Противораковая вакцина Вильяма Коли. Коли вакцина

Противораковая вакцина Вильяма Коли

В 1891 году Вильям Коли установил взаимосвязь между перенесённой инфекцией (скралатина, рожа), вызванной S. pyogenes и регрессией опухоли у пациентов. В 1893 году он создал вакцину на основе S. pyogenes для лечения больных саркомой. Позже в состав вакцины были добавлены бактерии S. marcescens, которые усилили её противораковые свойства. Несмотря на большое количество сообщений об успешном применении «противораковой вакцины», она подверглась огромной критике, потому что многие доктора не верили результатам Вильяма Коли. Данная критика вместе с развитием радиотерапии и химиотерапией привели к постепенному прекращению использования вакцины. Тем не менее, современная иммунология доказала, что принципы Вильяма Коли были верными и некоторые формы рака чувствительны к усиленной иммунной системе организма, что и являлось причиной излечения больных. Поскольку, в настоящее время, исследования в данной области ведутся очень активно, Вильям Б. Коли, получил титул «Отца иммунотерапии».

В настоящее время данное направление возрождается, относится к области иммунотерапии рака и активно развивается в ряде стран (США, Германия, Япония). В Японии, после более чем 30 лет клинических испытаний, была выпущена вакцина под названием «пицибанил», которая представлена бактериями Streptococcus pyogenes группы А (особый не патогенный штамм Su). Было обнаружено, что вакцина вызывает в организме у человека активацию натуральных киллеров (атакуют опухолевые клетки) и выработку фактора некроза опухоли и интерлейкинов-12. Японский вариант вакцины оказался эффективным в лечении ряда форм рака (рак лёгких, рак молочной железы, рак щитовидной железы, рак желудка и, особенно, при доброкачественной опухоли лимфангиоме).

Содержание

• 1 История открытия
• 2 Механизмы действия вакцины
  • 2.1 Толл-подобные рецепторы (ТПР) и цитокины
  • 2.2 Патоген-ассоциированный молекулярный паттерн (ПАМП)
  • 2.3 Дендритные клетки
  • 2.4 Противоопухолевый белок SAGP
  • 2.5 Стрептокиназа и протеолитические ферменты
• 3 Доступность
• 4 Японский аналог вакцины Вильяма Коли
• 5 Российский аналог вакцины Вильяма Коли
  • 5.1 Гипотеза
  • 5.2 Метод биотерапии
    • 5.2.1 Терапия онкологических болезней
    • 5.2.2 Терапия сердечно-сосудистых болезней
    • 5.2.3 Терапия вирусных болезней
• 6 См. также
• 7 Ссылки

История открытия

Первое систематическое исследование, посвяшенное применению иммунотерапии при лечении злокачественных форм рака было начато в 1891 году Вильямом Б. Коли — хирургом-онкологом, в 1915—1933 гг. он был Главой отдела «Саркомы кости» при Мемориальном Госпитале Нью-Йорка — первой онкологической больницы в Америке. Исследования Вильяма Коли были поддержаны первым в мире грантом на изучение рака и разработку методов лечения.

Вильям Брэдли Коли родился в 1862 году в семье Горация Брэдли Коли и Кларины Вэйкман Коли в маленькой деревне Саугатук, штат Коннектикут. С 1884 года он учился в колледже при Йельском Университете, где изучал греческий и латинский язык, а в 1886 году поступил в Гарвардскую медицинскую школу, которую окончил в 1888 году. Затем он был зачислен в штат Нью-Йоркского Госпиталя в качестве хирурга. Одной из его первых пациенток в 1890 году была 17-летняя Элизабет Дашиэл — близкий друг Джона Рокфеллера. Элизабет обратилась к Вильяму Коли по поводу опухоли на руке, впоследствии диагностированной как саркома Юинга. Несмотря на ампутацию предплечья, Элизабет умерла от множественных метастазов через 10 недель. Такое быстрое распространение смертоносного рака глубоко потрясло Вильяма Коли. Он решил приложить все силы, чтобы найти более эффективное лечение. Он изучал истории болезней пациентов Нью-Йоркского Госпиталя и обнаружил необычный случай с одним из пациентов, который семью годами ранее имел неоперабельную форму злокачественной опухоли на шее, которая полностью регрессировала, после того как пациент заболел рожей. Пациент был выписан за отсутствием каких-либо признаков болезни. Вильям Коли лично решил найти и осмотреть этого пациента, который проживал на Манхеттене. Через некоторое время Коли, наконец, разыскал пациента — немецкого эмигранта Штейна и не обнаружил у него признаков остаточного рака, то есть Штейн полностью излечился от злокачественной опухоли шеи.

