / S. A. Hoption Cann et al., // Postgrad. Med. J. – 2003. – Vol.79. – P. 672–680.7. Hovden A.-O., Karlsen M., Jonsson R., Aarstad H. J., Silke Appel Maturation of monocyte derived dendritic cells with OK432 boosts IL-12p70 secretion and conveys strong T-cell responses [Text] / A.-O. Hovden et al. // BMC Immunology. – 2011. – Vol.12. – P. 2-5.8. Kanaoka M., Fukita Y., Taya K., Kawanaka C., Negoro T., Agui H. Antitumor activity of streptococcal acid glycoprotein produced by Streptococcus pyogenes Su [Text] / M. Kanaoke et al. // Jpn. J. Cancer. Res. – 1987. – Vol.78(12). – P. 1409-1414.9. Levine D.B. The Hospital for the Ruptured and Crippled: William Bradley Coley, Third Surgeon-in-Chief 1925–1933 [Text] / D.B. Levine // HSS J. 2008 February; 4(1): 1–9.10. Linnebacher M., Maletzki C., Klier U., Klar E. Bacterial immunotherapy of gastrointestinal tumors [Text] / M. Linnebacher et al. // Langenbecks. Arch. Surg. – 2012. – Vol. 397. – P. 557–568.11. Luzzatto C., Midrio P., Tchaprassian Z., Guglielmi M. Sclerosing treatment of lymphangiomas with OK-432 [Text] / C. Luzzatto et al. // Arch. Dis. Child. – 2000. – Vol.82(4). – P. 316-318.12. MacAdam. H. Spontaneous Regression. Cancer And The Immune System, Xlibris: Philadelphia, 2003. – P. 160.13. Maletzki C., Linnebacher M., Kreikemeyer B., Emmrich J. Pancreatic cancer regression by intratumoural injection of live Streptococcus pyogenes in a syngeneic mouse model [Text] / C. Maletzki // Gut. – 2008. – Vol.57. – P. 483-491.14. McCarthy E.F. The Toxins of William B. Coley and the Treatment of Bone and Soft-Tissue Sarcomas [Text] / E.F. McCarthy // Iowa. Orthop. J. – 2006. – Vol. 26. – P. 154–158.15. Murthy M.S., Summaria L.J., Miller R.J., Wyse T.B., Goldschmidt R.A., Scanlon E.F. Inhibition of tumor implantation at sites of trauma by plasminogen activators [Text] / M.S. Murthy et al. // Cancer. – 1991. – Vol.68(8). – P. 1724-1730.16. Nose M., Wang B., Istukaichi H., Yukawa O., Hayata I., Yamada T., Ohyama H. Rescue of lethally irradiated mice from hematopoietic death by pre-exposure to 0.5 Gy X rays without recovery from peripheral blood cell depletion and its modification by OK-432 [Text] / M. Nose et al. // Radiat. Res. – 2001. – Vol. 156. – P. 195-204.17. Ojima T., Iwahashi M., Nakamura M., Matsuda K., Nakamori M., Ueda K., Naka T., Katsuda M., Miyazawa M., Iida T., Yamaue H. Streptococcal preparation OK-432 promotes the capacity of dendritic cells (DCs) to prime carcinoembryonic antigen (CEA)-specific cytotoxic T lymphocyte responses induced with genetically modified DCs that express CEA [Text] / T. Ojima et al. // Int. J. Oncol. – 2008. – Vol. 32(2). – P. 459-466.18. Okamoto M., Oshikawa T., Ohe G., Nishikawa H., Furuichi S., Tano T., Moriya Y., Saito M., Sato M. Severe impairment of anti-cancer effect of lipoteichoic acid-related molecule isolated from a penicillin-killed Streptococcus pyogenes in toll-like receptor 4-deficient mice [Text] / M. Okamoto et al. // Int. Immunopharmacol. – 2001. – Vol.1(9-10). – P. 1789-1795.19. Okazaki T., Iwatani S., Yanai T., Kobayashi H., Kato Y., Marusasa T., Lane G.J., Yamataka A. Treatment of lymphangioma in children: our experience of 128 cases [Text] / T. Okazaki et al. // J. Pediatr. Surg. – 2007. – Vol.42(2). – P. 386-389.20. Olsnes C., Olofsson J., Aarstad H.J. MAPKs ERK and p38, but not JNK phosphorylation, modulate IL-6 and TNF-α secretion following OK-432 in vitro stimulation of purified human monocytes [Text] / C. Olsens et al. // Scand. J. Immunol. – 2011. – Vol.74(2). – 114-125.21. Olsnes C., Stavang H., Olofsson J., Aarstad H.J. TNF-alpha is secreted by monocytes in transit to become macrophages, but not by peripheral blood monocytes, following OK-432 (lyophilized S. pyogenes) stimulation [Text] / C. Olsnes et al. // Scand. J. Immunol. – 2007. – Vol.66(6). – P. 684-693.22. Oshikawa T., Okamoto M., Tano T., Sasai A., Kan S., Moriya Y., Ryoma Y., Saito M., Akira S., Sato M. Antitumor effect of OK-432-derived DNA: one of the active constituents of OK-432, a streptococcal immunotherapeutic agent [Text] / T. Oshikawa et al. // J. Immunother. – 2006. – Vol.29(2). – P. 143-150.23. Ryoma Y., Moriya Y., Okamoto M., Kanaya I., Saito M. And Mitsunobu Sato Biological Effect of OK-432 (Picibanil) and Possible Application to Dendritic Cell Therapy [Text] / Y. Ryom et al. // Anticancer. Research. – 2004. – Vol.24. – P. 3295-3302.24. Shoin S. Experimental anticancer studies. Part 14. Anticancer experiment with streptococcus hemolyticus in immunized animals [Text] / S.Shoin // J. Journ. Pharmacol. – 1961. – Vol. 10. – pp. 119-125.25. Tano T., Okamoto M., Kan, Nakashiro K., Shimodaira S., Yamashita N., Kawakami Y., Hamakawa H. Growth inhibition and apoptosis by an active component of OK-432, a streptococcal agent, via Toll-like receptor 4 in human head and neck cancer cell lines [Text] / T. Tano et al. // Oral. Oncology. – 2012. – Vol.12. – P. 12-18.26. Watanabe N., Niitsu Y., Yamauchi N., Neda H., Sone H., Urushizaki I., Yamamoto A., Nagamuta M., Sugawara Y. Therapeutic Effect of Ok-432 Induced Endogenous Tnf on Tumor Bearing Mice and Cancer Patients [Text] / N. Watanabe et al. // Immunopharmacology and Immunotoxicology. – 1988. – Vol.10 (1). – P. 53-65.27. Watanabe N., Sone H., Neda H., Niitsu Y., Urushizaki I. Induction of tumor necrosis factor (TNF) by OK-432 [Text] / N. Watanabe et al. // Gan. No. Rinsho. – 1984. – Vol.30(10). – P. 1290-1292.28. West E., Ruth M. Scott K., Merrick A., Lubenko A., Pawson D., Selby P., Hatfield P., Prestwich R., Fraser S., Eves D., Anthoney A., Twelves C., Beirne D., Patel P., O'Donnell D., Watt S., Waller M., Dietz A., Robinson Philip., Melcher A., Clinical Grade OK432-activated Dendritic Cells: In Vitro Characterization and Tracking During Intralymphatic Delivery [Text] / E. West et al. // Journal. of Immunotherapy. – 2009. – Vol. 32(1). – P. 66-78.29. Yamamoto A., Nagamuta M., Usami H., Sugawara Y., Watanabe N., Niitsu Y., Urushizaki I. Release of tumor necrosis factor (TNF) into mouse peritoneal fluids by OK-432, a streptococcal preparation [Text] / A. Yamamoto et al. // Immunopharmacology. – 1986. – Vol.11(2). – P. 79–86.30. Yoshida J., Ishibashi T., Nishio M. Growth-inhibitory Effect of a Streptococcal Antitumor Glycoprotein on Human Epidermoid Carcinoma A431 Cells. Involvement of Dephosphorylation of Epidermal Growth Factor Receptor [Text] / J. Yoshida et al. // Cancer. Res. – 2001. – Vol.61(16). – P. 6151-6157.31. Yoshida J., Takamura S., Nishio M. Characterization of a streptococcal antitumor glycoprotein (SAGP) [Text] / J. Yoshida et al. // Life Sciences. – 1998. – Vol.62(12). – P. 1043–1053.32. Zacharski L.R., Ornstein D.L., Gabazza E.C. D'Alessandro-Gabazza CN, Brugarolas A, Schneider J. Treatment of malignancy by activation of the plasminogen system [Text] / L.R. Zacharski et al. // Semin. Thromb. Hemost. – 2002. – Vol.28(1). – P. 5-18.33. Zacharski L.R., Sukhatme V.P. Coley's toxin revisited: immunotherapy or plasminogen activator therapy of cancer? [Text] / L.R. Zacharski et al. // J. Thromb. Haemost. – 2005. – Vol.3(3). – P. 424-427.

kvadro-bioteh.ru

симпотмы, виды, причины, методы диагностики.

Противораковая вакцина Вильяма Коли — вакцина на основе бактерий Streptococcus pyogenes группы А и Serratia marcescens, которая была создана в конце XIX века американским хирургом-онкологом Вильямом Коли (1862—1936) для лечения людей, больных онкологическими болезнями. Известна также как «вакцина Коли», «токсины Коли», «флюиды Коли».

В 1891 году Вильям Коли установил взаимосвязь между перенесённой инфекцией (скралатина, рожа), вызванной Streptococcus pyogenes, и регрессией опухоли у пациентов. В 1893 году он создал вакцину на основе Streptococcus pyogenes для лечения больных саркомой. Позже в состав вакцины были добавлены бактерии Serratia marcescens, которые усилили её противораковые свойства. Несмотря на большое количество сообщений об успешном применении «противораковой вакцины», она подверглась огромной критике, потому что многие доктора не верили результатам Вильяма Коли. Данная критика вместе с развитием радиотерапии и химиотерапией привели к постепенному прекращению использования вакцины. Тем не менее, современная иммунология доказала, что принципы Вильяма Коли были верными и некоторые формы рака чувствительны к усиленной иммунной системе организма, что и являлось причиной излечения больных. Поскольку, в настоящее время, исследования в данной области ведутся очень активно, Вильям Б. Коли получил титул «Отца иммунотерапии».

В настоящее время данное направление возрождается, относится к области иммунотерапии рака и активно развивается в ряде стран (США, Германия, Япония). В Японии после более чем 30 лет клинических испытаний была выпущена вакцина под названием «пицибанил», которая представлена бактериями Streptococcus pyogenes группы А (особый не патогенный штамм Su). Было обнаружено, что вакцина вызывает в организме человека активацию натуральных киллеров (атакуют опухолевые клетки) и выработку фактора некроза опухоли и интерлейкинов-12. Японский вариант вакцины оказался эффективным в лечении ряда форм рака (рак лёгких, рак молочной железы, рак щитовидной железы, рак желудка и, особенно, при доброкачественной опухоли лимфангиоме).

История открытия

Первое систематическое исследование, посвящённое применению иммунотерапии при лечении злокачественных форм рака, было начато в 1891 году Вильямом Б. Коли — хирургом-онкологом, который в 1915—1933 годах руководил отделом «Саркомы кости» при Мемориальном Госпитале Нью-Йорка — первой онкологической больницы в Америке. Исследования Вильяма Коли были поддержаны первым в мире грантом на изучение рака и разработку методов лечения.

Вильям Брэдли Коли родился в 1862 году в семье Горация Брэдли Коли и Кларины Вэйкман Коли в маленькой деревне Саугатук, штат Коннектикут. С 1884 года он учился в колледже при Йельском Университете, где изучал греческий и латинский язык, а в 1886 году поступил в Гарвардскую медицинскую школу, которую окончил в 1888 году. Затем он был зачислен в штат Нью-Йоркского Госпиталя в качестве хирурга. Одной из его первых пациенток в 1890 году была 17-летняя Элизабет Дашиэл — близкий друг Джона Рокфеллера. Элизабет обратилась к Вильяму Коли по поводу опухоли на руке, впоследствии диагностированной как саркома Юинга. Несмотря на ампутацию предплечья, Элизабет умерла от множественных метастазов через 10 недель. Такое быстрое распространение смертоносного рака глубоко потрясло Вильяма Коли. Он решил приложить все силы, чтобы найти более эффективное лечение. Он изучал истории болезней пациентов Нью-Йоркского Госпиталя и обнаружил необычный случай с одним из пациентов, который семью годами ранее имел неоперабельную форму злокачественной опухоли на шее, которая полностью регрессировала, после того как пациент заболел рожей. Пациент был выписан за отсутствием каких-либо признаков болезни. Вильям Коли лично решил найти и осмотреть этого пациента, который проживал на Манхеттене. Через некоторое время Коли, наконец, разыскал пациента — немецкого эмигранта Штейна и не обнаружил у него признаков остаточного рака, то есть Штейн полностью излечился от злокачественной опухоли шеи.

Необычное выздоровление Штейна было яркой противоположностью быстрой смерти Элизабет и вдохновило Вильяма Коли на поиски литературных данных о других онкологических больных, которые излечились от одновременной бактериальной инфекции.

Среди найденных им данных, можно отметить сообщение Дайдера от 1725 года, который отмечал, что у пациентов больных сифилисом опухоли возникают очень редко. Сэр Джеймс Пэйдж отмечал, что некоторые виды инфекций могут вызывать регрессию (уменьшение) некоторых типов опухолей. Кроме того, Вильям Коли обнаружил в литературе более конкретные примеры. Так в 1867 году немецкий врач Буш сообщил о случае полного излечения пациента от злокачественной опухоли, после заражения рожей. Но стрептококковую бактерию, которая вызывала рожистое воспаление кожи, идентифицировали только в 1881 году (Streptococcus pyogenes — бета-гемолитические стрептококки группы А). В 1885 году Брунс намеренно сделал инъекцию стрептококков пациенту, чтобы вызвать рожистое воспаление и зарегистрировал уменьшение опухоли. В целом Вильяму Коли удалось собрать 47 документальных свидетельств, указывающих на противораковые свойства данной инфекции.

Набравшись мужества, в 1891 году Вильям Коли сделал первую инъекцию живых стрептококковых бактерий пациенту (итальянец, 30 лет) с последней стадией неоперабельной формы саркомы кости и отметил уменьшение размеров опухоли через неделю. Прививки повторялись несколько месяцев и привели к полной регрессии опухоли, в то время как здоровье пациента постепенно восстанавливалось. Это побудило Вильяма сделать инъекции ещё двум пациентам с обширной саркомой. И хотя опухоль начала уменьшатся, оба пациента умерли от инфекции. Поскольку живые стрептококки оказались крайне опасными, Вильям Коли решил сменить тактику и продолжил лечение неоперабельных больных, используя вакцину на основе стрептококков, которые предварительно были убиты нагреванием. Чтобы усилить действие вакцины он включил в неё ещё один вид бактерий, в настоящее время известный как Serratia marcescens. Данная смесь из убитых бактерий получила название «Токсинов Коли», или «Вакцины Коли». Теперь вакцина не вызывала рожи, но вызывала сильный иммунный ответ, сопровождающийся высокой температурой. Первым человеком, которому была сделана инъекция данной вакцины в 1893 году, был пациент, прикованный к постели с неоперабельной формой саркомы, метастазировавшей на брюшную стенку, кости таза и мочевой пузырь. Под действием вакцины болезнь стала отступать, и злокачественная опухоль была полностью побеждена, а пациент прожил ещё 26 лет.

Интересен случай 43-летней женщины с неоперабельной формой обширного рака шейки матки. Поскольку хирургия помочь ей уже не могла, то её выписали из больницы. Но сын этой женщины был доктором и решил лечить её дома с помощью инъекций вакцины Коли. Инъекции производились два раза в неделю в течение шести месяцев, а затем дополнительно по разу в неделю в течение года. После каждой инъекции поднималась высокая температура, а опухоль постепенно уменьшалась в размере. Женщина смогла вернуться к нормальной жизни. После некоторого периода отдыха было назначено профилактическое лечение, которое продолжалось 18 месяцев. Женщина прожила ещё 36 лет после постановки диагноза.

Вскоре был обнаружен благотворный эффект высокой температуры — уменьшение болей, вызванных опухолью. При этом пациенты могли сократить или даже вовсе прекратить прием обезболивающих наркотических медикаментов. Уменьшение болей часто происходило немедленно после инъекции вакцины и предшествовало регрессии опухоли. Один из пациентов говорил, что боли всегда исчезали, сразу же после инъекции вакцины. Вильям Коли использовал вакцину и для пациентов в юном возрасте. Описан случай девятилетней девочки, которая уже не вставала с постели в больнице Коннектикута и не могла закрыть рот. Огромная опухоль не позволяла ей сомкнуть челюсти, и её невозможно было удалить хирургическим путём. Единственным лечением была вакцина Коли. Инъекции делали два раза в неделю, и после каждой отмечалась высокая температура и сильный озноб. Через два месяца опухоль полностью регрессировала, и девочка смогла вернуться домой, где получала поддерживающее лечение вакциной ещё в течение 5 месяцев. Впоследствии девочка выросла. Когда она проходила осмотр в больнице в 1953 году (спустя 46 лет после болезни), то была совершенно здорова и свободна от каких-либо симптомов рака.

К 1893 году Вильям Коли испытал вакцину на 10 пациентах, большинство из которых полностью излечились. К 1916 году Коли задокументировал более 80 случаев в монографиях. К концу карьеры Вильям Коли опубликовал более 150 статей, пролечил около 896 пациентов, половина из которых полностью излечилась от злокачественных опухолей. Медицинские журналы, в которых Вильям Коли публиковал свои результаты, имели широкий круг читателей. В то время, как часть читателей игнорировала его статьи, большое число врачей в Америке и Европе независимо решили практиковать новый метод лечения рака. Ещё до наступления 1900 года, 42 врача из Европы и Северной Америки сообщали о случаях успешного лечения пациентов вакциной Коли.

Наибольшая слава пришла к Вильяму Коли в конце 1935 года, когда он выступил с данными по 5-и летней выживаемости пациентов с неоперабельными формами злокачественных опухолей на собрании Королевской Коллегии Хирургов в Англии. Это авторитетнейшее общество Англии возвело Вильяма Коли в ранг почетного члена (он был пятым американцем, удостоенным такой чести).

Однако после смерти Вильяма Коли в 1936 году использование его вакцины постепенно сократилось, что было связано не столько с развитием химиотерапии и радиотерапии, сколько с отсутствием на тот момент общепризнанных физиологических механизмов, которые бы объяснили противоопухолевый механизм действия его вакцины. Это обстоятельство вызывало недоверие многих докторов того времени. Лишь в 1934 году Американская Медицинская Ассоциация постановила, что вакцина Вильяма Коли по необъяснимым причинам может иметь значение в предотвращении или уменьшении рецидивов рака и метастазах и может использоваться для лечения неоперабельных больных.

Но в конце 50-х, когда химиотерапия стала считаться противораковым лекарством будущего, вакцина Коли оказалась практически забытой. И не было бы продолжения этой истории, если бы не дочь Вильяма Коли — Хелена (1907—2001), которая приложила все усилия, чтобы труды её отца не были утеряны. В 1953 году Хелена Коли Наутс получила грант от Нельсона Рокфеллера и основала Институт Исследования Рака в Нью-Йорке, где по сей день активно развивается направление иммунотерапии раковых опухолей.

Следует отметить, что вакцина Коли была эффективна не только при саркоме, но и при многих других видах злокачественных образований и метастазах. Среди 896 пациентов Вильяма Коли 5-и летняя выживаемость при различных видах неоперабельной карциномы составила 34-73 %. А у пациентов с неоперабельной формой саркомы 5-и летняя выживаемость составила 19-79 % (то есть примерно соответствовала выживаемости при карциноме), степень варьировала в зависимости от типа опухоли.

В 1999 году было проведено ретроспективное исследование по международным базам данных SEER (Surveillance Epidemiology End Results), которое сравнивало 10-летнюю выживаемость пациентов, которым применялась терапия современными методами с выживаемостью пациентов, получавших вакцину Вильяма Коли. В результате было установлено, что, несмотря на миллиарды долларов, которые выделяются на разработку инновационных методов лечения онкологических болезней, состояние пациентов, которым проводилась терапия рака современными средствами, было далеко не лучше, чем состояние пациентов, которые получали вакцину, открытую Вильямом Коли больше 100 лет назад. При сравнении 5-и летней выживаемости можно привести следующий пример. Например, среди пациентов Вильяма Коли было 33 случая рака молочной железы. Из них 13 случаев — операбельная форма. Все 13 пациентов через 5 лет после лечения были живы. Остальные 20 пациентов имели неоперабельную форму рака и их пятилетняя выживаемость составила около 65 %. По данным Американского Онкологического Общества за 1989—1996 гг. 5-летняя выживаемость больных неоперабельной формой рака молочной железы составляет 20 % при условии лечения с помощью современных достижении онкологии. Кроме того, следует отметить тот факт, что вакцина Коли была свободна от тех побочных эффектов, которые сопровождают химиотерапию. Таким образом, вакцина Коли была очень эффективной противораковой терапией, которая по степени эффективности сравнима с современными методами.

Механизмы действия вакцины

Во времена Вильяма Коли ещё не существовало знаний, которые позволили бы понять его результаты. Сам Вильям Коли считал, что при введении вакцины, в организме человека начинают образовываться «токсические факторы», которые вредны для опухолевых клеток и щадящие для нормальных типов клеток. В то время как современники Вильяма Коли обсуждали достоверность полученных им результатов, его метод обозначил новую научную область в иммунологии. Новое развитие метод Вильяма Коли получил вместе с развитием иммунологии, которая показала, что его принципы были верными и некоторые виды злокачественных новообразований действительно чувствительны к усиленному иммунному ответу. В настоящее время наиболее активно изучаются биохимические особенности воздействия компонентов бета-гемолитического стрептококка группы A (S. pyogenes) с клетками иммунной системы.

Толл-подобные рецепторы (ТПР) и цитокины

При глубоком изучении иммунной системы человека было открыто семейство Толл-подобных рецепторов (в 1990-х), которые объясняют один из механизмов действия вакцины Коли. Рецепторы данного класса распознают определенные структуры микроорганизмов и активируют каскады иммунного ответа. Было обнаружено, что липотейхоевые кислоты, липополисахариды и фрагменты ДНК Streptococcus pyogenes действует на ТПР-4, ТПР-2 и ТПР-9 дендритных клеток, макрофагов и лимфоцитов, запуская выработку сложного каскада цитокинов, каждый из которых играет уникальную роль в оркестре иммунного ответа.

Важная роль при этом отводится выработке альфа-интерферона, который проявляет противораковую активность в отношении таких типов неоплазм как лейкемия, лимфома, миелома, саркома Капоши, меланома, ренальная карцинома, аденокарцинома, рак печени, остеосаркома и рак мочевого пузыря. Кроме того, обнаружено, что альфа-интерферон проявляет противовирусную активность при некоторых типах вирусных инфекций: гепатит B и С, японский энцефалит и энцефалит сент-луис.

Другим интересным цитокином в каскаде является интерлейкин-2, который относится к факторам роста Т-клеток и натуральных киллеров. Данный цитокин в настоящее время используется при опухолях практически любого типа. Кроме того интерлейкин-2 в качестве адъюванта широко применяется при терапии ВИЧ-инфекции.

Фактор некроз опухолей-альфа (ФНО) определяется в тканях животных и пациентов, которым вводили вакцину на основе Streptococcus pyogenes. ФНО выделялся моноцитами, как реакция на липополисахариды и липотейхоевые кислоты Streptococcus pyogenes. Оказывает цитотоксическое действие на опухолевые клетки, вызывая уменьшение размеров опухоли. При этом также вырабатывается интерлейкин-6, который стимулирует иммунный ответ и активирует выработку других цитокинов.

Одним из активных компонентов вакцины считаются липополисахариды клеточной стенки бактерий, которые вызывают гипертермию. Это приводит к активации лимфоцитов и выделению факторов некроза опухоли. Цунг и Нортон сообщают, что активным веществом, которое вырабатывает сам организм в ответ на введение вакцины, скорее всего являются интерлейкины-12.

Патоген-ассоциированный молекулярный паттерн (ПАМП)

Недавно было предложено иммунологическое объяснение, которое объединило данные иммунологических исследований и случаи спонтанного выздоровления от рака и эпидемиологические данные, которые указывают на то, что вероятность развития рака снижается после перенесённой инфекции. Согласно данной гипотезе антигены, продуцируемые некоторыми видами бактерий, вирусов и грибов, но не человеческой тканью, называются «патоген-ассоциированным молекулярным паттерном», который запускает активацию и дифференцировку дендритных клеток (которые презентируют малигнантные клетки). Считается, что среди таких ПАМП основную роль играет неметилированный сайт CpG, обнаруженный в бактериальной ДНК. Данный сайт распознается Толл-подобными рецепторами-9, что вызывает сильную стимуляцию активности Т-помощников, которые усиливают иммунный ответ и способствуют уничтожению малигнантных (раковых) клеток.

Дендритные клетки

Установлено, что важнейший противораковый механизм вакцины на основе Streptococcus pyogenes связан с ускорением созревания дендритных клеток. Установлено, что активация дендритных клеток вызывается взаимодействием ТПР-9 с фрагментами ДНК Streptococcus pyogenes. При этом дендроциты начинают активно вырабатывать интерлейкин-12 и гамма-интерферон, увеличивают экспрессию антигенов (CD40, CD80, CD83, CD86), молекул клеточной адгезии (ICAM-1) и индуцируют появление цитотоксических лейкоцитов со специфической противоопухолевой активностью. Таким образом, компоненты клеток Streptococcus pyogenes активируя дендритные клетки организма человека, стимулируют специфический противораковый иммунитет.

Противоопухолевый белок SAGP

Это гликопротеин, который был выделен из экстракта Streptococcus pyogenes. Секвенирован ген, кодирующий белок SAGP и определена его молекулярная масса — 140—150 кДа. Было установлено, что данный белок, действуя на опухоль напрямую, угнетает митотическую активность опухолевых клеток и вызывает их апоптоз. Эти эффекты опосредуются иммуномодулирующими свойствами белка SAGP.

Стрептокиназа и протеолитические ферменты

Хелена Коли высказывала мнение, что один из механизмов, объясняющих противораковый эффект вакцины Коли, может быть связан со стрептокиназой. Данный фермент, вырабатывающийся S.pyogenes, при взаимодействии в крови человека с проактиватором плазминогеном, образует плазмин, который активирует систему быстрого фибринолиза и растворяет волокна фибрина в кровяных сгустках и тромбах. Установлено, что система плазмина также оказывает угнетающее действие на рост некоторых типов злокачественных опухолей. Отмечено повышение эффективность химиотерапии в сочетании со стрептокиназой, которая увеличивает чувствительность опухоли к препаратам.

В другой работе in vitro установлено прямое разрушающее действие протеолитических ферментов Streptococcus pyogenes на 4 типа клеток карцином человека. При этом основная противораковая активность обнаружена у экзотоксина B.

Таким образом, можно заключить, что вакцина Коли помимо прямого действия на опухоль, приводила к мощному стимулированию неспецифического иммунитета, а также специфического — противоракового. Данные механизмы требуют дальнейшего изучения. В настоящее время активно разрабатываются вакцины на основе Streptococcus pyogenes. Так в 2005 году вакцина Коли была воссоздана Канадской фармацевтической фирмой MBVax, проводятся её испытания. Кроме того, уже давно существует аналог вакцины Коли — японский препарат пицибанил.

Доступность

Канадская биотехнологическая компания MBVax Bioscience производит «флюиды Коли» для доклинических и клинических исследований. Частная компания Coley Pharmaceutical Group провела клинические испытания с использованием некоторых фрагментов ДНК-последовательностей бактерий, которые могут отвечать за противораковый эффект «вакцины Коли». Данная компания была куплена компанией Pfizer в декабре 2008 года. Компании Pfizer и Sanofi-Aventis заинтересованы в разработке современного состава «вакцины Вильяма Коли».

Японский аналог вакцины Вильяма Коли

Большое развитие идеи Вильяма Коли получили в Японии, где была создана вакцина на основе непатогенного типа Streptococcus pyogenes, штамм Su (бета-гемолитический стрептококк группы A). Основные выводы, сделанные японскими группами исследователей в 1961—1980 гг., состояли в следующем. Живые бактерии Streptococcus pyogenes гораздо более эффективно вызывают регрессию различных видов злокачественных опухолей и предотвращают метастазы, чем убитые термической обработкой. Прямая противоопухолевая активность — это уникальное свойство Streptococcus pyogenes и у других грамм-позитивных и грамм-негативных бактерий не обнаружена. Высокая противораковая активность Streptococcus pyogenes не является результатом действия отдельных компонентов бактериальных клеток (клеточ. стенка, ферменты и т. д.), а проявляется как суммарное либо синергетические действие всех компонентов. Отдельные компоненты Streptococcus pyogenes обладают более слабыми противоопухолевыми свойствами. Был выведен авирулентный (непатогенный) штамм Su Streptococcus pyogenes, который не отличался по своей противораковой активности от вирулентного материнского штамма.

После длительного периода доклинических и клинических испытаний в 1975 году Министерство Здравоохранения Японии утвердило использование нового препарата — ОК-432 или пицибанила, который состоял из клеток Streptococcus pyogenes штамма Su, подвергнутых специальной обработке. В ходе обработки бактерии теряют способность делится, а их токсины нейтрализуются. До настоящего времени пицибанил с наибольшим успехом используется в лечении лимфангиомы. Так вероятность успешного лечения у детей лимфангиомы макрокистозного типа составляет до 100 %, однокистозного типа — 90,9 %, микрокистозного — 68 % и кавернозного — 10 %. Поэтому, при лечении лимфангиомы пицибанил предложен в качестве лекарства первой линии. В 2003 году был основан «Фонд имени Шухэй Огиты», который оказывает помощь в приобретении препарата больным лимфангиомой во всем мире.

Также пицибанил используется как адъювант при химиотерапии злокачественных образований. Пицибанил в комбинации с химиотерапией продлевает среднюю продолжительность жизни пациентов с раком желудка (послеоперационные случаи) и пациентов с ранней стадией рака легких; уменьшает плевральные энффузии и асциты у пациентов с раком двенадцатиперстной кишки и раком легких; а также при раке шеи и головы, раке щитовидной железы, которые устойчивы к другим видам лекарств Побочными эффектами при лечении пицибанилом могут быть: температура, болевые ощущения, отек и покраснение, лейкоцитоз и тромбоцитоз. Данная вакцина имеет сложный противоопухолевый механизм действия. Во-первых, действуя напрямую, угнетает синтез РНК и пролиферативную активность опухолевых клеток. Во-вторых, вакцина действует на опухоль опосредованно, запуская в организме каскады цитокинов. Среди них идентифицированы такие цитокины как интерлейкин-8, гранулоцитарный-колониестимулирующий фактор и гранулоцит-макрофаг-колониестимулирующий фактор, которые вызывают активацию гемопоэтических клеток красного костного мозга, что приводит к увеличению количества лейкоцитов и тромбоцитов. Этот же механизм ответственен за радиопротекторный эффект пицибанила и стимуляцию регенерации печени. Группа цитокинов (интерлейкин-2, интерлейкин-12, интерлейкин-18, гамма-интерферон) действуют на клетки иммунной системы, ускоряя созревание дендритных клеток, увеличивая активность натуральных киллеров, количество Т-хэлперов-1 и макрофагов. Некоторые из цитокинов (фактор некроза опухоли, перфорин и гамма-интерферон) действуют непосредственно на опухолевые клетки, индуцируя апоптоз или угнетая их активность.

Вакцина Коли Википедия

Противораковая вакцина Вильяма Коли — вакцина на основе бактерий Streptococcus pyogenes группы А и Serratia marcescens, которая была создана в конце XIX века американским хирургом-онкологом Вильямом Коли[en] (1862—1936) для лечения людей, больных онкологическими болезнями. Известна также как «вакцина Коли»[1], «токсины Коли»[~ 1], «флюиды Коли»[1][2][3][4].

В 1891 году Вильям Коли установил взаимосвязь между перенесённой инфекцией (скралатина, рожа), вызванной Streptococcus pyogenes, и регрессией опухоли у пациентов[5][6]. В 1893 году он создал вакцину на основе Streptococcus pyogenes для лечения больных саркомой. Позже в состав вакцины были добавлены бактерии Serratia marcescens, которые усилили её противораковые свойства[7]. Несмотря на большое количество сообщений об успешном применении «противораковой вакцины», она подверглась огромной критике, потому что многие доктора не верили результатам Вильяма Коли. Данная критика вместе с развитием радиотерапии и химиотерапией привели к постепенному прекращению использования вакцины. Тем не менее, современная иммунология доказала, что принципы Вильяма Коли были верными и некоторые формы рака чувствительны к усиленной иммунной системе организма, что и являлось причиной излечения больных. Поскольку, в настоящее время, исследования в данной области ведутся очень активно, Вильям Б. Коли получил титул «Отца иммунотерапии»[8].

История открытия

Механизмы действия вакцины

Толл-подобные рецепторы (ТПР) и цитокины

Одним из активных компонентов вакцины считаются липополисахариды клеточной стенки бактерий, которые вызывают гипертермию. Это приводит к активации лимфоцитов и выделению факторов некроза опухоли[12]. Цунг и Нортон сообщают, что активным веществом, которое вырабатывает сам организм в ответ на введение вакцины, скорее всего являются интерлейкины-12[13].

Патоген-ассоциированный молекулярный паттерн (ПАМП)

Недавно было предложено иммунологическое объяснение, которое объединило данные иммунологических исследований и случаи спонтанного выздоровления от рака и эпидемиологические данные, которые указывают на то, что вероятность развития рака снижается после перенесённой инфекции[14]. Согласно данной гипотезе антигены, продуцируемые некоторыми видами бактерий, вирусов и грибов, но не человеческой тканью, называются «патоген-ассоциированным молекулярным паттерном», который запускает активацию и дифференцировку дендритных клеток (которые презентируют малигнантные клетки). Считается, что среди таких ПАМП основную роль играет неметилированный сайт CpG, обнаруженный в бактериальной ДНК. Данный сайт распознается Толл-подобными рецепторами-9, что вызывает сильную стимуляцию активности Т-помощников, которые усиливают иммунный ответ и способствуют уничтожению малигнантных (раковых) клеток.

Дендритные клетки

Противоопухолевый белок SAGP

Стрептокиназа и протеолитические ферменты

Доступность

Канадская биотехнологическая компания MBVax Bioscience производит «флюиды Коли» для доклинических и клинических исследований[27][28]. Частная компания Coley Pharmaceutical Group провела клинические испытания с использованием некоторых фрагментов ДНК-последовательностей бактерий, которые могут отвечать за противораковый эффект «вакцины Коли». Данная компания была куплена компанией Pfizer в декабре 2008 года[29]. Компании Pfizer и Sanofi-Aventis заинтересованы в разработке современного состава «вакцины Вильяма Коли»[30].

Японский аналог вакцины Вильяма Коли

См. также

Примечания

↑ 1 2 Taniguchi Y, Nishizawa T, Kouhchi C, et al. (2006). «Identification and characterization of lipopolysaccharide in acetic acid bacteria». Anticancer Res. 26 (6A): 3997–4002. PMID 17195448.
↑ Thotathil Z, Jameson MB (2007). «Early experience with novel immunomodulators for cancer treatment». Expert opinion on investigational drugs 16 (9): 1391–403. DOI:10.1517/13543784.16.9.1391. PMID 17714025.
↑ Coley Toxins Detailed Scientific Review at mdanderson.org
↑ [1] Pick, Thomas Pickering, "Surgery, " Longmans, Green and Company, 1899, Pages 250—251. Retrieved August 3, 2010.
↑ «The Cancer Chronicles», Ralph W. Moss, PH.D., 1996
↑ 1 2 Coley WB. Annals of Surgery 1891;14:199-200
↑ 1 2 McCarthy EF (2006). «The Toxins of William B. Coley and the Treatment of Bone and Soft-Tissue Sarcomas». The Iowa orthopaedic journal 26: 154–8. PMID 16789469.
↑ (2006) «The Toxins of William B. Coley and the Treatment of Bone and Soft-Tissue Sarcomas». The Iowa orthopaedic journal 26: 154–8. PMID 16789469.
↑ YOSHIKI RYOMA, YOICHIRO MORIYA, MASATO OKAMOTO, ISAO KANAYA, MOTOO SAITO and MITSUNOBU SATO et al. (2004). «Biological Effect of OK-432 (Picibanil) and Possible Application to Dendritic Cell Therapy». Anticancer Res. 24: 3295-3302. PMID 15515424.
↑ Decker W.K., Safdar A. Bioimmunoadjuvants for the treatment of neoplastic and infectious disease: Coley's legacy revisited // Cytokine Growth Factor Rev. — 2009. — Вып. 4. — С. 271-281.
↑ Hoption Cann S. A., van Netten J. P., van Netten. C. Dr William Coley and tumour regression: a place in history or in the future // Postgrad. Med. J.. — 2003. — Вып. 79. — С. 672–680.
↑ Proposed Mechanism of Action. Проверено 10 ноября 2007.
↑ Tsung K, Norton JA (2006). «Lessons from Coley's Toxin». Surgical oncology 15 (1): 25–8. DOI:10.1016/j.suronc.2006.05.002. PMID 16814541.
↑ Hobohm U, Grange J, Stanford J: [2] Pathogen associated molecular pattern in cancer immunotherapy, Critical Reviews Immunology (2008) Vol 28, 95-107
↑ Ojima T., Iwahashi M., Nakamura M., Matsuda K., Nakamori M., Ueda K., Naka T., Katsuda M., Miyazawa M., Iida T., Yamaue H. Streptococcal preparation OK-432 promotes the capacity of dendritic cells (DCs) to prime carcinoembryonic antigen (CEA)-specific cytotoxic T lymphocyte responses induced with genetically modified DCs that express CEA // Int. J. Oncol.. — 2008. — С. 459-466.
↑ Oshikawa T., Okamoto M., Tano T., Sasai A., Kan S., Moriya Y., Ryoma Y., Saito M., Akira S., Sato M. Antitumor effect of OK-432-derived DNA: one of the active constituents of OK-432, a streptococcal immunotherapeutic agent // J. Immunother.. — 2006. — С. 143-150.
↑ Ryoma Y., Moriya Y., Okamoto M., Kanaya I., Saito M. Biological Effect of OK-432 (Picibanil) and Possible Application to Dendritic Cell Therapy // Anticancer. Research. — 2004. — С. 3295-3302.
↑ Hovden A.-O., Karlsen M., Jonsson R., Aarstad H. J. Maturation of monocyte derived dendritic cells with OK432 boosts IL-12p70 secretion and conveys strong T-cell responses // BMC Immunology. — 2011. — С. 2-5.
↑ West E., Ruth M. Scott K., Merrick A., Lubenko A., Pawson D., Selby P., Hatfield P., Prestwich R., Fraser S., Eves D., Anthoney A., Twelves C., Beirne D., Patel P., O'Donnell D., Watt S., Waller M., Dietz A., Robinson Philip., Melcher A. Clinical Grade OK432-activated Dendritic Cells: In Vitro Characterization and Tracking During Intralymphatic Delivery // Journal. of Immunotherapy. — 2009. — С. 66-78.
↑ Kanaoka M., Fukita Y., Taya K., Kawanaka C., Negoro T., Agui H. Antitumor activity of streptococcal acid glycoprotein produced by Streptococcus pyogenes Su // Jpn. J. Cancer. Res. — 1987. — С. 1409-1414.
↑ Yoshida J., Ishibashi T., Nishio M. Growth-inhibitory Effect of a Streptococcal Antitumor Glycoprotein on Human Epidermoid Carcinoma A431 Cells. Involvement of Dephosphorylation of Epidermal Growth Factor Receptor // Cancer. Res.. — 2001. — С. 6151-6157.
↑ Yoshida J., Takamura S., Nishio M. Characterization of a streptococcal antitumor glycoprotein (SAGP) // Life Sciences. — 1998. — С. 1043–1053.
↑ Zahra Eslami-Nejad, S. Noureddin Nematollahi-Mahani, Fereshteh Saffari, Hamid Mollaii, S. Ali Mohammad Arabzadeh [http://mjiri.iums.ac.ir/files/site1/user_files_e9487e/admin-A-10-1-86-795f71a.pdf Cell death induction by Streptococcus pyogenes in four types of malignant cell lines] // Medical Journal of the Islamic Republic of Iran. — 2010. — С. 207-2017.
↑ Bobek V., Pinterova D., Kolostova K., Boubelik M., Douglas J., Teyssler P., Pavlasek J., Kovarik J. Streptokinase increases the sensitivity of colon cancer cells to chemotherapy by gemcitabine and cis-platine in vitro // Cancer. Lett.. — 2006. — С. 95-101.
↑ Zacharski L.R., Ornstein D.L., Gabazza E.C. D'Alessandro-Gabazza CN, Brugarolas A, Schneider J. Treatment of malignancy by activation of the plasminogen system // Semin. Thromb. Hemost.. — 2002. — С. 5-18.
↑ Zacharski L.R., Sukhatme V.P. Coley's toxin revisited: immunotherapy or plasminogen activator therapy of cancer? // J. Thromb. Haemost.. — 2005. — С. 424-427.
↑ MBVax Bioscience revives century-old "Coley's Toxins" cancer therapy Townsend Letter for Doctors and Patients – Find Articles, Townsend Letter for Doctors and Patients. Архивировано 10 июля 2012 года. Проверено 10 ноября 2007.
↑ MBVax Bioscience. Проверено 10 ноября 2007. Архивировано 5 октября 2012 года.
↑ Borrell, Brendan. Cancer and the bacterial connection, The Los Angeles Times (18 февраля 2008). Проверено 17 февраля 2008.
↑ New York Times: article on Pfizer and Coley Pharmaceutical Group, 5 October 2005
↑ Higuchi Y., Kigoshi S., Shoin S. Comparative experiments with hemolytic streptococcus and its anticancer preparations (OK-431 and OK-432) for their cytolytic activity // Jpn. J. Exp. Med. — 1980. — С. 7-12.
↑ J. Journ. Pharmacol. Experimental anticancer studies. Part 14. Anticancer experiment with streptococcus hemolyticus in immunized animals // J. Journ. Pharmacol. — 1961. — С. 119-125.
↑ Luzzatto C., Midrio P., Tchaprassian Z., Guglielmi M. Sclerosing treatment of lymphangiomas with OK-432 // Arch. Dis. Child.. — 2000. — С. 316-318..
↑ Okazaki T., Iwatani S., Yanai T., Kobayashi H., Kato Y., Marusasa T., Lane G.J., Yamataka A. Treatment of lymphangioma in children: our experience of 128 cases // J. Pediatr. Surg.. — 2007. — С. 386-389..
↑ Nose M., Wang B., Istukaichi H., Yukawa O., Hayata I., Yamada T., Ohyama H. Rescue of lethally irradiated mice from hematopoietic death by pre-exposure to 0.5 Gy X rays without recovery from peripheral blood cell depletion and its modification by OK-432 // Radiat. Res.. — 2001. — С. 195-204.
↑ Olsnes C., Olofsson J., Aarstad H.J. MAPKs ERK and p38, but not JNK phosphorylation, modulate IL-6 and TNF-α secretion following OK-432 in vitro stimulation of purified human monocytes // Scand. J. Immunol.. — 2011. — С. 114-125.
↑ Olsnes C., Stavang H., Olofsson J., Aarstad H.J. TNF-alpha is secreted by monocytes in transit to become macrophages, but not by peripheral blood monocytes, following OK-432 (lyophilized S. pyogenes) stimulation // Scand. J. Immunol.. — 2007. — С. 684-693.