Необычное выздоровление Штейна было яркой противоположностью быстрой смерти Элизабет и вдохновило Вильяма Коли на поиски литературных данных о других онкологических больных, которые излечились от одновременной бактериальной инфекции.

Среди найденных им данных, можно отметить сообщение Дайдера от 1725 года, который отмечал, что у пациентов больных сифилисом опухоли возникают очень редко. Сэр Джеймс Пэйдж отмечал, что некоторые виды инфекций могут вызывать регрессию (уменьшение) некоторых типов опухолей. Кроме того, Вильям Коли обнаружил в литературе более конкретные примеры. Так в 1867 году немецкий врач Буш сообщил о случае полного излечения пациента от злокачественной опухоли, после заражения рожей. Но стрептококковую бактерию, которая вызывала рожистое воспаление кожи, идентифицировали только в 1881 году (S. pyogenes — бета-гемолитические стрептококки группы А). В 1885 году Брунс намеренно сделал инъекцию стрептококков пациенту, чтобы вызвать рожистое воспаление и зарегистрировал уменьшение опухоли. В целом Вильяму Коли удалось собрать 47 документальных свидетельств, указывающих на противораковые свойства данной инфекции.

Набравшись мужества, в 1891 году Вильям Коли сделал первую инъекцию живых стрептококковых бактерий пациенту (итальянец, 30 лет) с последней стадией неоперабельной формы саркомы кости и отметил уменьшение размеров опухоли через неделю. Прививки повторялись несколько месяцев и привели к полной регрессии опухоли, в то время как здоровье пациента постепенно восстанавливалось. Это побудило Вильяма сделать инъекции ещё двум пациентам с обширной саркомой. И хотя опухоль начала уменьшатся, оба пациента умерли от инфекции. Поскольку живые стрептококки оказались крайне опасными, Вильям Коли решил сменить тактику и продолжил лечение неоперабельных больных, используя вакцину на основе стрептококков, которые предварительно были убиты нагреванием. Чтобы усилить действие вакцины он включил в неё ещё один вид бактерий, в настоящее время известный как Serratia marcescens. Данная смесь из убитых бактерий получила название «Токсинов Коли» или «Вакцины Коли». Теперь вакцина не вызывала рожи, но вызывала сильный иммунный ответ, сопровождающийся высокой температурой. Первым человеком, которому была сделана инъекция данной вакцины в 1893 году, был пациент, прикованный к постели с неоперабельной формой саркомы, метастазировавшей на брюшную стенку, кости таза и мочевой пузырь. Под действием вакцины болезнь стала отступать, и злокачественная опухоль была полностью побеждена, а пациент прожил ещё 26 лет.

Интересен случай 43-летней женщины с неоперабельной формой обширного рака шейки матки. Поскольку хирургия помочь ей уже не могла, то её выписали из больницы. Но сын этой женщины был доктором и решил лечить её дома с помощью инъекций вакцины Коли. Инъекции производились два раза в неделю в течение шести месяцев, а затем дополнительно по разу в неделю в течение года. После каждой инъекции поднималась высокая температура, а опухоль постепенно уменьшалась в размере. Женщина смогла вернуться к нормальной жизни. После некоторого периода отдыха было назначено профилактическое лечение, которое продолжалось 18 месяцев. Женщина прожила ещё 36 лет после постановки диагноза.