wikiredia.ru

Противораковая вакцина Вильяма Коли — Википедия (с комментариями)

Материал из Википедии — свободной энциклопедии

Противораковая вакцина Вильяма Коли — вакцина на основе бактерий Streptococcus pyogenes группы А и Serratia marcescens, которая была создана в конце XIX века американским хирургом-онкологом Вильямом Коли[en] (1862—1936) для лечения людей больных онкологическими болезнями. Также известна как «вакцина Коли»[1] «токсины Коли» или «флюиды Коли»[1][2][3][4].

В 1891 году Вильям Коли установил взаимосвязь между перенесённой инфекцией (скралатина, рожа), вызванной S. pyogenes и регрессией опухоли у пациентов[5][6]. В 1893 году он создал вакцину на основе S. pyogenes для лечения больных саркомой. Позже в состав вакцины были добавлены бактерии S. marcescens, которые усилили её противораковые свойства[7]. Несмотря на большое количество сообщений об успешном применении «противораковой вакцины», она подверглась огромной критике, потому что многие доктора не верили результатам Вильяма Коли. Данная критика вместе с развитием радиотерапии и химиотерапией привели к постепенному прекращению использования вакцины. Тем не менее, современная иммунология доказала, что принципы Вильяма Коли были верными и некоторые формы рака чувствительны к усиленной иммунной системе организма, что и являлось причиной излечения больных. Поскольку, в настоящее время, исследования в данной области ведутся очень активно, Вильям Б. Коли, получил титул «Отца иммунотерапии»[8].

В настоящее время данное направление возрождается, относится к области иммунотерапии рака и активно развивается в ряде стран (США, Германия, Япония). В Японии, после более чем 30 лет клинических испытаний, была выпущена вакцина под названием «пицибанил», которая представлена бактериями Streptococcus pyogenes группы А (особый не патогенный штамм Su). Было обнаружено, что вакцина вызывает в организме у человека активацию натуральных киллеров (атакуют опухолевые клетки) и выработку фактора некроза опухоли и интерлейкинов-12. Японский вариант вакцины оказался эффективным в лечении ряда форм рака (рак лёгких, рак молочной железы, рак щитовидной железы, рак желудка и, особенно, при доброкачественной опухоли лимфангиоме).[9]

История открытия

К:Википедия:Статьи без источников (тип: не указан)

Первое систематическое исследование, посвящённое применению иммунотерапии при лечении злокачественных форм рака, было начато в 1891 году Вильямом Б. Коли — хирургом-онкологом, в 1915—1933 гг. он был Главой отдела «Саркомы кости» при Мемориальном Госпитале Нью-Йорка — первой онкологической больницы в Америке. Исследования Вильяма Коли были поддержаны первым в мире грантом на изучение рака и разработку методов лечения.

Среди найденных им данных, можно отметить сообщение Дайдера от 1725 года, который отмечал, что у пациентов больных сифилисом опухоли возникают очень редко. Сэр Джеймс Пэйдж отмечал, что некоторые виды инфекций могут вызывать регрессию (уменьшение) некоторых типов опухолей. Кроме того, Вильям Коли обнаружил в литературе более конкретные примеры. Так в 1867 году немецкий врач Буш сообщил о случае полного излечения пациента от злокачественной опухоли, после заражения рожей. Но стрептококковую бактерию, которая вызывала рожистое воспаление кожи, идентифицировали только в 1881 году (S. pyogenes — бета-гемолитические стрептококки группы А). В 1885 году Брунс намеренно сделал инъекцию стрептококков пациенту, чтобы вызвать рожистое воспаление и зарегистрировал уменьшение опухоли. В целом Вильяму Коли удалось собрать 47 документальных свидетельств, указывающих на противораковые свойства данной инфекции.

Набравшись мужества, в 1891 году Вильям Коли сделал первую инъекцию живых стрептококковых бактерий пациенту (итальянец, 30 лет) с последней стадией неоперабельной формы саркомы кости и отметил уменьшение размеров опухоли через неделю. Прививки повторялись несколько месяцев и привели к полной регрессии опухоли, в то время как здоровье пациента постепенно восстанавливалось. Это побудило Вильяма сделать инъекции ещё двум пациентам с обширной саркомой. И хотя опухоль начала уменьшатся, оба пациента умерли от инфекции. Поскольку живые стрептококки оказались крайне опасными, Вильям Коли решил сменить тактику и продолжил лечение неоперабельных больных, используя вакцину на основе стрептококков, которые предварительно были убиты нагреванием. Чтобы усилить действие вакцины он включил в неё ещё один вид бактерий, в настоящее время известный как Serratia marcescens. Данная смесь из убитых бактерий получила название «Токсинов Коли» или «Вакцины Коли». Теперь вакцина не вызывала рожи, но вызывала сильный иммунный ответ, сопровождающийся высокой температурой. Первым человеком, которому была сделана инъекция данной вакцины в 1893 году, был пациент, прикованный к постели с неоперабельной формой саркомы, метастазировавшей на брюшную стенку, кости таза и мочевой пузырь. Под действием вакцины болезнь стала отступать, и злокачественная опухоль была полностью побеждена, а пациент прожил ещё 26 лет.

Механизмы действия вакцины

Толл-подобные рецепторы (ТПР) и цитокины

При глубоком изучении иммунной системы человека было открыто семейство Толл-подобных рецепторов (в 1990-х), которые объясняют один из механизмов действия вакцины Коли. Рецепторы данного класса распознают определенные структуры микроорганизмов и активируют каскады иммунного ответа. Было обнаружено, что липотейхоевые кислоты, липополисахариды и фрагменты ДНК S. pyogenes действует на ТПР-4, ТПР-2 и ТПР-9 дендритных клеток, макрофагов и лимфоцитов, запуская выработку сложного каскада цитокинов, каждый из которых играет уникальную роль в оркестре иммунного ответа.

Фактор некроз опухолей-альфа (ФНО) определяется в тканях животных и пациентов, которым вводили вакцину на основе S. pyogenes. ФНО выделялся моноцитами, как реакция на липополисахариды и липотейхоевые кислоты S.pyogenes. Оказывает цитотоксическое действие на опухолевые клетки, вызывая уменьшение размеров опухоли. При этом также вырабатывается интерлейкин-6, который стимулирует иммунный ответ и активирует выработку других цитокиновК:Википедия:Статьи без источников (тип: не указан)[источник не указан 1218 дней].

Одним из активных компонентов вакцины считаются липополисахариды клеточной стенки бактерий, которые вызывают гипертермию. Это приводит к активации лимфоцитов и выделению факторов некроза опухоли[12]. Цунг и Нортон сообщают, что активным веществом, которое вырабатывает сам организм в ответ на введение вакцины, скорее всего являются интерлейкины-12[13].

Патоген-ассоциированный молекулярный паттерн (ПАМП)

Недавно было предложено иммунологическое объяснение, которое объединило данные иммунологических исследований и случаи спонтанного выздоровления от рака и эпидемиологические данные, которые указывают на то, что вероятность развития рака снижается после перенесённой инфекции[14]. Согласно данной гипотезе антигены, продуцируемые некоторыми видами бактерий, вирусов и грибов, но не человеческой тканью, называются «патоген-ассоциированным молекулярным паттерном», который запускает активацию и дифференцировку дендритных клеток (которые презентируют малигнантные клетки). Считается, что среди таких ПАМП основную роль играет неметелированный сайт CpG, обнаруженный в бактериальной ДНК. Данный сайт распознается Толл-подобными рецепторами-9, что вызывает сильную стимуляцию активности Т-помощников, которые усиливают иммунный ответ и способствуют уничтожению малигнантных (раковых) клеток.

Дендритные клетки

Установлено, что важнейший противораковый механизм вакцины на основе S.pyogenes связан с ускорением созревания дендритных клеток. Установлено, что активация дендритных клеток вызывается взаимодействием ТПР-9 с фрагментами ДНК S. pyogenes. При этом дендроциты начинают активно вырабатывать интерлейкин-12 и гамма-интерферон, увеличивают экспрессию антигенов (CD40, CD80, CD83, CD86), молекул клеточной адгезии (ICAM-1) и индуцируют появление цитотоксических лейкоцитов со специфической противоопухолевой активностью. Таким образом, компоненты клеток S.pyogenes активируя дендритные клетки организма человека, стимулируют специфический противораковый иммунитет.[15][16][17][18][19]

Противоопухолевый белок SAGP

Это гликопротеин, который был выделен из экстракта S.pyogenes. Секвенирован ген, кодирующий белок SAGP и определена его молекулярная масса — 140—150 кДа. Было установлено, что данный белок, действуя на опухоль напрямую, угнетает митотическую активность опухолевых клеток и вызывает их апоптоз. Эти эффекты опосредуются иммуномодулирующими свойствами белка SAGP.[20][21][22]

Стрептокиназа и протеолитические ферменты

В другой работе in vitro установлено прямое разрушающее действие протеолитических ферментов S. pyogenes на 4 типа клеток карцином человека. При этом основная противораковая активность обнаружена у экзотоксина B.[23]

Таким образом, можно заключить, что вакцина Коли помимо прямого действия на опухоль, приводила к мощному стимулированию неспецифического иммунитета, а также специфического — противоракового. Данные механизмы требуют дальнейшего изучения. В настоящее время активно разрабатываются вакцины на основе S. pyogenes. Так в 2005 году вакцина Коли была воссоздана Канадской фармацевтической фирмой MBVax, проводятся её испытания. Кроме того, уже давно существует аналог вакцины Коли — японский препарат пицибанил.[24][25][26]

Доступность

Японский аналог вакцины Вильяма Коли

Большое развитие идеи Вильяма Коли получили в Японии, где была создана вакцина на основе непатогенного типа Streptococcus pyogenes, штамм Su (бета-гемолитический стрептококк группы A). Основные выводы, сделанные японскими группами исследователей в 1961—1980 гг., состояли в следующем. Живые бактерии S. pyogenes гораздо более эффективно вызывают регрессию различных видов злокачественных опухолей и предотвращают метастазы, чем убитые термической обработкой. Прямая противоопухолевая активность — это уникальное свойство S. pyogenes и у других грамм-позитивных и грамм-негативных бактерий не обнаружена. Высокая противораковая активность S. pyogenes не является результатом действия отдельных компонентов бактериальных клеток (клеточ. стенка, ферменты и т. д.), а проявляется как суммарное либо синергетические действие всех компонентов. Отдельные компоненты S. pyogenes обладают более слабыми противоопухолевыми свойствами. Был выведен авирулентный (непатогенный) штамм Su S.pyogenes, который не отличался по своей противораковой активности от вирулентного материнского штамма.[31][32]

После длительного периода доклинических и клинических испытаний в 1975 году Министерство Здравоохранения Японии утвердило использование нового препарата — ОК-432 или пицибанила, который состоял из клеток S.pyogenes штамма Su, подвергнутых специальной обработке. В ходе обработки бактерии теряют способность делится, а их токсины нейтрализуются. До настоящего времени пицибанил с наибольшим успехом используется в лечении лимфангиомы. Так вероятность успешного лечения у детей лимфангиомы макрокистозного типа составляет до 100 %, однокистозного типа — 90,9 %, микрокистозного — 68 % и кавернозного — 10 %. Поэтому, при лечении лимфангиомы пицибанил предложен в качестве лекарства первой линии. В 2003 году был основан «Фонд имени Шухэй Огиты», который оказывает помощь в приобретении препарата больным лимфангиомой во всем мире.[33][34]

Также пициабнил используется как адъювант при химиотерапии злокачественных образований. Пицибанил в комбинации с химиотерапией продлевает среднюю продолжительность жизни пациентов с раком желудка (послеоперационные случаи) и пациентов с ранней стадией рака легких; уменьшает плевральные энффузии и асциты у пациентов с раком двенадцатиперстной кишки и раком легких; а также при раке шеи и головы, раке щитовидной железы, которые устойчивы к другим видам лекарств Побочными эффектами при лечении пицибанилом могут быть: температура, болевые ощущения, отек и покраснение, лейкоцитоз и тромбоцитоз. Данная вакцина имеет сложный противоопухолевый механизм действия. Во-первых, действуя напрямую, угнетает синтез РНК и пролиферативную активность опухолевых клеток. Во-вторых, вакцина действует на опухоль опосредованно, запуская в организме каскады цитокинов. Среди них идентифицированы такие цитокины как интерлейкин-8, гранулоцитарный-колониестимулирующий фактор и гранулоцит-макрофаг-колониестимулирующий фактор, которые вызывают активацию гемопоэтических клеток красного костного мозга, что приводит к увеличению количества лейкоцитов и тромбоцитов. Этот же механизм ответственен за радиопротекторный эффект пицибанила и стимуляцию регенерации печени. Группа цитокинов (интерлейкин-2, интерлейкин-12, интерлейкин-18, гамма-интерферон) действуют на клетки иммунной системы, ускоряя созревание дендритных клеток, увеличивая активность натуральных киллеров, количество Т-хэлперов-1 и макрофагов. Некоторые из цитокинов (фактор некроза опухоли, перфорин и гамма-интерферон) действуют непосредственно на опухолевые клетки, индуцируя апоптоз или угнетая их активность.[35][36][37]

Таким образом, созданная более чем 100 лет назад противораковая вакцина Вильяма Коли и его идеи, положили начало иммунотерапии рака. И в настоящее время создаются различные варианты вакцины Коли, чтобы дополнить арсенал современных средств лечения онкологических болезнейК:Википедия:Статьи без источников (тип: не указан)[источник не указан 1218 дней].

Российский аналог вакцины Вильяма Коли

Данный раздел имеет чрезмерный объём или содержит маловажные подробности.Если вы не согласны с этим, пожалуйста, покажите в тексте существенность излагаемого материала. В противном случае раздел может быть удалён. Подробности могут быть на странице обсуждения.