Вскоре был обнаружен благотворный эффект высокой температуры — уменьшение болей, вызванных опухолью. При этом пациенты могли сократить или даже вовсе прекратить прием обезболивающих наркотических медикаментов. Уменьшение болей часто происходило немедленно после инъекции вакцины и предшествовало регрессии опухоли. Один из пациентов говорил, что боли всегда исчезали, сразу же после инъекции вакцины. Вильям Коли использовал вакцину и для пациентов в юном возрасте. Описан случай девятилетней девочки, которая уже не вставала с постели в больнице Коннектикута и не могла закрыть рот. Огромная опухоль не позволяла ей сомкнуть челюсти, и её не возможно было удалить хирургическим путем. Единственным лечением была вакцина Коли. Иньекции делали два раза в неделю, и после каждой отмечалась высокая температура и сильный озноб. Через два месяца опухоль полностью регрессировала, и девочка смогла вернуться домой, где получала поддерживающее лечение вакциной ещё в течение 5 месяцев. Впоследствии девочка выросла. Когда она проходила осмотр в больнице в 1953 году (спустя 46 лет после болезни), то была совершенно здорова и свободна от каких-либо симптомов рака.

К 1893 году Вильям Коли испытал вакцину на 10 пациентах, большинство из которых полностью излечились. К 1916 году Коли задокументировал более 80 случаев в монографиях. К концу карьеры Вильям Коли опубликовал более 150 статей, пролечил около 896 пациентов, половина из которых полностью излечилась от злокачественных опухолей. Медицинские журналы, в которых Вильям Коли публиковал свои результаты, имели широкий круг читателей. В то время, как часть читателей игнорировала его статьи, большое число врачей в Америке и Европе независимо решили практиковать новый метод лечения рака. Ещё до наступления 1900 года, 42 врача из Европы и Северной Америки сообщали о случаях успешного лечения пациентов вакциной Коли.

Наибольшая слава пришла к Вильяму Коли в конце 1935 года, когда он выступил с данными по 5-и летней выживаемости пациентов с неоперабельными формами злокачественных опухолей на собрании Королевской Коллегии Хирургов в Англии. Это авторитетнейшее общество Англии возвело Вильяма Коли в ранг почетного члена (он был пятым американцем, удостоенным такой чести).

Однако после смерти Вильяма Коли в 1936 году использование его вакцины постепенно сократилось, что было связано не столько с развитием химиотерапии и радиотерапии, сколько с отсутствием на тот момент общепризнанных физиологических механизмов, которые бы объяснили противоопухолевый механизм действия его вакцины. Это обстоятельство вызывало недоверие многих докторов того времени. Лишь в 1934 году Американская Медицинская Ассоциация постановила, что вакцина Вильяма Коли по необъяснимым причинам может иметь значение в предотвращении или уменьшении рецидивов рака и метастазах и может использоваться для лечения неоперабельных больных.

Но в конце 50-х, когда химиотерапия стала считаться противораковым лекарством будущего, вакцина Коли оказалась практически забытой. И не было бы продолжения этой истории, если бы не дочь Вильяма Коли — Хелена (1907—2001), которая приложила все усилия, чтобы труды её отца не были утеряны. В 1953 году Хелена Коли Наутс получила грант от Нельсона Рокфеллера и основала Институт Исследования Рака в Нью-Йорке, где по сей день активно развивается направление иммунотерапии раковых опухолей.

Следует отметить, что вакцина Коли была эффективна не только при саркоме, но и при многих других видах злокачественных образований и метастазах. Среди 896 пациентов Вильяма Коли 5-и летняя выживаемость при различных видах неоперабельной карциномы составила 34-73 %. А у пациентов с неоперабельной формой саркомы 5-и летняя выживаемость составила 19-79 % (то есть примерно соответствовала выживаемости при карциноме), степень варьировала в зависимости от типа опухоли.