Эта статья во многом или полностью опирается на источники, аффилированные с предметом статьи или иной заинтересованной стороной, что может вызвать сомнения в нейтральности и проверяемости представленной информации. Такие источники также не показывают значимость предмета статьи.Статью можно улучшить, использовав независимые вторичные источники вместо аффилированных. (1 января 2015)

В России на основе идей Вильяма Коли к.б.н. А. А. Моровой и известным российским ученым д.м.н. академиком РАМН и РАН В. А. Черешневым также велась разработка противоопухолевого препарата. Ими была выдвинута гипотеза, согласно которой некоторые штаммы бета-гемолитического стрептококка группы А следует рассматривать по отношению к человеку не как условно-патогенных комменсалов, а как полезных симбионтов (а именно мутуализм). Авторами в довоенном микробиологическом музее ГИСК им. Л. А. Тарасевича был найден особый штамм Streptococcus pyogenes «Гуров», хранящийся в музее с 1944 года. Авторы описывают его как живой слабовирулентный вакцинный штамм, симбионт человека, который не вызывает инфекции при прививке человеку и животным, и продуцирует комплекс ферментов и полисахаридов, которые оказывают многостороннее терапевтическое воздействие на организм человека. На основе штамма «Гуров» была создана живая вакцина «Пиротат» (так же известная как вакцина Черешнева или вакцина Моровой), которая использовалась авторами для лечения и профилактики сердечно-сосудистых, онкологических и вирусных заболеваний на базе Пермского медицинского института в 1974—2000. Применение вакцины Пиротат у пациентов позволяло добиться устойчивой ремиссии при меланоме 3 ст. с метастазами, лимфоме Ходжкина 3 ст., генитального рака с метастазами, рак легкого, а так же применялась для терапии метастазов.[38].[39]. Преимущество отечественной разработки по сравнению с вакциной Вильяма Коли и японским Пицибанилом заключалось в том, что использовался живой штамм, что позволяло задействовать для борьбы с опухолью, не только полисахариды, но и онколитические ферменты (стрептолизины, протеазы и стрептокиназу). Живые бактерии S. pyogenes гораздо более эффективно вызывают регрессию различных видов злокачественных опухолей и предотвращают метастазы, чем убитые термической обработкой.[31][32] В исследовании на мышах было продемонстрировано, что одна инъекция живых стрептококков группы А непосредственно в опухоль (рак поджелудочной железы) приводит к её полной регрессии. Был сделан вывод, что применение живых стрептококков группы А может быть новой многообещающей стратегией терапии больных раком поджелудочной железы[40] Аналогичные результаты показал клинический опыт применения японского Пицибанила. Было показано, что стрептококки группы А могут применяться в качестве эффективного биологического модификатора иммунного ответа (иммунотерапии) в лечении злокачественных форм рака, таких как: меланома[41][42][43][44], рак желудка[45], рак шеи[46], рак яичников. По результатам работы авторами было получено несколько патентов на изобретение:

RU 2317090 Способ лечения иммунодефицитных состояний
RU 2086246 Способ получения энзимотерапевтического, противовирусного и иммуномодулирующего препарата и энзимотерапевтический, противовирусный и иммуномодулирующий препарат
RU 2194520 Способ лечения и профилактики сердечно-сосудистых заболеваний

Авторы пишут, что вакцину получили около 1800 добровольцев, и были успешно пролечены главным образом от сердечно-сосудистых патологий и тромбозов, а так же около 200 человек с онкологическими болезнями. До настоящего времени ведутся дополнительные испытания вакцины и штамма на животных, проверка иммуномодулирующих свойств, более комплексная оценка[47].[39]

Гипотеза

А. В. Черешнев и А. А. Морова проанализировали работы в области онкологии, иммунологии, микробиологии, экологии и пришли к следующим выводам (приведены в сокращенном и упрощенном виде):

Человек и стрептококки группы А эволюционировали совместно, в результате чего стало возможным бессимптомное носительство этих бактерий (комменсализм). Более того, в процессе эволюции стрептококки группы А создали комплекс ферментов, которые обеспечивают стабильность и оптимальное функционироание человеческого организма, как среды их обитания.
Необоснованное и чрезмерное использование антибиотиков, без учета данной закономерности, привело к нарушению выработанных природой взаимоотношений организма человека с различными представителями микромира, что обусловило снижение его жизнеспособности и усиление фатальных болезней. Произошел переход от сформированных в процессе эволюции отношений с полезными симбионтными бактериями, к новому состоянию, создающему благоприятные условия для длительного присутствия в организме вирусов и заселения его опасными для жизни видами микроорганизмов.
Носительство симбионтных бактерий как таковое исключает возникновение вирусоносительства в силу природного антагонизма между бактериями и вирусами.
Длительное применение антибактериальных препаратов обсуловило утрату естественных иммуностимуляторов — полисахаридов клеточной стенки бактерий, что привело к ухудшению защитных функций иммунной системы организма человека (снижение активности Т- и В- лимфоцитов, системы комплимента, неспособности к подавлению вирусных и бактериальных инфекций).
Увеличение количества сердечно-сосудистых заболеваний связано с ухудшением реологических свойств крови (её повышенной вязкостью и склонностью к спонтанному внтурисосудистому тромбообразованию), что осложняется инфарктом миокарда, инсультом, тромбозами и эмболией. Причиной этих явлений служит прекращение функционирования ферментативного фибринолиза, который осуществляется системой плазмина, при наличии в организме активатора этой системы — бактериального фермента стрептокиназы.
Устойчивый иммностимулирующий, противовирусный и энзимотерапевтический результат получен при многих заболеваниях методом восстановления нормального микробиоциноза с помощью музейного штамма симбионтных бактерий. Восстановление симбиоза с бактериями обеспечивает быструю реабилитацию больных при многих заболеваниях и обусловливает профилактику онкологических, сердечно-сосудистых, аллергических, вирусных и других заболеваний.

Авторы отмечают, что благодаря тому что, бактериальные клетки стрептококков группы А, покрыты капсулой из гиалуроновой кислоты, они подобны собственным тканям организма человека и не воспринимаются им как чужеродные. Персистируя в лимфосистеме (миндалины, лимфоузлы, пейеровы бляшки), они получают питание из богатой питательными веществами лимфы, омывающей и питающей собственные клетки организма, оказывая одновременно иммуностимулирующее действие на все органные структуры иммунной системы. Находясь в лимфосистеме, популяция этих бактерий длительное (на протяжении всей жизни человека) время защищена от внешних воздействий, и её функции направлены на сохранение стабильности среды своего обитания, то есть организма человека.[38].[39]

В зарубежной литературе, так же имеется похожая точка зрения. Следует отметить, что вплоть до настоящего время стрептококки группы А, как и другая условно-патогенная микрофлора, изучаются с позиции их патогенности и болезнетворности для человека, и основная цель — истребить этих опасных микроорганизмов. Но в последнее время проводится переоценка роли этих бактерий, согласно которой, эти же стрептококки группы А и ряд других условно-патогенных бактерий, выполняют роль защитников тела человека (иммунитета и кожных покровов). Защитные свойства условно-патогенных бактерий населяющих организм человека подтверждаются комплексными взаимодействиями человек-бактерия и бактерия-бактерия. Несмотря на то, что условно-патогенные бактерии могут участвовать в воспалительном процессе, они далеко не всегда вызывают инфекцию. Врачам следует понимать этот факт и придерживаться разумного использования антибиотиков, так как они легко могут нарушить хрупкий баланс микрофлоры, в результате чего организм станет восприимчив к значительно более опасным бактериям, которых условно-патогенная микрофлора до этого сдерживала и оставляла «за бортом» организма. К полезным свойствам стрептококка группы А, можно отнести например, способность заживлять раны и стимулировать восстановительные процессы в коже (за счет воздействия стрептолизина О). Кроме того, стрептококки группы А вырабатывают фермент стрептокиназу, (обладает тромболитическими свойствами и используется в медицине), которая так же способствует обновлению и заживлению эпителиальных тканей за счет активации тканевого плазминогена. Таким образом, экспрессия некоторых факторов вирулентности стрептококка группы А в умеренных количествах, скорее приносит пользу для организма, чем вред.[48]

Аналогичные исследования ведутся не только для условно-патогенных бактерий, в норме населяющих человека, но и для некоторых безусловно патогенных паразитических червей, которые, тем не менее оказались способны стимулировать иммунитет человека-хозяина и даже вылечивать астму и аллергию.[49][50]

Метод биотерапии

Терапия онкологических болезней

А. В. Черешневым и А. А. Моровой в подтверждение выдвинутой гипотезе был предложен и апробирован с 1974 года метод биотерапии с применением живой вакцины «Пиротат» на основе штамма Гуров, которая вводится внутрикожно при строгой дозировке и по определенным лечебным схемам. В отличие от метода Вильяма Коли, принятый А. В. Черешневым и А. А. Моровой метод исключает появление болезненного процесса типа рожистого воспаления, но восстанавливает нормальный микробиоценоз и долговременное носительство симбионтных бактерий. При значительной опухолевой нагрузке лечение состоит из предварительного этапа биотерапии с последующим оперативным вмешательством, после чего вновь следует этап биотерапии. Авторы отмечают, что на начальных стадиях онкологического заболевания и предопухолевом состоянии одной только биотерапии было достаточно для нормализации всех функций организма. Но попытки остановить опухолевый процесс, перешедший в третью и четвертую стадию, чаще всего, оканчивались неудачей.

При следующих заболеваниях наблюдалась полная ремиссия (излечение):

Мелонома (маланобластома), в том числе третья стадия
Лимфома Ходжкина (лимфогрануломатоз), в том числе третья стадия
Генитальный рак со множественными метастазами в органах
Рак легкого
Лечение метастазов в легких, печени, кишечнике (основной узел был удален до биотерапии)[51].

Авторы рекомендуют биотерапию для профилактики онкологических заболеваний за счет стимуляции естественного противоракового иммунитета (способность иммунных клеток человека распознавать и уничтожать трансформированные клетки).

Терапия сердечно-сосудистых болезней

Метод биотерпии, предложенный А. В. Черешневым и А. А. Моровой, как оказалось, в большей степени подошёл для лечения сердечно-сосудистых болезней, за счет стрептокиназы, вырабатываемой штаммом Гуров. Авторы отмечают, что при дозированном внутрикожном введении вакцины Пиротат, бактерии персистирующие затем в лимфосистеме, выделяют свои метаболиты, в том числе фермент стрептокиназу, что приводит к возобновлению функционирования ферментных систем организма и быстрому улучшению здоровья больных. При сердечно-сосудистой патологии система экстренного ферментного фибринолиза включается немедленно, что выражается в улучшении гемодинамики, снижении артериального давления, уменьшении периферических отеков, заживлении язв и трофических расстройств. Восстановлением функционирования фибринолитической системы плазмина, активируемым стрептокиназой, достигается лизис старых тромбов, что отмечается возобновлением двигательной активности конечностей, нарушенной после перенесенного ранее ишемического инсульта с парезом конечностей. Действие системы плазмина определяется не только способностью предотвращать спонтанное внутрисосудистое тромбообразование, но и значительно изменять реологические свойства крови, разжижать её консистенцию. А это, в свою очередь, способствует улучшению гемодинамики и кровоснабжению самых тонких микрокапилляров, в которые сгущенная кровь не поступает. А. В. Черешнев и А. А. Морова после восстановления микробиоценоза у многих пациентов отмечали не только исчезновение тромбоза нижних конечностей, но и прекращение головных болей, снижение сахара в крови, улучшение зрения и других симптомов неполноценно функционировавшего ранее гомеостаза. Эти позитивные биологические явления происходили за счет улучшения реологических свойств крови, её разжижения, что улучшило процессы микроциркуляции.

Наибольший эффект от применения биотерапии наблюдался при следующих сердечно-сосудистых нарушениях:

Ишемическая болезнь сердца со стенокардией напряжения
Хроническая сердечная недостаточность
Артериальная гипертензия, гипертоническая болезнь
Тромбозы вен нижних конечностей
Тромбофлебиты и флеботромбозы
Атеросклероз
Нарушения трофики тканей
Постинфарктное состояние
Облитерирующий эндартериит
Периферические отеки

Авторы рекомендуют биотерапию для профилактики:

Инфаркта миокарда
Инсульта
Тромбоэмболии[52].

Терапия вирусных болезней

Авторы отмечают, что на практике при применении биотерапии, у пациентов наблюдалось восстановление здоровья при вирусных заболеваниях. Снижались титры к вирусу гепатита C, ВИЧ, исчезали вирусы герпеса, проходили симптомы мононуклеоза.

Черешнев и Морова приводят схему профилактики клинических симптомов СПИДа у серопозитивных лиц. Метод предусматривает проведение двухэтапного процесса биотерапии с помощью штамма Гуров.

Первый этап. Создание в организме клона Т-лимфоцитов не имеющих на своей поверхности рецепторов к вирусу ВИЧ, и повышение общей протективной функции иммунной системы. Этот процесс осуществляется методом антигенной стимуляции Т-лимфоцитов при интрадермальном введении убитых клеток симбионтных бактерий, состоящих из антигенов поверхностных полисахаридов и липополисахаридов клеточной стенки. Продолжительность этапа 1-1,5 месяца.
Второй этап. Снижение титра антител к вирусу ВИЧ у серопозитивных лиц. Данный терапевтический результат достигается с одновременно со значительным улучшением состояния здоровья человека, что происходит после интрадермальных введений определенной дозы живых клеток симбиотных бактерий. Продолжительность этапа 1 месяц. Общая продолжительность процессов биотерапии 2-2,5 месяцев.

Снижение титра антител к вирусу ВИЧ может продолжаться в течение 3-4 месяца, то есть и после прекращения биотерапии. Это явление обусловлено восстановлением бактерионосительства и выделением бактериальными клетками нуклеолитических и протеолитических ферментов.[38]

См. также

Напишите отзыв о статье "Противораковая вакцина Вильяма Коли"

Ссылки

↑ 1 2 Taniguchi Y, Nishizawa T, Kouhchi C, et al. (2006). «Identification and characterization of lipopolysaccharide in acetic acid bacteria». Anticancer Res. 26 (6A): 3997–4002. PMID 17195448.
↑ Thotathil Z, Jameson MB (2007). «Early experience with novel immunomodulators for cancer treatment». Expert opinion on investigational drugs 16 (9): 1391–403. DOI:10.1517/13543784.16.9.1391. PMID 17714025.
↑ [www.mdanderson.org/education-and-research/resources-for-professionals/clinical-tools-and-resources/cimer/therapies/nonplant-biologic-organic-pharmacologic-therapies/coley-toxins.html Coley Toxins Detailed Scientific Review at mdanderson.org]
↑ [books.google.com/books?id=0pbLJiSpV6EC&pg=PA179&dq=infected+during+surgery&hl=en&ei=lUNYTI6iJpOLnAewzsWGCQ&sa=X&oi=book_result&ct=result&resnum=4&ved=0CD4Q6AEwAw#v=onepage&q=infected%20during%20surgery&f=false] Pick, Thomas Pickering, "Surgery, " Longmans, Green and Company, 1899, Pages 250—251. Retrieved August 3, 2010.
↑ [www.ralphmoss.com/html/coley.pdf «The Cancer Chronicles», Ralph W. Moss, PH.D., 1996]
↑ 1 2 Coley WB. Annals of Surgery 1891;14:199-200
↑ 1 2 McCarthy EF (2006). «The Toxins of William B. Coley and the Treatment of Bone and Soft-Tissue Sarcomas». The Iowa orthopaedic journal 26: 154–8. PMID 16789469.
↑ (2006) «The Toxins of William B. Coley and the Treatment of Bone and Soft-Tissue Sarcomas». The Iowa orthopaedic journal 26: 154–8. PMID 16789469.
↑ YOSHIKI RYOMA, YOICHIRO MORIYA, MASATO OKAMOTO, ISAO KANAYA, MOTOO SAITO and MITSUNOBU SATO et al. (2004). «Biological Effect of OK-432 (Picibanil) and Possible Application to Dendritic Cell Therapy». Anticancer Res. 24: 3295-3302. PMID 15515424.
↑ Decker W.K., Safdar A. [www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19656718 Bioimmunoadjuvants for the treatment of neoplastic and infectious disease: Coley's legacy revisited] // Cytokine Growth Factor Rev. — 2009. — Вып. 4. — С. 271-281.
↑ Hoption Cann S. A., van Netten J. P., van Netten. C. [www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1742910/ Dr William Coley and tumour regression: a place in history or in the future] // Postgrad. Med. J.. — 2003. — Вып. 79. — С. 672–680.
↑ [www.ncbi.nlm.nih.gov/books/bv.fcgi?rid=eurekah.section.59631 Proposed Mechanism of Action]. Проверено 10 ноября 2007.
↑ Tsung K, Norton JA (2006). «Lessons from Coley's Toxin». Surgical oncology 15 (1): 25–8. DOI:10.1016/j.suronc.2006.05.002. PMID 16814541.
↑ Hobohm U, Grange J, Stanford J: [bioinfo.tg.fh-giessen.de/cancer/hobohm-2008-cri-pamp.pdf] Pathogen associated molecular pattern in cancer immunotherapy, Critical Reviews Immunology (2008) Vol 28, 95-107
↑ Ojima T., Iwahashi M., Nakamura M., Matsuda K., Nakamori M., Ueda K., Naka T., Katsuda M., Miyazawa M., Iida T., Yamaue H. [www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18202769 Streptococcal preparation OK-432 promotes the capacity of dendritic cells (DCs) to prime carcinoembryonic antigen (CEA)-specific cytotoxic T lymphocyte responses induced with genetically modified DCs that express CEA] // Int. J. Oncol.. — 2008. — С. 459-466.
↑ Oshikawa T., Okamoto M., Tano T., Sasai A., Kan S., Moriya Y., Ryoma Y., Saito M., Akira S., Sato M. [www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16531815 Antitumor effect of OK-432-derived DNA: one of the active constituents of OK-432, a streptococcal immunotherapeutic agent] // J. Immunother.. — 2006. — С. 143-150.
↑ Ryoma Y., Moriya Y., Okamoto M., Kanaya I., Saito M. [www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15515424 Biological Effect of OK-432 (Picibanil) and Possible Application to Dendritic Cell Therapy] // Anticancer. Research. — 2004. — С. 3295-3302.
↑ Hovden A.-O., Karlsen M., Jonsson R., Aarstad H. J. [www.biomedcentral.com/1471-2172/12/2 Maturation of monocyte derived dendritic cells with OK432 boosts IL-12p70 secretion and conveys strong T-cell responses] // BMC Immunology. — 2011. — С. 2-5.
↑ West E., Ruth M. Scott K., Merrick A., Lubenko A., Pawson D., Selby P., Hatfield P., Prestwich R., Fraser S., Eves D., Anthoney A., Twelves C., Beirne D., Patel P., O'Donnell D., Watt S., Waller M., Dietz A., Robinson Philip., Melcher A. [www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19307995 Clinical Grade OK432-activated Dendritic Cells: In Vitro Characterization and Tracking During Intralymphatic Delivery] // Journal. of Immunotherapy. — 2009. — С. 66-78.
↑ Kanaoka M., Fukita Y., Taya K., Kawanaka C., Negoro T., Agui H. [www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/3123442 Antitumor activity of streptococcal acid glycoprotein produced by Streptococcus pyogenes Su] // Jpn. J. Cancer. Res. — 1987. — С. 1409-1414.
↑ Yoshida J., Ishibashi T., Nishio M. [www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11507066 Growth-inhibitory Effect of a Streptococcal Antitumor Glycoprotein on Human Epidermoid Carcinoma A431 Cells. Involvement of Dephosphorylation of Epidermal Growth Factor Receptor] // Cancer. Res.. — 2001. — С. 6151-6157.
↑ Yoshida J., Takamura S., Nishio M. [www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9519806 Characterization of a streptococcal antitumor glycoprotein (SAGP)] // Life Sciences. — 1998. — С. 1043–1053.
↑ Zahra Eslami-Nejad, S. Noureddin Nematollahi-Mahani, Fereshteh Saffari, Hamid Mollaii, S. Ali Mohammad Arabzadeh [mjiri.iums.ac.ir/files/site1/user_files_e9487e/admin-A-10-1-86-795f71a.pdf Cell death induction by Streptococcus pyogenes in four types of malignant cell lines] // Medical Journal of the Islamic Republic of Iran. — 2010. — С. 207-2017.
↑ Bobek V., Pinterova D., Kolostova K., Boubelik M., Douglas J., Teyssler P., Pavlasek J., Kovarik J. [www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16005145 Streptokinase increases the sensitivity of colon cancer cells to chemotherapy by gemcitabine and cis-platine in vitro] // Cancer. Lett.. — 2006. — С. 95-101.
↑ Zacharski L.R., Ornstein D.L., Gabazza E.C. D'Alessandro-Gabazza CN, Brugarolas A, Schneider J. [www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11885021 Treatment of malignancy by activation of the plasminogen system] // Semin. Thromb. Hemost.. — 2002. — С. 5-18.
↑ Zacharski L.R., Sukhatme V.P. [www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15748226 Coley's toxin revisited: immunotherapy or plasminogen activator therapy of cancer?] // J. Thromb. Haemost.. — 2005. — С. 424-427.
↑ [findarticles.com/p/articles/mi_m0ISW/is_286/ai_n19170440 MBVax Bioscience revives century-old "Coley's Toxins" cancer therapy Townsend Letter for Doctors and Patients – Find Articles], Townsend Letter for Doctors and Patients. [archive.is/llhY Архивировано] из первоисточника 10 июля 2012. Проверено 10 ноября 2007.
↑ [www.mbvax.com/ MBVax Bioscience]. Проверено 10 ноября 2007. [www.webcitation.org/6BBiYrZ4T Архивировано из первоисточника 5 октября 2012].
↑ Borrell, Brendan. [www.latimes.com/features/health/la-he-lab18feb18,1,162154.story?ctrack=1&cset=true Cancer and the bacterial connection], The Los Angeles Times (18 февраля 2008). Проверено 17 февраля 2008.
↑ [www.nytimes.com/2005/10/05/business/05toll.html?_r=1&scp=2&sq=william%20B%20coley&st=cse New York Times: article on Pfizer and Coley Pharmaceutical Group, 5 October 2005]
↑ 1 2 Higuchi Y., Kigoshi S., Shoin S. [www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7382135 Comparative experiments with hemolytic streptococcus and its anticancer preparations (OK-431 and OK-432) for their cytolytic activity] // Jpn. J. Exp. Med. — 1980. — С. 7-12.
↑ 1 2 J. Journ. Pharmacol. [www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/13912234 Experimental anticancer studies. Part 14. Anticancer experiment with streptococcus hemolyticus in immunized animals] // J. Journ. Pharmacol. — 1961. — С. 119-125.
↑ Luzzatto C., Midrio P., Tchaprassian Z., Guglielmi M. [www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1718289/ Sclerosing treatment of lymphangiomas with OK-432] // Arch. Dis. Child.. — 2000. — С. 316-318..
↑ Okazaki T., Iwatani S., Yanai T., Kobayashi H., Kato Y., Marusasa T., Lane G.J., Yamataka A. [www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17270554 Treatment of lymphangioma in children: our experience of 128 cases] // J. Pediatr. Surg.. — 2007. — С. 386-389..
↑ Nose M., Wang B., Istukaichi H., Yukawa O., Hayata I., Yamada T., Ohyama H. [www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11448241 Rescue of lethally irradiated mice from hematopoietic death by pre-exposure to 0.5 Gy X rays without recovery from peripheral blood cell depletion and its modification by OK-432] // Radiat. Res.. — 2001. — С. 195-204.
↑ Olsnes C., Olofsson J., Aarstad H.J. [www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21388428 MAPKs ERK and p38, but not JNK phosphorylation, modulate IL-6 and TNF-α secretion following OK-432 in vitro stimulation of purified human monocytes] // Scand. J. Immunol.. — 2011. — С. 114-125.
↑ Olsnes C., Stavang H., Olofsson J., Aarstad H.J. [www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18021366 TNF-alpha is secreted by monocytes in transit to become macrophages, but not by peripheral blood monocytes, following OK-432 (lyophilized S. pyogenes) stimulation] // Scand. J. Immunol.. — 2007. — С. 684-693.
↑ 1 2 3 Черешнев В.А., Морова А.А., Рямзина И.Н. (2006). «Биологические законы и жизнеспособность человека (метод многофункциональной восстановительной биотерапии):научное издание:2-е изд., перераб. и доп.». Пермь, монография: 216.
↑ 1 2 3 Черешнев В.А, Морова А.А. [www.ecolife.ru/arhiv/flash/59(10-2006).html Если друга считать врагом. Предостережения клинической эндоэкологии]. — 2006. — Вып. 10. — С. 64-68.
↑ Maletzki C1, Linnebacher M, Kreikemeyer B, Emmrich J. [www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18025068 Pancreatic cancer regression by intratumoural injection of live Streptococcus pyogenes in a syngeneic mouse model] // Gut. — 2008. — С. 483-491.
↑ Enomoto T, Hamada M, Enomoto T. [www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/6696683 Cryosurgery and OK 432 in the treatment of malignant melanoma] // Arch Otolaryngol.. — 1984. — С. 127-129.
↑ Mizumoto K1, Niihara H, Kusatake K, Morita E. [www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25438644 Stage IV malignant melanoma successfully treated with OK-432 and percutaneous ethanol injection therapy after mass reduction surgery] // J Dermatol. — 2014. — С. 1129-1130.
↑ Umeda M1, Murata M, Suzuki H, Yanagida T, Shibuya Y, Komori T. [www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21063154 A case of malignant melanoma of the oral cavity alive with liver metastasis for a long period with administration of a biologic response modifier, OK432] // Kobe J Med Sci. — 2010. — С. 140-147.
↑ Kirkwood JM1, Wilson J, Whiteside TL, Donnelly S, Herberman RB. [www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9191873 Phase IB trial of picibanil (OK-432) as an immunomodulator in patients with resected high-risk melanoma] // Cancer Immunol Immunother.. — 1997. — С. 140-147.
↑ Tanaka N1, Gouchi A, Ohara T, Mannami T, Konaga E, Fuchimoto S, Okamura S, Sato K, Orita K. [www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9191873 Intratumoral injection of a streptococcal preparation, OK-432, before surgery for gastric cancer. A randomized trial. Cooperative Study Group of Preoperative Intratumoral Immunotherapy for Cancer] // Cancer. — 1994. — С. 97-1003.
↑ Kitahara S1, Ikeda M, Inouye T, Matsunaga T, Yamaguchi K, Takayama E, Healy GB, Tsukuda M. [www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8762314 Inhibition of head and neck metastatic and/or recurrent cancer by local administration of multi-cytokine inducer OK-432] // J Laryngol Otol.. — 1996. — С. 443-450.
↑ Шилов Ю.И. Иконникова Г.В. Шилов С.Ю. (2004). «ОЦЕНКА ИММУНОМОДУЛИРУЮЩЕГО ДЕЙСТВИЯ ЖИВОГО ШТАММА БЕТА-ГЕМОЛИТИЧЕСКОГО СТРЕПТОКОККА ГРУППЫ А». Вестник Уральской медицинской академической науки (4): 26.
↑ A. L. Cogen, V. Nizet, and R. L. Gallo [www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2746716/ Skin microbiota: a source of disease or defence?]. — 2009. — Вып. 158. — С. 442-455.
↑ J.A. Turton [www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(76)92492-2/fulltext IgE, PARASITES, AND ALLERGY]. — 1976. — Вып. 508. — С. 7987.
↑ Matt Kaplan [www.scienceinschool.org/2011/issue20/horrors Healthy horrors: the benefits of parasites]. — 2011. — Вып. 20.
↑ Вагнер Е. А., Коробов В. П., Морова А. А.,Черешнев В. А., Бурдуков П. М. (1979). «Уровень антистрептококковых антител в крови больных злокачественными новообразованиями». Сборник научных трудов Пермского медицинского института «Сосудистая система в норме, эксперименте и патологии»: 87.
↑ Вагнер Е.А., Черешнев В.А., Морова А.А., Коробов В.П. (1992). «Эндоэкологические аспекты возникновения СПИД, сердечно-сосудистых и онкологических заболеваний человека». Уральское отд. АН России, Екатеринбург, журнал Экология 3: 22.

Отрывок, характеризующий Противораковая вакцина Вильяма Коли

«Да, очень может быть, завтра убьют», подумал он. И вдруг, при этой мысли о смерти, целый ряд воспоминаний, самых далеких и самых задушевных, восстал в его воображении; он вспоминал последнее прощание с отцом и женою; он вспоминал первые времена своей любви к ней! Вспомнил о ее беременности, и ему стало жалко и ее и себя, и он в нервично размягченном и взволнованном состоянии вышел из избы, в которой он стоял с Несвицким, и стал ходить перед домом. Ночь была туманная, и сквозь туман таинственно пробивался лунный свет. «Да, завтра, завтра! – думал он. – Завтра, может быть, всё будет кончено для меня, всех этих воспоминаний не будет более, все эти воспоминания не будут иметь для меня более никакого смысла. Завтра же, может быть, даже наверное, завтра, я это предчувствую, в первый раз мне придется, наконец, показать всё то, что я могу сделать». И ему представилось сражение, потеря его, сосредоточение боя на одном пункте и замешательство всех начальствующих лиц. И вот та счастливая минута, тот Тулон, которого так долго ждал он, наконец, представляется ему. Он твердо и ясно говорит свое мнение и Кутузову, и Вейротеру, и императорам. Все поражены верностью его соображения, но никто не берется исполнить его, и вот он берет полк, дивизию, выговаривает условие, чтобы уже никто не вмешивался в его распоряжения, и ведет свою дивизию к решительному пункту и один одерживает победу. А смерть и страдания? говорит другой голос. Но князь Андрей не отвечает этому голосу и продолжает свои успехи. Диспозиция следующего сражения делается им одним. Он носит звание дежурного по армии при Кутузове, но делает всё он один. Следующее сражение выиграно им одним. Кутузов сменяется, назначается он… Ну, а потом? говорит опять другой голос, а потом, ежели ты десять раз прежде этого не будешь ранен, убит или обманут; ну, а потом что ж? – «Ну, а потом, – отвечает сам себе князь Андрей, – я не знаю, что будет потом, не хочу и не могу знать: но ежели хочу этого, хочу славы, хочу быть известным людям, хочу быть любимым ими, то ведь я не виноват, что я хочу этого, что одного этого я хочу, для одного этого я живу. Да, для одного этого! Я никогда никому не скажу этого, но, Боже мой! что же мне делать, ежели я ничего не люблю, как только славу, любовь людскую. Смерть, раны, потеря семьи, ничто мне не страшно. И как ни дороги, ни милы мне многие люди – отец, сестра, жена, – самые дорогие мне люди, – но, как ни страшно и неестественно это кажется, я всех их отдам сейчас за минуту славы, торжества над людьми, за любовь к себе людей, которых я не знаю и не буду знать, за любовь вот этих людей», подумал он, прислушиваясь к говору на дворе Кутузова. На дворе Кутузова слышались голоса укладывавшихся денщиков; один голос, вероятно, кучера, дразнившего старого Кутузовского повара, которого знал князь Андрей, и которого звали Титом, говорил: «Тит, а Тит?» – Ну, – отвечал старик. – Тит, ступай молотить, – говорил шутник. – Тьфу, ну те к чорту, – раздавался голос, покрываемый хохотом денщиков и слуг. «И все таки я люблю и дорожу только торжеством над всеми ими, дорожу этой таинственной силой и славой, которая вот тут надо мной носится в этом тумане!»

Ростов в эту ночь был со взводом во фланкёрской цепи, впереди отряда Багратиона. Гусары его попарно были рассыпаны в цепи; сам он ездил верхом по этой линии цепи, стараясь преодолеть сон, непреодолимо клонивший его. Назади его видно было огромное пространство неясно горевших в тумане костров нашей армии; впереди его была туманная темнота. Сколько ни вглядывался Ростов в эту туманную даль, он ничего не видел: то серелось, то как будто чернелось что то; то мелькали как будто огоньки, там, где должен быть неприятель; то ему думалось, что это только в глазах блестит у него. Глаза его закрывались, и в воображении представлялся то государь, то Денисов, то московские воспоминания, и он опять поспешно открывал глаза и близко перед собой он видел голову и уши лошади, на которой он сидел, иногда черные фигуры гусар, когда он в шести шагах наезжал на них, а вдали всё ту же туманную темноту. «Отчего же? очень может быть, – думал Ростов, – что государь, встретив меня, даст поручение, как и всякому офицеру: скажет: „Поезжай, узнай, что там“. Много рассказывали же, как совершенно случайно он узнал так какого то офицера и приблизил к себе. Что, ежели бы он приблизил меня к себе! О, как бы я охранял его, как бы я говорил ему всю правду, как бы я изобличал его обманщиков», и Ростов, для того чтобы живо представить себе свою любовь и преданность государю, представлял себе врага или обманщика немца, которого он с наслаждением не только убивал, но по щекам бил в глазах государя. Вдруг дальний крик разбудил Ростова. Он вздрогнул и открыл глаза. «Где я? Да, в цепи: лозунг и пароль – дышло, Ольмюц. Экая досада, что эскадрон наш завтра будет в резервах… – подумал он. – Попрошусь в дело. Это, может быть, единственный случай увидеть государя. Да, теперь недолго до смены. Объеду еще раз и, как вернусь, пойду к генералу и попрошу его». Он поправился на седле и тронул лошадь, чтобы еще раз объехать своих гусар. Ему показалось, что было светлей. В левой стороне виднелся пологий освещенный скат и противоположный, черный бугор, казавшийся крутым, как стена. На бугре этом было белое пятно, которого никак не мог понять Ростов: поляна ли это в лесу, освещенная месяцем, или оставшийся снег, или белые дома? Ему показалось даже, что по этому белому пятну зашевелилось что то. «Должно быть, снег – это пятно; пятно – une tache», думал Ростов. «Вот тебе и не таш…» «Наташа, сестра, черные глаза. На… ташка (Вот удивится, когда я ей скажу, как я увидал государя!) Наташку… ташку возьми…» – «Поправей то, ваше благородие, а то тут кусты», сказал голос гусара, мимо которого, засыпая, проезжал Ростов. Ростов поднял голову, которая опустилась уже до гривы лошади, и остановился подле гусара. Молодой детский сон непреодолимо клонил его. «Да, бишь, что я думал? – не забыть. Как с государем говорить буду? Нет, не то – это завтра. Да, да! На ташку, наступить… тупить нас – кого? Гусаров. А гусары в усы… По Тверской ехал этот гусар с усами, еще я подумал о нем, против самого Гурьева дома… Старик Гурьев… Эх, славный малый Денисов! Да, всё это пустяки. Главное теперь – государь тут. Как он на меня смотрел, и хотелось ему что то сказать, да он не смел… Нет, это я не смел. Да это пустяки, а главное – не забывать, что я нужное то думал, да. На – ташку, нас – тупить, да, да, да. Это хорошо». – И он опять упал головой на шею лошади. Вдруг ему показалось, что в него стреляют. «Что? Что? Что!… Руби! Что?…» заговорил, очнувшись, Ростов. В то мгновение, как он открыл глаза, Ростов услыхал перед собою там, где был неприятель, протяжные крики тысячи голосов. Лошади его и гусара, стоявшего подле него, насторожили уши на эти крики. На том месте, с которого слышались крики, зажегся и потух один огонек, потом другой, и по всей линии французских войск на горе зажглись огни, и крики всё более и более усиливались. Ростов слышал звуки французских слов, но не мог их разобрать. Слишком много гудело голосов. Только слышно было: аааа! и рррр! – Что это? Ты как думаешь? – обратился Ростов к гусару, стоявшему подле него. – Ведь это у неприятеля? Гусар ничего не ответил. – Что ж, ты разве не слышишь? – довольно долго подождав ответа, опять спросил Ростов. – А кто ё знает, ваше благородие, – неохотно отвечал гусар. – По месту должно быть неприятель? – опять повторил Ростов. – Може он, а може, и так, – проговорил гусар, – дело ночное. Ну! шали! – крикнул он на свою лошадь, шевелившуюся под ним. Лошадь Ростова тоже торопилась, била ногой по мерзлой земле, прислушиваясь к звукам и приглядываясь к огням. Крики голосов всё усиливались и усиливались и слились в общий гул, который могла произвести только несколько тысячная армия. Огни больше и больше распространялись, вероятно, по линии французского лагеря. Ростову уже не хотелось спать. Веселые, торжествующие крики в неприятельской армии возбудительно действовали на него: Vive l'empereur, l'empereur! [Да здравствует император, император!] уже ясно слышалось теперь Ростову. – А недалеко, – должно быть, за ручьем? – сказал он стоявшему подле него гусару. Гусар только вздохнул, ничего не отвечая, и прокашлялся сердито. По линии гусар послышался топот ехавшего рысью конного, и из ночного тумана вдруг выросла, представляясь громадным слоном, фигура гусарского унтер офицера. – Ваше благородие, генералы! – сказал унтер офицер, подъезжая к Ростову. Ростов, продолжая оглядываться на огни и крики, поехал с унтер офицером навстречу нескольким верховым, ехавшим по линии. Один был на белой лошади. Князь Багратион с князем Долгоруковым и адъютантами выехали посмотреть на странное явление огней и криков в неприятельской армии. Ростов, подъехав к Багратиону, рапортовал ему и присоединился к адъютантам, прислушиваясь к тому, что говорили генералы. – Поверьте, – говорил князь Долгоруков, обращаясь к Багратиону, – что это больше ничего как хитрость: он отступил и в арьергарде велел зажечь огни и шуметь, чтобы обмануть нас. – Едва ли, – сказал Багратион, – с вечера я их видел на том бугре; коли ушли, так и оттуда снялись. Г. офицер, – обратился князь Багратион к Ростову, – стоят там еще его фланкёры? – С вечера стояли, а теперь не могу знать, ваше сиятельство. Прикажите, я съезжу с гусарами, – сказал Ростов. Багратион остановился и, не отвечая, в тумане старался разглядеть лицо Ростова. – А что ж, посмотрите, – сказал он, помолчав немного. – Слушаю с. Ростов дал шпоры лошади, окликнул унтер офицера Федченку и еще двух гусар, приказал им ехать за собою и рысью поехал под гору по направлению к продолжавшимся крикам. Ростову и жутко и весело было ехать одному с тремя гусарами туда, в эту таинственную и опасную туманную даль, где никто не был прежде его. Багратион закричал ему с горы, чтобы он не ездил дальше ручья, но Ростов сделал вид, как будто не слыхал его слов, и, не останавливаясь, ехал дальше и дальше, беспрестанно обманываясь, принимая кусты за деревья и рытвины за людей и беспрестанно объясняя свои обманы. Спустившись рысью под гору, он уже не видал ни наших, ни неприятельских огней, но громче, яснее слышал крики французов. В лощине он увидал перед собой что то вроде реки, но когда он доехал до нее, он узнал проезженную дорогу. Выехав на дорогу, он придержал лошадь в нерешительности: ехать по ней, или пересечь ее и ехать по черному полю в гору. Ехать по светлевшей в тумане дороге было безопаснее, потому что скорее можно было рассмотреть людей. «Пошел за мной», проговорил он, пересек дорогу и стал подниматься галопом на гору, к тому месту, где с вечера стоял французский пикет. – Ваше благородие, вот он! – проговорил сзади один из гусар. И не успел еще Ростов разглядеть что то, вдруг зачерневшееся в тумане, как блеснул огонек, щелкнул выстрел, и пуля, как будто жалуясь на что то, зажужжала высоко в тумане и вылетела из слуха. Другое ружье не выстрелило, но блеснул огонек на полке. Ростов повернул лошадь и галопом поехал назад. Еще раздались в разных промежутках четыре выстрела, и на разные тоны запели пули где то в тумане. Ростов придержал лошадь, повеселевшую так же, как он, от выстрелов, и поехал шагом. «Ну ка еще, ну ка еще!» говорил в его душе какой то веселый голос. Но выстрелов больше не было. Только подъезжая к Багратиону, Ростов опять пустил свою лошадь в галоп и, держа руку у козырька, подъехал к нему. Долгоруков всё настаивал на своем мнении, что французы отступили и только для того, чтобы обмануть нас, разложили огни. – Что же это доказывает? – говорил он в то время, как Ростов подъехал к ним. – Они могли отступить и оставить пикеты. – Видно, еще не все ушли, князь, – сказал Багратион. – До завтрашнего утра, завтра всё узнаем. – На горе пикет, ваше сиятельство, всё там же, где был с вечера, – доложил Ростов, нагибаясь вперед, держа руку у козырька и не в силах удержать улыбку веселья, вызванного в нем его поездкой и, главное, звуками пуль. – Хорошо, хорошо, – сказал Багратион, – благодарю вас, г. офицер. – Ваше сиятельство, – сказал Ростов, – позвольте вас просить. – Что такое? – Завтра эскадрон наш назначен в резервы; позвольте вас просить прикомандировать меня к 1 му эскадрону. – Как фамилия? – Граф Ростов. – А, хорошо. Оставайся при мне ординарцем. – Ильи Андреича сын? – сказал Долгоруков. Но Ростов не отвечал ему. – Так я буду надеяться, ваше сиятельство. – Я прикажу. «Завтра, очень может быть, пошлют с каким нибудь приказанием к государю, – подумал он. – Слава Богу».

Крики и огни в неприятельской армии происходили оттого, что в то время, как по войскам читали приказ Наполеона, сам император верхом объезжал свои бивуаки. Солдаты, увидав императора, зажигали пуки соломы и с криками: vive l'empereur! бежали за ним. Приказ Наполеона был следующий: «Солдаты! Русская армия выходит против вас, чтобы отмстить за австрийскую, ульмскую армию. Это те же баталионы, которые вы разбили при Голлабрунне и которые вы с тех пор преследовали постоянно до этого места. Позиции, которые мы занимаем, – могущественны, и пока они будут итти, чтоб обойти меня справа, они выставят мне фланг! Солдаты! Я сам буду руководить вашими баталионами. Я буду держаться далеко от огня, если вы, с вашей обычной храбростью, внесете в ряды неприятельские беспорядок и смятение; но если победа будет хоть одну минуту сомнительна, вы увидите вашего императора, подвергающегося первым ударам неприятеля, потому что не может быть колебания в победе, особенно в тот день, в который идет речь о чести французской пехоты, которая так необходима для чести своей нации. Под предлогом увода раненых не расстроивать ряда! Каждый да будет вполне проникнут мыслию, что надо победить этих наемников Англии, воодушевленных такою ненавистью против нашей нации. Эта победа окончит наш поход, и мы можем возвратиться на зимние квартиры, где застанут нас новые французские войска, которые формируются во Франции; и тогда мир, который я заключу, будет достоин моего народа, вас и меня. Наполеон».

В 5 часов утра еще было совсем темно. Войска центра, резервов и правый фланг Багратиона стояли еще неподвижно; но на левом фланге колонны пехоты, кавалерии и артиллерии, долженствовавшие первые спуститься с высот, для того чтобы атаковать французский правый фланг и отбросить его, по диспозиции, в Богемские горы, уже зашевелились и начали подниматься с своих ночлегов. Дым от костров, в которые бросали всё лишнее, ел глаза. Было холодно и темно. Офицеры торопливо пили чай и завтракали, солдаты пережевывали сухари, отбивали ногами дробь, согреваясь, и стекались против огней, бросая в дрова остатки балаганов, стулья, столы, колеса, кадушки, всё лишнее, что нельзя было увезти с собою. Австрийские колонновожатые сновали между русскими войсками и служили предвестниками выступления. Как только показывался австрийский офицер около стоянки полкового командира, полк начинал шевелиться: солдаты сбегались от костров, прятали в голенища трубочки, мешочки в повозки, разбирали ружья и строились. Офицеры застегивались, надевали шпаги и ранцы и, покрикивая, обходили ряды; обозные и денщики запрягали, укладывали и увязывали повозки. Адъютанты, батальонные и полковые командиры садились верхами, крестились, отдавали последние приказания, наставления и поручения остающимся обозным, и звучал однообразный топот тысячей ног. Колонны двигались, не зная куда и не видя от окружавших людей, от дыма и от усиливающегося тумана ни той местности, из которой они выходили, ни той, в которую они вступали. Солдат в движении так же окружен, ограничен и влеком своим полком, как моряк кораблем, на котором он находится. Как бы далеко он ни прошел, в какие бы странные, неведомые и опасные широты ни вступил он, вокруг него – как для моряка всегда и везде те же палубы, мачты, канаты своего корабля – всегда и везде те же товарищи, те же ряды, тот же фельдфебель Иван Митрич, та же ротная собака Жучка, то же начальство. Солдат редко желает знать те широты, в которых находится весь корабль его; но в день сражения, Бог знает как и откуда, в нравственном мире войска слышится одна для всех строгая нота, которая звучит приближением чего то решительного и торжественного и вызывает их на несвойственное им любопытство. Солдаты в дни сражений возбужденно стараются выйти из интересов своего полка, прислушиваются, приглядываются и жадно расспрашивают о том, что делается вокруг них. Туман стал так силен, что, несмотря на то, что рассветало, не видно было в десяти шагах перед собою. Кусты казались громадными деревьями, ровные места – обрывами и скатами. Везде, со всех сторон, можно было столкнуться с невидимым в десяти шагах неприятелем. Но долго шли колонны всё в том же тумане, спускаясь и поднимаясь на горы, минуя сады и ограды, по новой, непонятной местности, нигде не сталкиваясь с неприятелем. Напротив того, то впереди, то сзади, со всех сторон, солдаты узнавали, что идут по тому же направлению наши русские колонны. Каждому солдату приятно становилось на душе оттого, что он знал, что туда же, куда он идет, то есть неизвестно куда, идет еще много, много наших. – Ишь ты, и курские прошли, – говорили в рядах. – Страсть, братец ты мой, что войски нашей собралось! Вечор посмотрел, как огни разложили, конца краю не видать. Москва, – одно слово! Хотя никто из колонных начальников не подъезжал к рядам и не говорил с солдатами (колонные начальники, как мы видели на военном совете, были не в духе и недовольны предпринимаемым делом и потому только исполняли приказания и не заботились о том, чтобы повеселить солдат), несмотря на то, солдаты шли весело, как и всегда, идя в дело, в особенности в наступательное. Но, пройдя около часу всё в густом тумане, большая часть войска должна была остановиться, и по рядам пронеслось неприятное сознание совершающегося беспорядка и бестолковщины. Каким образом передается это сознание, – весьма трудно определить; но несомненно то, что оно передается необыкновенно верно и быстро разливается, незаметно и неудержимо, как вода по лощине. Ежели бы русское войско было одно, без союзников, то, может быть, еще прошло бы много времени, пока это сознание беспорядка сделалось бы общею уверенностью; но теперь, с особенным удовольствием и естественностью относя причину беспорядков к бестолковым немцам, все убедились в том, что происходит вредная путаница, которую наделали колбасники. – Что стали то? Аль загородили? Или уж на француза наткнулись? – Нет не слыхать. А то палить бы стал. – То то торопили выступать, а выступили – стали без толку посереди поля, – всё немцы проклятые путают. Эки черти бестолковые! – То то я бы их и пустил наперед. А то, небось, позади жмутся. Вот и стой теперь не емши. – Да что, скоро ли там? Кавалерия, говорят, дорогу загородила, – говорил офицер. – Эх, немцы проклятые, своей земли не знают, – говорил другой. – Вы какой дивизии? – кричал, подъезжая, адъютант. – Осьмнадцатой. – Так зачем же вы здесь? вам давно бы впереди должно быть, теперь до вечера не пройдете. – Вот распоряжения то дурацкие; сами не знают, что делают, – говорил офицер и отъезжал. Потом проезжал генерал и сердито не по русски кричал что то. – Тафа лафа, а что бормочет, ничего не разберешь, – говорил солдат, передразнивая отъехавшего генерала. – Расстрелял бы я их, подлецов! – В девятом часу велено на месте быть, а мы и половины не прошли. Вот так распоряжения! – повторялось с разных сторон. И чувство энергии, с которым выступали в дело войска, начало обращаться в досаду и злобу на бестолковые распоряжения и на немцев. Причина путаницы заключалась в том, что во время движения австрийской кавалерии, шедшей на левом фланге, высшее начальство нашло, что наш центр слишком отдален от правого фланга, и всей кавалерии велено было перейти на правую сторону. Несколько тысяч кавалерии продвигалось перед пехотой, и пехота должна была ждать. Впереди произошло столкновение между австрийским колонновожатым и русским генералом. Русский генерал кричал, требуя, чтобы остановлена была конница; австриец доказывал, что виноват был не он, а высшее начальство. Войска между тем стояли, скучая и падая духом. После часовой задержки войска двинулись, наконец, дальше и стали спускаться под гору. Туман, расходившийся на горе, только гуще расстилался в низах, куда спустились войска. Впереди, в тумане, раздался один, другой выстрел, сначала нескладно в разных промежутках: тратта… тат, и потом всё складнее и чаще, и завязалось дело над речкою Гольдбахом. Не рассчитывая встретить внизу над речкою неприятеля и нечаянно в тумане наткнувшись на него, не слыша слова одушевления от высших начальников, с распространившимся по войскам сознанием, что было опоздано, и, главное, в густом тумане не видя ничего впереди и кругом себя, русские лениво и медленно перестреливались с неприятелем, подвигались вперед и опять останавливались, не получая во время приказаний от начальников и адъютантов, которые блудили по туману в незнакомой местности, не находя своих частей войск. Так началось дело для первой, второй и третьей колонны, которые спустились вниз. Четвертая колонна, при которой находился сам Кутузов, стояла на Праценских высотах. В низах, где началось дело, был всё еще густой туман, наверху прояснело, но всё не видно было ничего из того, что происходило впереди. Были ли все силы неприятеля, как мы предполагали, за десять верст от нас или он был тут, в этой черте тумана, – никто не знал до девятого часа. Было 9 часов утра. Туман сплошным морем расстилался по низу, но при деревне Шлапанице, на высоте, на которой стоял Наполеон, окруженный своими маршалами, было совершенно светло. Над ним было ясное, голубое небо, и огромный шар солнца, как огромный пустотелый багровый поплавок, колыхался на поверхности молочного моря тумана. Не только все французские войска, но сам Наполеон со штабом находился не по ту сторону ручьев и низов деревень Сокольниц и Шлапаниц, за которыми мы намеревались занять позицию и начать дело, но по сю сторону, так близко от наших войск, что Наполеон простым глазом мог в нашем войске отличать конного от пешего. Наполеон стоял несколько впереди своих маршалов на маленькой серой арабской лошади, в синей шинели, в той самой, в которой он делал итальянскую кампанию. Он молча вглядывался в холмы, которые как бы выступали из моря тумана, и по которым вдалеке двигались русские войска, и прислушивался к звукам стрельбы в лощине. В то время еще худое лицо его не шевелилось ни одним мускулом; блестящие глаза были неподвижно устремлены на одно место. Его предположения оказывались верными. Русские войска частью уже спустились в лощину к прудам и озерам, частью очищали те Праценские высоты, которые он намерен был атаковать и считал ключом позиции. Он видел среди тумана, как в углублении, составляемом двумя горами около деревни Прац, всё по одному направлению к лощинам двигались, блестя штыками, русские колонны и одна за другой скрывались в море тумана. По сведениям, полученным им с вечера, по звукам колес и шагов, слышанным ночью на аванпостах, по беспорядочности движения русских колонн, по всем предположениям он ясно видел, что союзники считали его далеко впереди себя, что колонны, двигавшиеся близ Працена, составляли центр русской армии, и что центр уже достаточно ослаблен для того, чтобы успешно атаковать его. Но он всё еще не начинал дела. Нынче был для него торжественный день – годовщина его коронования. Перед утром он задремал на несколько часов и здоровый, веселый, свежий, в том счастливом расположении духа, в котором всё кажется возможным и всё удается, сел на лошадь и выехал в поле. Он стоял неподвижно, глядя на виднеющиеся из за тумана высоты, и на холодном лице его был тот особый оттенок самоуверенного, заслуженного счастья, который бывает на лице влюбленного и счастливого мальчика. Маршалы стояли позади его и не смели развлекать его внимание. Он смотрел то на Праценские высоты, то на выплывавшее из тумана солнце. Когда солнце совершенно вышло из тумана и ослепляющим блеском брызнуло по полям и туману (как будто он только ждал этого для начала дела), он снял перчатку с красивой, белой руки, сделал ею знак маршалам и отдал приказание начинать дело. Маршалы, сопутствуемые адъютантами, поскакали в разные стороны, и через несколько минут быстро двинулись главные силы французской армии к тем Праценским высотам, которые всё более и более очищались русскими войсками, спускавшимися налево в лощину.

В 8 часов Кутузов выехал верхом к Працу, впереди 4 й Милорадовичевской колонны, той, которая должна была занять места колонн Пржебышевского и Ланжерона, спустившихся уже вниз. Он поздоровался с людьми переднего полка и отдал приказание к движению, показывая тем, что он сам намерен был вести эту колонну. Выехав к деревне Прац, он остановился. Князь Андрей, в числе огромного количества лиц, составлявших свиту главнокомандующего, стоял позади его. Князь Андрей чувствовал себя взволнованным, раздраженным и вместе с тем сдержанно спокойным, каким бывает человек при наступлении давно желанной минуты. Он твердо был уверен, что нынче был день его Тулона или его Аркольского моста. Как это случится, он не знал, но он твердо был уверен, что это будет. Местность и положение наших войск были ему известны, насколько они могли быть известны кому нибудь из нашей армии. Его собственный стратегический план, который, очевидно, теперь и думать нечего было привести в исполнение, был им забыт. Теперь, уже входя в план Вейротера, князь Андрей обдумывал могущие произойти случайности и делал новые соображения, такие, в которых могли бы потребоваться его быстрота соображения и решительность. Налево внизу, в тумане, слышалась перестрелка между невидными войсками. Там, казалось князю Андрею, сосредоточится сражение, там встретится препятствие, и «туда то я буду послан, – думал он, – с бригадой или дивизией, и там то с знаменем в руке я пойду вперед и сломлю всё, что будет предо мной». Князь Андрей не мог равнодушно смотреть на знамена проходивших батальонов. Глядя на знамя, ему всё думалось: может быть, это то самое знамя, с которым мне придется итти впереди войск. Ночной туман к утру оставил на высотах только иней, переходивший в росу, в лощинах же туман расстилался еще молочно белым морем. Ничего не было видно в той лощине налево, куда спустились наши войска и откуда долетали звуки стрельбы. Над высотами было темное, ясное небо, и направо огромный шар солнца. Впереди, далеко, на том берегу туманного моря, виднелись выступающие лесистые холмы, на которых должна была быть неприятельская армия, и виднелось что то. Вправо вступала в область тумана гвардия, звучавшая топотом и колесами и изредка блестевшая штыками; налево, за деревней, такие же массы кавалерии подходили и скрывались в море тумана. Спереди и сзади двигалась пехота. Главнокомандующий стоял на выезде деревни, пропуская мимо себя войска. Кутузов в это утро казался изнуренным и раздражительным. Шедшая мимо его пехота остановилась без приказания, очевидно, потому, что впереди что нибудь задержало ее. – Да скажите же, наконец, чтобы строились в батальонные колонны и шли в обход деревни, – сердито сказал Кутузов подъехавшему генералу. – Как же вы не поймете, ваше превосходительство, милостивый государь, что растянуться по этому дефилею улицы деревни нельзя, когда мы идем против неприятеля. – Я предполагал построиться за деревней, ваше высокопревосходительство, – отвечал генерал. Кутузов желчно засмеялся. – Хороши вы будете, развертывая фронт в виду неприятеля, очень хороши. – Неприятель еще далеко, ваше высокопревосходительство. По диспозиции… – Диспозиция! – желчно вскрикнул Кутузов, – а это вам кто сказал?… Извольте делать, что вам приказывают. – Слушаю с. – Mon cher, – сказал шопотом князю Андрею Несвицкий, – le vieux est d'une humeur de chien. [Мой милый, наш старик сильно не в духе.] К Кутузову подскакал австрийский офицер с зеленым плюмажем на шляпе, в белом мундире, и спросил от имени императора: выступила ли в дело четвертая колонна? Кутузов, не отвечая ему, отвернулся, и взгляд его нечаянно попал на князя Андрея, стоявшего подле него. Увидав Болконского, Кутузов смягчил злое и едкое выражение взгляда, как бы сознавая, что его адъютант не был виноват в том, что делалось. И, не отвечая австрийскому адъютанту, он обратился к Болконскому: – Allez voir, mon cher, si la troisieme division a depasse le village. Dites lui de s'arreter et d'attendre mes ordres. [Ступайте, мой милый, посмотрите, прошла ли через деревню третья дивизия. Велите ей остановиться и ждать моего приказа.] Только что князь Андрей отъехал, он остановил его. – Et demandez lui, si les tirailleurs sont postes, – прибавил он. – Ce qu'ils font, ce qu'ils font! [И спросите, размещены ли стрелки. – Что они делают, что они делают!] – проговорил он про себя, все не отвечая австрийцу. Князь Андрей поскакал исполнять поручение. Обогнав всё шедшие впереди батальоны, он остановил 3 ю дивизию и убедился, что, действительно, впереди наших колонн не было стрелковой цепи. Полковой командир бывшего впереди полка был очень удивлен переданным ему от главнокомандующего приказанием рассыпать стрелков. Полковой командир стоял тут в полной уверенности, что впереди его есть еще войска, и что неприятель не может быть ближе 10 ти верст. Действительно, впереди ничего не было видно, кроме пустынной местности, склоняющейся вперед и застланной густым туманом. Приказав от имени главнокомандующего исполнить упущенное, князь Андрей поскакал назад. Кутузов стоял всё на том же месте и, старчески опустившись на седле своим тучным телом, тяжело зевал, закрывши глаза. Войска уже не двигались, а стояли ружья к ноге. – Хорошо, хорошо, – сказал он князю Андрею и обратился к генералу, который с часами в руках говорил, что пора бы двигаться, так как все колонны с левого фланга уже спустились. – Еще успеем, ваше превосходительство, – сквозь зевоту проговорил Кутузов. – Успеем! – повторил он. В это время позади Кутузова послышались вдали звуки здоровающихся полков, и голоса эти стали быстро приближаться по всему протяжению растянувшейся линии наступавших русских колонн. Видно было, что тот, с кем здоровались, ехал скоро. Когда закричали солдаты того полка, перед которым стоял Кутузов, он отъехал несколько в сторону и сморщившись оглянулся. По дороге из Працена скакал как бы эскадрон разноцветных всадников. Два из них крупным галопом скакали рядом впереди остальных. Один был в черном мундире с белым султаном на рыжей энглизированной лошади, другой в белом мундире на вороной лошади. Это были два императора со свитой. Кутузов, с аффектацией служаки, находящегося во фронте, скомандовал «смирно» стоявшим войскам и, салютуя, подъехал к императору. Вся его фигура и манера вдруг изменились. Он принял вид подначальственного, нерассуждающего человека. Он с аффектацией почтительности, которая, очевидно, неприятно поразила императора Александра, подъехал и салютовал ему. Неприятное впечатление, только как остатки тумана на ясном небе, пробежало по молодому и счастливому лицу императора и исчезло. Он был, после нездоровья, несколько худее в этот день, чем на ольмюцком поле, где его в первый раз за границей видел Болконский; но то же обворожительное соединение величавости и кротости было в его прекрасных, серых глазах, и на тонких губах та же возможность разнообразных выражений и преобладающее выражение благодушной, невинной молодости. На ольмюцком смотру он был величавее, здесь он был веселее и энергичнее. Он несколько разрумянился, прогалопировав эти три версты, и, остановив лошадь, отдохновенно вздохнул и оглянулся на такие же молодые, такие же оживленные, как и его, лица своей свиты. Чарторижский и Новосильцев, и князь Болконский, и Строганов, и другие, все богато одетые, веселые, молодые люди, на прекрасных, выхоленных, свежих, только что слегка вспотевших лошадях, переговариваясь и улыбаясь, остановились позади государя. Император Франц, румяный длиннолицый молодой человек, чрезвычайно прямо сидел на красивом вороном жеребце и озабоченно и неторопливо оглядывался вокруг себя. Он подозвал одного из своих белых адъютантов и спросил что то. «Верно, в котором часу они выехали», подумал князь Андрей, наблюдая своего старого знакомого, с улыбкой, которую он не мог удержать, вспоминая свою аудиенцию. В свите императоров были отобранные молодцы ординарцы, русские и австрийские, гвардейских и армейских полков. Между ними велись берейторами в расшитых попонах красивые запасные царские лошади. Как будто через растворенное окно вдруг пахнуло свежим полевым воздухом в душную комнату, так пахнуло на невеселый Кутузовский штаб молодостью, энергией и уверенностью в успехе от этой прискакавшей блестящей молодежи. – Что ж вы не начинаете, Михаил Ларионович? – поспешно обратился император Александр к Кутузову, в то же время учтиво взглянув на императора Франца. – Я поджидаю, ваше величество, – отвечал Кутузов, почтительно наклоняясь вперед. Император пригнул ухо, слегка нахмурясь и показывая, что он не расслышал. – Поджидаю, ваше величество, – повторил Кутузов (князь Андрей заметил, что у Кутузова неестественно дрогнула верхняя губа, в то время как он говорил это поджидаю ). – Не все колонны еще собрались, ваше величество. Государь расслышал, но ответ этот, видимо, не понравился ему; он пожал сутуловатыми плечами, взглянул на Новосильцева, стоявшего подле, как будто взглядом этим жалуясь на Кутузова. – Ведь мы не на Царицыном лугу, Михаил Ларионович, где не начинают парада, пока не придут все полки, – сказал государь, снова взглянув в глаза императору Францу, как бы приглашая его, если не принять участие, то прислушаться к тому, что он говорит; но император Франц, продолжая оглядываться, не слушал. – Потому и не начинаю, государь, – сказал звучным голосом Кутузов, как бы предупреждая возможность не быть расслышанным, и в лице его еще раз что то дрогнуло. – Потому и не начинаю, государь, что мы не на параде и не на Царицыном лугу, – выговорил он ясно и отчетливо. В свите государя на всех лицах, мгновенно переглянувшихся друг с другом, выразился ропот и упрек. «Как он ни стар, он не должен бы, никак не должен бы говорить этак», выразили эти лица. Государь пристально и внимательно посмотрел в глаза Кутузову, ожидая, не скажет ли он еще чего. Но Кутузов, с своей стороны, почтительно нагнув голову, тоже, казалось, ожидал. Молчание продолжалось около минуты. – Впрочем, если прикажете, ваше величество, – сказал Кутузов, поднимая голову и снова изменяя тон на прежний тон тупого, нерассуждающего, но повинующегося генерала. Он тронул лошадь и, подозвав к себе начальника колонны Милорадовича, передал ему приказание к наступлению. Войско опять зашевелилось, и два батальона Новгородского полка и батальон Апшеронского полка тронулись вперед мимо государя. В то время как проходил этот Апшеронский батальон, румяный Милорадович, без шинели, в мундире и орденах и со шляпой с огромным султаном, надетой набекрень и с поля, марш марш выскакал вперед и, молодецки салютуя, осадил лошадь перед государем. – С Богом, генерал, – сказал ему государь. – Ma foi, sire, nous ferons ce que qui sera dans notre possibilite, sire, [Право, ваше величество, мы сделаем, что будет нам возможно сделать, ваше величество,] – отвечал он весело, тем не менее вызывая насмешливую улыбку у господ свиты государя своим дурным французским выговором. Милорадович круто повернул свою лошадь и стал несколько позади государя. Апшеронцы, возбуждаемые присутствием государя, молодецким, бойким шагом отбивая ногу, проходили мимо императоров и их свиты. – Ребята! – крикнул громким, самоуверенным и веселым голосом Милорадович, видимо, до такой степени возбужденный звуками стрельбы, ожиданием сражения и видом молодцов апшеронцев, еще своих суворовских товарищей, бойко проходивших мимо императоров, что забыл о присутствии государя. – Ребята, вам не первую деревню брать! – крикнул он. – Рады стараться! – прокричали солдаты. Лошадь государя шарахнулась от неожиданного крика. Лошадь эта, носившая государя еще на смотрах в России, здесь, на Аустерлицком поле, несла своего седока, выдерживая его рассеянные удары левой ногой, настораживала уши от звуков выстрелов, точно так же, как она делала это на Марсовом поле, не понимая значения ни этих слышавшихся выстрелов, ни соседства вороного жеребца императора Франца, ни всего того, что говорил, думал, чувствовал в этот день тот, кто ехал на ней. Государь с улыбкой обратился к одному из своих приближенных, указывая на молодцов апшеронцев, и что то сказал ему.

Кутузов, сопутствуемый своими адъютантами, поехал шагом за карабинерами. Проехав с полверсты в хвосте колонны, он остановился у одинокого заброшенного дома (вероятно, бывшего трактира) подле разветвления двух дорог. Обе дороги спускались под гору, и по обеим шли войска. Туман начинал расходиться, и неопределенно, верстах в двух расстояния, виднелись уже неприятельские войска на противоположных возвышенностях. Налево внизу стрельба становилась слышнее. Кутузов остановился, разговаривая с австрийским генералом. Князь Андрей, стоя несколько позади, вглядывался в них и, желая попросить зрительную трубу у адъютанта, обратился к нему. – Посмотрите, посмотрите, – говорил этот адъютант, глядя не на дальнее войско, а вниз по горе перед собой. – Это французы! Два генерала и адъютанты стали хвататься за трубу, вырывая ее один у другого. Все лица вдруг изменились, и на всех выразился ужас. Французов предполагали за две версты от нас, а они явились вдруг, неожиданно перед нами. – Это неприятель?… Нет!… Да, смотрите, он… наверное… Что ж это? – послышались голоса. Князь Андрей простым глазом увидал внизу направо поднимавшуюся навстречу апшеронцам густую колонну французов, не дальше пятисот шагов от того места, где стоял Кутузов. «Вот она, наступила решительная минута! Дошло до меня дело», подумал князь Андрей, и ударив лошадь, подъехал к Кутузову. «Надо остановить апшеронцев, – закричал он, – ваше высокопревосходительство!» Но в тот же миг всё застлалось дымом, раздалась близкая стрельба, и наивно испуганный голос в двух шагах от князя Андрея закричал: «ну, братцы, шабаш!» И как будто голос этот был команда. По этому голосу всё бросилось бежать. Смешанные, всё увеличивающиеся толпы бежали назад к тому месту, где пять минут тому назад войска проходили мимо императоров. Не только трудно было остановить эту толпу, но невозможно было самим не податься назад вместе с толпой. Болконский только старался не отставать от нее и оглядывался, недоумевая и не в силах понять того, что делалось перед ним. Несвицкий с озлобленным видом, красный и на себя не похожий, кричал Кутузову, что ежели он не уедет сейчас, он будет взят в плен наверное. Кутузов стоял на том же месте и, не отвечая, доставал платок. Из щеки его текла кровь. Князь Андрей протеснился до него. – Вы ранены? – спросил он, едва удерживая дрожание нижней челюсти. – Раны не здесь, а вот где! – сказал Кутузов, прижимая платок к раненой щеке и указывая на бегущих. – Остановите их! – крикнул он и в то же время, вероятно убедясь, что невозможно было их остановить, ударил лошадь и поехал вправо. Вновь нахлынувшая толпа бегущих захватила его с собой и повлекла назад. Войска бежали такой густой толпой, что, раз попавши в середину толпы, трудно было из нее выбраться. Кто кричал: «Пошел! что замешкался?» Кто тут же, оборачиваясь, стрелял в воздух; кто бил лошадь, на которой ехал сам Кутузов. С величайшим усилием выбравшись из потока толпы влево, Кутузов со свитой, уменьшенной более чем вдвое, поехал на звуки близких орудийных выстрелов. Выбравшись из толпы бегущих, князь Андрей, стараясь не отставать от Кутузова, увидал на спуске горы, в дыму, еще стрелявшую русскую батарею и подбегающих к ней французов. Повыше стояла русская пехота, не двигаясь ни вперед на помощь батарее, ни назад по одному направлению с бегущими. Генерал верхом отделился от этой пехоты и подъехал к Кутузову. Из свиты Кутузова осталось только четыре человека. Все были бледны и молча переглядывались. – Остановите этих мерзавцев! – задыхаясь, проговорил Кутузов полковому командиру, указывая на бегущих; но в то же мгновение, как будто в наказание за эти слова, как рой птичек, со свистом пролетели пули по полку и свите Кутузова. Французы атаковали батарею и, увидав Кутузова, выстрелили по нем. С этим залпом полковой командир схватился за ногу; упало несколько солдат, и подпрапорщик, стоявший с знаменем, выпустил его из рук; знамя зашаталось и упало, задержавшись на ружьях соседних солдат. Солдаты без команды стали стрелять. – Ооох! – с выражением отчаяния промычал Кутузов и оглянулся. – Болконский, – прошептал он дрожащим от сознания своего старческого бессилия голосом. – Болконский, – прошептал он, указывая на расстроенный батальон и на неприятеля, – что ж это? Но прежде чем он договорил эти слова, князь Андрей, чувствуя слезы стыда и злобы, подступавшие ему к горлу, уже соскакивал с лошади и бежал к знамени. – Ребята, вперед! – крикнул он детски пронзительно. «Вот оно!» думал князь Андрей, схватив древко знамени и с наслаждением слыша свист пуль, очевидно, направленных именно против него. Несколько солдат упало. – Ура! – закричал князь Андрей, едва удерживая в руках тяжелое знамя, и побежал вперед с несомненной уверенностью, что весь батальон побежит за ним. Действительно, он пробежал один только несколько шагов. Тронулся один, другой солдат, и весь батальон с криком «ура!» побежал вперед и обогнал его. Унтер офицер батальона, подбежав, взял колебавшееся от тяжести в руках князя Андрея знамя, но тотчас же был убит. Князь Андрей опять схватил знамя и, волоча его за древко, бежал с батальоном. Впереди себя он видел наших артиллеристов, из которых одни дрались, другие бросали пушки и бежали к нему навстречу; он видел и французских пехотных солдат, которые хватали артиллерийских лошадей и поворачивали пушки. Князь Андрей с батальоном уже был в 20 ти шагах от орудий. Он слышал над собою неперестававший свист пуль, и беспрестанно справа и слева от него охали и падали солдаты. Но он не смотрел на них; он вглядывался только в то, что происходило впереди его – на батарее. Он ясно видел уже одну фигуру рыжего артиллериста с сбитым на бок кивером, тянущего с одной стороны банник, тогда как французский солдат тянул банник к себе за другую сторону. Князь Андрей видел уже ясно растерянное и вместе озлобленное выражение лиц этих двух людей, видимо, не понимавших того, что они делали. «Что они делают? – думал князь Андрей, глядя на них: – зачем не бежит рыжий артиллерист, когда у него нет оружия? Зачем не колет его француз? Не успеет добежать, как француз вспомнит о ружье и заколет его». Действительно, другой француз, с ружьем на перевес подбежал к борющимся, и участь рыжего артиллериста, всё еще не понимавшего того, что ожидает его, и с торжеством выдернувшего банник, должна была решиться. Но князь Андрей не видал, чем это кончилось. Как бы со всего размаха крепкой палкой кто то из ближайших солдат, как ему показалось, ударил его в голову. Немного это больно было, а главное, неприятно, потому что боль эта развлекала его и мешала ему видеть то, на что он смотрел. «Что это? я падаю? у меня ноги подкашиваются», подумал он и упал на спину. Он раскрыл глаза, надеясь увидать, чем кончилась борьба французов с артиллеристами, и желая знать, убит или нет рыжий артиллерист, взяты или спасены пушки. Но он ничего не видал. Над ним не было ничего уже, кроме неба – высокого неба, не ясного, но всё таки неизмеримо высокого, с тихо ползущими по нем серыми облаками. «Как тихо, спокойно и торжественно, совсем не так, как я бежал, – подумал князь Андрей, – не так, как мы бежали, кричали и дрались; совсем не так, как с озлобленными и испуганными лицами тащили друг у друга банник француз и артиллерист, – совсем не так ползут облака по этому высокому бесконечному небу. Как же я не видал прежде этого высокого неба? И как я счастлив, я, что узнал его наконец. Да! всё пустое, всё обман, кроме этого бесконечного неба. Ничего, ничего нет, кроме его. Но и того даже нет, ничего нет, кроме тишины, успокоения. И слава Богу!…»

На правом фланге у Багратиона в 9 ть часов дело еще не начиналось. Не желая согласиться на требование Долгорукова начинать дело и желая отклонить от себя ответственность, князь Багратион предложил Долгорукову послать спросить о том главнокомандующего. Багратион знал, что, по расстоянию почти 10 ти верст, отделявшему один фланг от другого, ежели не убьют того, кого пошлют (что было очень вероятно), и ежели он даже и найдет главнокомандующего, что было весьма трудно, посланный не успеет вернуться раньше вечера.

wiki-org.ru

Паразитарная теория рака • Просмотр темы

http://www.nkj.ru/news/24808/Могут ли бактерии вылечить от рака?19 августа 201Бактерии могут заставить злокачественную опухоль отступить, но для этого нужно выбрать правильный вид микроорганизмов.Это может показаться удивительным, но ещё 200 лет назад врачи заметили, что инфекция может уменьшить раковую опухоль, а то и вовсе избавить больного от рака. Первые же систематические исследования противоракового эффекта бактерий выполнил американский хирург-онколог Вильям Коли в 1890-х годах. Заметив, что перенесённая бактериальная инфекция улучшает состояние онкобольных, он начал специально вводить пациентам бактерии стрептококков. Бактерии были живые, и, хотя с раком удалось добиться прогресса, больные умирали из-за самих микробов. Тогда Коли стал перед введением убивать микроорганизмы нагревом, и добился значительных успехов: многие из его пациентов, которые находились на последних стадиях рака, выздоравливали и жили ещё много лет. Причём эффект был как в том случае, когда бактерий вводили прямиком в опухоль, так и тогда, когда их вводили просто в кровь. Скорее всего, против опухоли срабатывала иммунная система, раззадоренная микробами, пусть и мёртвыми.Бактерии из рода клостридий, возможно, помогут нам победить рак. (Фото Dennis Kunkel Microscopy, Inc. / Visuals Unlimited / Corbis). Бактерии из рода клостридий, возможно, помогут нам победить рак. (Фото Dennis Kunkel Microscopy, Inc. / Visuals Unlimited / Corbis).Со временем, однако, про «противораковую вакцину Вильяма Коли» стали забывать – на первый план вышли радиотерапия и химиотерапия, да и хирурги научились удалять рак более тщательно. Но в 1999 году про работы Коли вспомнили снова, и оказалось, что эффективность его вакцины почти такая же, как у многих современных противораковых схем лечения. Исследования на эту тему возобновились.Поначалу, однако, бактериальная терапия столкнулась с некоторыми трудностями. Например, когда больным вводили внутривенно ослабленных сальмонелл, они не оказывали почти никакого влияния на опухоль. Однако исследователям из Университета Джона Хопкинса удалось добиться заметного успеха, использовав почвенных бактерий Clostridium novyi. Клостридии – анаэробы, то есть предпочитают жить там, где кислорода нет или же очень мало. Именно это заставляет их в организме искать опухоль – ведь в раковой опухоли уровень кислорода очень низкий. (А низкий он из-за того, что опухоли приходится обходиться без кровеносных сосудов, хотя на каком-то этапе развития они всё-таки в неё прорастают.)Живые клостридии убивают опухоль, вероятно, с помощью своих ферментов, а потом используют остатки раковых клеток как источник питательных веществ. Когда бактерии вводили в опухоль мозга крысам, животные выживали с большей вероятностью, чем без бактериальной терапии. От крыс исследователи решили перейти к собакам: во-первых, обычные собаки отличаются большим генетическим разнообразием, чем лабораторные линии грызунов, и в этом смысле больше похожи на человека; во-вторых, опухоль мозга у собак возникает спонтанно (и потому более естественно), у крыс же её развитие запускают специально для эксперимента.Саурабх Саха (Saurabh Saha) вместе с коллегами попробовал обработать бактериями 16 онкобольных собак, которым другое лечение уже не помогало. В результате у пяти собак опухоль остановилась в росте, у шести уменьшилась или вовсе исчезла. Было решено испытать терапию на человеке; добровольцем стала женщина с метастазирующим раком. В метастаз, проникший в плечо, ввели клостридии, и, хотя их количество составляло менее 1% от той дозы, что вводили собакам, опухоль в плече начала уменьшаться. Правда, возник непредвиденный побочный эффект: рак создавал определённую поддержку при физической нагрузке на плечевую кость, и поэтому, когда он исчез, кость сломалась и пришлось делать операцию, чтобы её отремонтировать. Полного излечения добиться не удалось, женщина умерла от другого метастаза, однако действенность бактериальной терапии рака всё же удалось подтвердить.Перед введением бактерии ослабляли, но не генетическими методами, а нагреванием, и благодаря тому, что бактерии были не мёртвые, а лишь ослабленные, они могли действовать на раковые клетки своими ферментами. Но, кроме того, они активировали иммунную систему, которая вместе с бактериями начинала уничтожать и опухоль, в которой они засели. Анаэробность микробов, их стремление попасть в бескислородную опухоль делало терапию достаточно специфичной – в другом месте в организме клостридии чувствовали себя намного более неуютно. Однако, несмотря на специфичность действия и общую ослабленность микроорганизмов, дополнительные меры предосторожности против инфекции всё равно предпринимались: за возможным развитием инфекции специально следили, а подопытным псам и единственному добровольцу-человеку давали профилактические антибиотики.Конечно, до полноценного клинического применения бактерий в онкомедицине нужно будет сделать ещё множество тестов, доказывающих эффективность этого «нового старого» метода. Есть опасения, что бактерии не смогут найти все метастазы, и, убив первичную опухоль, оставят человека умирать от множества вторичных очагов болезни. Так или иначе, универсальным средством от рака бактерии вряд ли станут, но зато они могут значительно усилить другие виды противораковой терапии. Один из вариантов такого комплексного лечения в прошлом году предложили сотрудники Медицинского колледжа Альберта Эйнштейна, нагрузившие бактерий радиозотопами: благодаря ослабленному иммунитету микробы могли накапливаться именно в опухоли, которую принесённая ими радиация постепенно убивала.Автор: Кирилл СтасевичПодробнее см.: http://www.nkj.ru/news/24808/ (Наука и жизнь, Могут ли бактерии вылечить от рака?)

rak.flyboard.ru

Противораковая вакцина Вильяма Коли — Википедия

Противораковая вакцина Вильяма Коли — вакцина на основе бактерий Streptococcus pyogenes группы А и Serratia marcescens, которая была создана в конце XIX века американским хирургом-онкологом Вильямом Коли[en] (1862—1936) для лечения людей, больных онкологическими болезнями. Известна также как «вакцина Коли»[1], «токсины Коли»[~ 1], «флюиды Коли»[1][2][3][4].

Содержание

История открытияПравить

Механизмы действия вакциныПравить

Толл-подобные рецепторы (ТПР) и цитокиныПравить

Одним из активных компонентов вакцины считаются липополисахариды клеточной стенки бактерий, которые вызывают гипертермию. Это приводит к активации лимфоцитов и выделению факторов некроза опухоли[12]. Цунг и Нортон сообщают, что активным веществом, которое вырабатывает сам организм в ответ на введение вакцины, скорее всего являются интерлейкины-12[13].

Патоген-ассоциированный молекулярный паттерн (ПАМП)Править

Недавно было предложено иммунологическое объяснение, которое объединило данные иммунологических исследований и случаи спонтанного выздоровления от рака и эпидемиологические данные, которые указывают на то, что вероятность развития рака снижается после перенесённой инфекции[14]. Согласно данной гипотезе антигены, продуцируемые некоторыми видами бактерий, вирусов и грибов, но не человеческой тканью, называются «патоген-ассоциированным молекулярным паттерном», который запускает активацию и дифференцировку дендритных клеток (которые презентируют малигнантные клетки). Считается, что среди таких ПАМП основную роль играет неметилированный сайт CpG, обнаруженный в бактериальной ДНК. Данный сайт распознается Толл-подобными рецепторами-9, что вызывает сильную стимуляцию активности Т-помощников, которые усиливают иммунный ответ и способствуют уничтожению малигнантных (раковых) клеток.

Дендритные клеткиПравить

Противоопухолевый белок SAGPПравить

Стрептокиназа и протеолитические ферментыПравить

Японский аналог вакцины Вильяма КолиПравить

↑ 1 2 Taniguchi Y, Nishizawa T, Kouhchi C, et al. (2006). «Identification and characterization of lipopolysaccharide in acetic acid bacteria». Anticancer Res. 26 (6A): 3997–4002. PMID 17195448.
↑ Thotathil Z, Jameson MB (2007). «Early experience with novel immunomodulators for cancer treatment». Expert opinion on investigational drugs 16 (9): 1391–403. DOI:10.1517/13543784.16.9.1391. PMID 17714025.
↑ Coley Toxins Detailed Scientific Review at mdanderson.org
↑ [1] Pick, Thomas Pickering, "Surgery, " Longmans, Green and Company, 1899, Pages 250—251. Retrieved August 3, 2010.
↑ «The Cancer Chronicles», Ralph W. Moss, PH.D., 1996
↑ 1 2 Coley WB. Annals of Surgery 1891;14:199-200
↑ 1 2 McCarthy EF (2006). «The Toxins of William B. Coley and the Treatment of Bone and Soft-Tissue Sarcomas». The Iowa orthopaedic journal 26: 154–8. PMID 16789469.
↑ (2006) «The Toxins of William B. Coley and the Treatment of Bone and Soft-Tissue Sarcomas». The Iowa orthopaedic journal 26: 154–8. PMID 16789469.
↑ YOSHIKI RYOMA, YOICHIRO MORIYA, MASATO OKAMOTO, ISAO KANAYA, MOTOO SAITO and MITSUNOBU SATO et al. (2004). «Biological Effect of OK-432 (Picibanil) and Possible Application to Dendritic Cell Therapy». Anticancer Res. 24: 3295-3302. PMID 15515424.
↑ Decker W.K., Safdar A. Bioimmunoadjuvants for the treatment of neoplastic and infectious disease: Coley's legacy revisited // Cytokine Growth Factor Rev. — 2009. — Вып. 4. — С. 271-281.
↑ Hoption Cann S. A., van Netten J. P., van Netten. C. Dr William Coley and tumour regression: a place in history or in the future // Postgrad. Med. J.. — 2003. — Вып. 79. — С. 672–680.
↑ Proposed Mechanism of Action. Проверено 10 ноября 2007.
↑ Tsung K, Norton JA (2006). «Lessons from Coley's Toxin». Surgical oncology 15 (1): 25–8. DOI:10.1016/j.suronc.2006.05.002. PMID 16814541.
↑ Hobohm U, Grange J, Stanford J: [2] Pathogen associated molecular pattern in cancer immunotherapy, Critical Reviews Immunology (2008) Vol 28, 95-107
↑ Ojima T., Iwahashi M., Nakamura M., Matsuda K., Nakamori M., Ueda K., Naka T., Katsuda M., Miyazawa M., Iida T., Yamaue H. Streptococcal preparation OK-432 promotes the capacity of dendritic cells (DCs) to prime carcinoembryonic antigen (CEA)-specific cytotoxic T lymphocyte responses induced with genetically modified DCs that express CEA // Int. J. Oncol.. — 2008. — С. 459-466.
↑ Oshikawa T., Okamoto M., Tano T., Sasai A., Kan S., Moriya Y., Ryoma Y., Saito M., Akira S., Sato M. Antitumor effect of OK-432-derived DNA: one of the active constituents of OK-432, a streptococcal immunotherapeutic agent // J. Immunother.. — 2006. — С. 143-150.
↑ Ryoma Y., Moriya Y., Okamoto M., Kanaya I., Saito M. Biological Effect of OK-432 (Picibanil) and Possible Application to Dendritic Cell Therapy // Anticancer. Research. — 2004. — С. 3295-3302.
↑ Hovden A.-O., Karlsen M., Jonsson R., Aarstad H. J. Maturation of monocyte derived dendritic cells with OK432 boosts IL-12p70 secretion and conveys strong T-cell responses // BMC Immunology. — 2011. — С. 2-5.
↑ West E., Ruth M. Scott K., Merrick A., Lubenko A., Pawson D., Selby P., Hatfield P., Prestwich R., Fraser S., Eves D., Anthoney A., Twelves C., Beirne D., Patel P., O'Donnell D., Watt S., Waller M., Dietz A., Robinson Philip., Melcher A. Clinical Grade OK432-activated Dendritic Cells: In Vitro Characterization and Tracking During Intralymphatic Delivery // Journal. of Immunotherapy. — 2009. — С. 66-78.
↑ Kanaoka M., Fukita Y., Taya K., Kawanaka C., Negoro T., Agui H. Antitumor activity of streptococcal acid glycoprotein produced by Streptococcus pyogenes Su // Jpn. J. Cancer. Res. — 1987. — С. 1409-1414.
↑ Yoshida J., Ishibashi T., Nishio M. Growth-inhibitory Effect of a Streptococcal Antitumor Glycoprotein on Human Epidermoid Carcinoma A431 Cells. Involvement of Dephosphorylation of Epidermal Growth Factor Receptor // Cancer. Res.. — 2001. — С. 6151-6157.
↑ Yoshida J., Takamura S., Nishio M. Characterization of a streptococcal antitumor glycoprotein (SAGP) // Life Sciences. — 1998. — С. 1043–1053.
↑ Zahra Eslami-Nejad, S. Noureddin Nematollahi-Mahani, Fereshteh Saffari, Hamid Mollaii, S. Ali Mohammad Arabzadeh [http://mjiri.iums.ac.ir/files/site1/user_files_e9487e/admin-A-10-1-86-795f71a.pdf Cell death induction by Streptococcus pyogenes in four types of malignant cell lines] // Medical Journal of the Islamic Republic of Iran. — 2010. — С. 207-2017.
↑ Bobek V., Pinterova D., Kolostova K., Boubelik M., Douglas J., Teyssler P., Pavlasek J., Kovarik J. Streptokinase increases the sensitivity of colon cancer cells to chemotherapy by gemcitabine and cis-platine in vitro // Cancer. Lett.. — 2006. — С. 95-101.
↑ Zacharski L.R., Ornstein D.L., Gabazza E.C. D'Alessandro-Gabazza CN, Brugarolas A, Schneider J. Treatment of malignancy by activation of the plasminogen system // Semin. Thromb. Hemost.. — 2002. — С. 5-18.
↑ Zacharski L.R., Sukhatme V.P. Coley's toxin revisited: immunotherapy or plasminogen activator therapy of cancer? // J. Thromb. Haemost.. — 2005. — С. 424-427.
↑ MBVax Bioscience revives century-old "Coley's Toxins" cancer therapy Townsend Letter for Doctors and Patients – Find Articles, Townsend Letter for Doctors and Patients. Архивировано 10 июля 2012 года. Проверено 10 ноября 2007.
↑ MBVax Bioscience. Проверено 10 ноября 2007. Архивировано 5 октября 2012 года.
↑ Borrell, Brendan. Cancer and the bacterial connection, The Los Angeles Times (18 февраля 2008). Проверено 17 февраля 2008.
↑ New York Times: article on Pfizer and Coley Pharmaceutical Group, 5 October 2005
↑ Higuchi Y., Kigoshi S., Shoin S. Comparative experiments with hemolytic streptococcus and its anticancer preparations (OK-431 and OK-432) for their cytolytic activity // Jpn. J. Exp. Med. — 1980. — С. 7-12.
↑ J. Journ. Pharmacol. Experimental anticancer studies. Part 14. Anticancer experiment with streptococcus hemolyticus in immunized animals // J. Journ. Pharmacol. — 1961. — С. 119-125.
↑ Luzzatto C., Midrio P., Tchaprassian Z., Guglielmi M. Sclerosing treatment of lymphangiomas with OK-432 // Arch. Dis. Child.. — 2000. — С. 316-318..
↑ Okazaki T., Iwatani S., Yanai T., Kobayashi H., Kato Y., Marusasa T., Lane G.J., Yamataka A. Treatment of lymphangioma in children: our experience of 128 cases // J. Pediatr. Surg.. — 2007. — С. 386-389..
↑ Nose M., Wang B., Istukaichi H., Yukawa O., Hayata I., Yamada T., Ohyama H. Rescue of lethally irradiated mice from hematopoietic death by pre-exposure to 0.5 Gy X rays without recovery from peripheral blood cell depletion and its modification by OK-432 // Radiat. Res.. — 2001. — С. 195-204.
↑ Olsnes C., Olofsson J., Aarstad H.J. MAPKs ERK and p38, but not JNK phosphorylation, modulate IL-6 and TNF-α secretion following OK-432 in vitro stimulation of purified human monocytes // Scand. J. Immunol.. — 2011. — С. 114-125.
↑ Olsnes C., Stavang H., Olofsson J., Aarstad H.J. TNF-alpha is secreted by monocytes in transit to become macrophages, but not by peripheral blood monocytes, following OK-432 (lyophilized S. pyogenes) stimulation // Scand. J. Immunol.. — 2007. — С. 684-693.

ru-m.wiki.ng

Пицибанил - Википедия

Противораковая вакцина Вильяма Коли — вакцина на основе бактерий Streptococcus pyogenes группы А и , которая была создана в конце XIX века американским хирургом-онкологом [en] (1862—1936) для лечения людей, больных онкологическими болезнями. Известна также как «вакцина Коли»[1], «токсины Коли»[~ 1], «флюиды Коли»[1][2][3][4].

История открытия[ | ]

Механизмы действия вакцины[ | ]

Толл-подобные рецепторы (ТПР) и цитокины[ | ]

Одним из активных компонентов вакцины считаются липополисахариды клеточной стенки бактерий, которые вызывают гипертермию. Это приводит к активации лимфоцитов и выделению факторов некроза опухоли[12]. Цунг и Нортон сообщают, что активным веществом, которое вырабатывает сам организм в ответ на введение вакцины, скорее всего являются интерлейкины-12[13].

Патоген-ассоциированный молекулярный паттерн (ПАМП)[ | ]

Недавно было предложено иммунологическое объяснение, которое объединило данные иммунологических исследований и случаи спонтанного выздоровления от рака и эпидемиологические данные, которые указывают на то, что вероятность развития рака снижается после перенесённой инфекции[14]. Согласно данной гипотезе антигены, продуцируемые некоторыми видами бактерий, вирусов и грибов, но не человеческой тканью, называются «патоген-ассоциированным молекулярным паттерном», который запускает активацию и дифференцировку дендритных клеток (которые презентируют малигнантные клетки). Считается, что среди таких ПАМП основную роль играет неметилированный сайт CpG, обнаруженный в бактериальной ДНК. Данный сайт распознается Толл-подобными рецепторами-9, что вызывает сильную стимуляцию активности Т-помощников, которые усиливают иммунный ответ и способствуют уничтожению малигнантных (раковых) клеток.

Дендритные клетки[ | ]

Противоопухолевый белок SAGP[ | ]

Стрептокиназа и протеолитические ферменты[ | ]

Доступность[ | ]

Японский аналог вакцины Вильяма Коли[ | ]

См. также[ | ]

Комментарии[ | ]

Примечания[ | ]

↑ 1 2 Taniguchi Y, Nishizawa T, Kouhchi C, et al. (2006). «Identification and characterization of lipopolysaccharide in acetic acid bacteria». Anticancer Res. 26 (6A): 3997–4002. PMID 17195448.
↑ Thotathil Z, Jameson MB (2007). «Early experience with novel immunomodulators for cancer treatment». Expert opinion on investigational drugs 16 (9): 1391–403. DOI:10.1517/13543784.16.9.1391. PMID 17714025.
↑ Coley Toxins Detailed Scientific Review at mdanderson.org
↑ [1] Pick, Thomas Pickering, "Surgery, " Longmans, Green and Company, 1899, Pages 250—251. Retrieved August 3, 2010.
↑ «The Cancer Chronicles», Ralph W. Moss, PH.D., 1996
↑ 1 2 Coley WB. Annals of Surgery 1891;14:199-200
↑ 1 2 McCarthy EF (2006). «The Toxins of William B. Coley and the Treatment of Bone and Soft-Tissue Sarcomas». The Iowa orthopaedic journal 26: 154–8. PMID 16789469.
↑ (2006) «The Toxins of William B. Coley and the Treatment of Bone and Soft-Tissue Sarcomas». The Iowa orthopaedic journal 26: 154–8. PMID 16789469.
↑ YOSHIKI RYOMA, YOICHIRO MORIYA, MASATO OKAMOTO, ISAO KANAYA, MOTOO SAITO and MITSUNOBU SATO et al. (2004). «Biological Effect of OK-432 (Picibanil) and Possible Application to Dendritic Cell Therapy». Anticancer Res. 24: 3295-3302. PMID 15515424.
↑ Decker W.K., Safdar A. Bioimmunoadjuvants for the treatment of neoplastic and infectious disease: Coley's legacy revisited // Cytokine Growth Factor Rev. — 2009. — Вып. 4. — С. 271-281.
↑ Hoption Cann S. A., van Netten J. P., van Netten. C. Dr William Coley and tumour regression: a place in history or in the future // Postgrad. Med. J.. — 2003. — Вып. 79. — С. 672–680.
↑ Proposed Mechanism of Action. Проверено 10 ноября 2007.
↑ Tsung K, Norton JA (2006). «Lessons from Coley's Toxin». Surgical oncology 15 (1): 25–8. DOI:10.1016/j.suronc.2006.05.002. PMID 16814541.
↑ Hobohm U, Grange J, Stanford J: [2] Pathogen associated molecular pattern in cancer immunotherapy, Critical Reviews Immunology (2008) Vol 28, 95-107
↑ Ojima T., Iwahashi M., Nakamura M., Matsuda K., Nakamori M., Ueda K., Naka T., Katsuda M., Miyazawa M., Iida T., Yamaue H. Streptococcal preparation OK-432 promotes the capacity of dendritic cells (DCs) to prime carcinoembryonic antigen (CEA)-specific cytotoxic T lymphocyte responses induced with genetically modified DCs that express CEA // Int. J. Oncol.. — 2008. — С. 459-466.
↑ Oshikawa T., Okamoto M., Tano T., Sasai A., Kan S., Moriya Y., Ryoma Y., Saito M., Akira S., Sato M. Antitumor effect of OK-432-derived DNA: one of the active constituents of OK-432, a streptococcal immunotherapeutic agent // J. Immunother.. — 2006. — С. 143-150.
↑ Ryoma Y., Moriya Y., Okamoto M., Kanaya I., Saito M. Biological Effect of OK-432 (Picibanil) and Possible Application to Dendritic Cell Therapy // Anticancer. Research. — 2004. — С. 3295-3302.
↑ Hovden A.-O., Karlsen M., Jonsson R., Aarstad H. J. Maturation of monocyte derived dendritic cells with OK432 boosts IL-12p70 secretion and conveys strong T-cell responses // BMC Immunology. — 2011. — С. 2-5.
↑ West E., Ruth M. Scott K., Merrick A., Lubenko A., Pawson D., Selby P., Hatfield P., Prestwich R., Fraser S., Eves D., Anthoney A., Twelves C., Beirne D., Patel P., O'Donnell D., Watt S., Waller M., Dietz A., Robinson Philip., Melcher A. Clinical Grade OK432-activated Dendritic Cells: In Vitro Characterization and Tracking During Intralymphatic Delivery // Journal. of Immunotherapy. — 2009. — С. 66-78.
↑ Kanaoka M., Fukita Y., Taya K., Kawanaka C., Negoro T., Agui H. Antitumor activity of streptococcal acid glycoprotein produced by Streptococcus pyogenes Su // Jpn. J. Cancer. Res. — 1987. — С. 1409-1414.
↑ Yoshida J., Ishibashi T., Nishio M. Growth-inhibitory Effect of a Streptococcal Antitumor Glycoprotein on Human Epidermoid Carcinoma A431 Cells. Involvement of Dephosphorylation of Epidermal Growth Factor Receptor // Cancer. Res.. — 2001. — С. 6151-6157.
↑ Yoshida J., Takamura S., Nishio M. Characterization of a streptococcal antitumor glycoprotein (SAGP) // Life Sciences. — 1998. — С. 1043–1053.
↑ Zahra Eslami-Nejad, S. Noureddin Nematollahi-Mahani, Fereshteh Saffari, Hamid Mollaii, S. Ali Mohammad Arabzadeh [http://mjiri.iums.ac.ir/files/site1/user_files_e9487e/admin-A-10-1-86-795f71a.pdf Cell death induction by Streptococcus pyogenes in four types of malignant cell lines] // Medical Journal of the Islamic Republic of Iran. — 2010. — С. 207-2017.
↑ Bobek V., Pinterova D., Kolostova K., Boubelik M., Douglas J., Teyssler P., Pavlasek J., Kovarik J. Streptokinase increases the sensitivity of colon cancer cells to chemotherapy by gemcitabine and cis-platine in vitro // Cancer. Lett.. — 2006. — С. 95-101.
↑ Zacharski L.R., Ornstein D.L., Gabazza E.C. D'Alessandro-Gabazza CN, Brugarolas A, Schneider J. Treatment of malignancy by activation of the plasminogen system // Semin. Thromb. Hemost.. — 2002. — С. 5-18.
↑ Zacharski L.R., Sukhatme V.P. Coley's toxin revisited: immunotherapy or plasminogen activator therapy of cancer? // J. Thromb. Haemost.. — 2005. — С. 424-427.
↑ MBVax Bioscience revives century-old "Coley's Toxins" cancer therapy Townsend Letter for Doctors and Patients – Find Articles, Townsend Letter for Doctors and Patients. Архивировано 10 июля 2012 года. Проверено 10 ноября 2007.
↑ MBVax Bioscience. Проверено 10 ноября 2007. Архивировано 5 октября 2012 года.
↑ Borrell, Brendan. Cancer and the bacterial connection, The Los Angeles Times (18 февраля 2008). Проверено 17 февраля 2008.
↑ New York Times: article on Pfizer and Coley Pharmaceutical Group, 5 October 2005
↑ Higuchi Y., Kigoshi S., Shoin S. Comparative experiments with hemolytic streptococcus and its anticancer preparations (OK-431 and OK-432) for their cytolytic activity // Jpn. J. Exp. Med. — 1980. — С. 7-12.
↑ J. Journ. Pharmacol. Experimental anticancer studies. Part 14. Anticancer experiment with streptococcus hemolyticus in immunized animals // J. Journ. Pharmacol. — 1961. — С. 119-125.
↑ Luzzatto C., Midrio P., Tchaprassian Z., Guglielmi M. Sclerosing treatment of lymphangiomas with OK-432 // Arch. Dis. Child.. — 2000. — С. 316-318..
↑ Okazaki T., Iwatani S., Yanai T., Kobayashi H., Kato Y., Marusasa T., Lane G.J., Yamataka A. Treatment of lymphangioma in children: our experience of 128 cases // J. Pediatr. Surg.. — 2007. — С. 386-389..
↑ Nose M., Wang B., Istukaichi H., Yukawa O., Hayata I., Yamada T., Ohyama H. Rescue of lethally irradiated mice from hematopoietic death by pre-exposure to 0.5 Gy X rays without recovery from peripheral blood cell depletion and its modification by OK-432 // Radiat. Res.. — 2001. — С. 195-204.
↑ Olsnes C., Olofsson J., Aarstad H.J. MAPKs ERK and p38, but not JNK phosphorylation, modulate IL-6 and TNF-α secretion following OK-432 in vitro stimulation of purified human monocytes // Scand. J. Immunol.. — 2011. — С. 114-125.
↑ Olsnes C., Stavang H., Olofsson J., Aarstad H.J. TNF-alpha is secreted by monocytes in transit to become macrophages, but not by peripheral blood monocytes, following OK-432 (lyophilized S. pyogenes) stimulation // Scand. J. Immunol.. — 2007. — С. 684-693.

encyclopaedia.bid

Смотрите также

г.Самара, ул. Димитрова 131
[email protected]