В 1999 году было проведено ретроспективное исследование по международным базам данных SEER (Surveillance Epidemiology End Results), которое сравнивало 10-летнюю выживаемость пациентов, которым применялась терапия современными методами с выживаемостью пациентов, получавших вакцину Вильяма Коли. В результате было установлено, что, несмотря на миллиарды долларов, которые выделяются на разработку инновационных методов лечения онкологических болезней, состояние пациентов, которым проводилась терапия рака современными средствами, было далеко не лучше, чем состояние пациентов, которые получали вакцину, открытую Вильямом Коли больше 100 лет назад. При сравнении 5-и летней выживаемости можно привести следующий пример. Например, среди пациентов Вильяма Коли было 33 случая рака молочной железы. Из них 13 случаев — операбельная форма. Все 13 пациентов через 5 лет после лечения были живы. Остальные 20 пациентов имели неоперабельную форму рака и их пятилетняя выживаемость составила около 65 %. По данным Американского Онкологического Общества за 1989—1996 гг. 5-летняя выживаемость больных неоперабельной формой рака молочной железы составляет 20 % при условии лечения с помощью современных достижении онкологии. Кроме того, следует отметить тот факт, что вакцина Коли была свободна от тех побочных эффектов, которые сопровождают химиотерапию. Таким образом, вакцина Коли была очень эффективной противораковой терапией, которая по степени эффективности сравнима с современными методами.

Механизмы действия вакцины

Во времена Вильяма Коли ещё не существовало знаний, которые позволили бы понять его результаты. Сам Вильям Коли считал, что при введении вакцины, в организме человека начинают образовываться «токсические факторы», которые вредны для опухолевых клеток и щадящие для нормальных типов клеток. В то время как современники Вильяма Коли обсуждали достоверность полученных им результатов, его метод обозначил новую научную область в иммунологии. Новое развитие метод Вильяма Коли получил вместе с развитием иммунологии, которая показала, что его принципы были верными и некоторые виды злокачественных новообразований действительно чувствительны к усиленному иммунному ответу. В настоящее время наиболее активно изучаются биохимические особенности воздействия компонентов бета-гемолитического стрептококка группы A (S. pyogenes) с клетками иммунной системы.

Толл-подобные рецепторы (ТПР) и цитокины

При глубоком изучении иммунной системы человека было открыто семейство Толл-подобных рецепторов (в 1990-х), которые объясняют один из механизмов действия вакцины Коли. Рецепторы данного класса распознают определенные структуры микроорганизмов и активируют каскады иммунного ответа. Было обнаружено, что липотейхоевые кислоты, липополисахариды и фрагменты ДНК S. pyogenes действует на ТПР-4, ТПР-2 и ТПР-9 дендритных клеток, макрофагов и лимфоцитов, запуская выработку сложного каскада цитокинов, каждый из которых играет уникальную роль в оркестре иммунного ответа.

Важная роль при этом отводится выработке альфа-интерферона, который проявляет противораковую активность в отношении таких типов неоплазм как лейкемия, лимфома, миелома, саркома Капоши, меланома, ренальная карцинома, аденокарцинома, рак печени, остеосаркома и рак мочевого пузыря. Кроме того, обнаружено, что альфа-интерферон проявляет противовирусную активность при некоторых типах вирусных инфекций: гепатит B и С, японский энцефалит и энцефалит сент-луис.

Другим интересным цитокином в каскаде является интерлейкин-2, который относится к факторам роста Т-клеток и натуральных киллеров. Данный цитокин в настоящее время используется при опухолях практически любого типа. Кроме того интерлейкин-2 в качестве адъюванта широко применяется при терапии ВИЧ-инфекции.

Фактор некроз опухолей-альфа (ФНО) определяется в тканях животных и пациентов, которым вводили вакцину на основе S. pyogenes. ФНО выделялся моноцитами, как реакция на липополисахариды и липотейхоевые кислоты S.pyogenes. Оказывает цитотоксическое действие на опухолевые клетки, вызывая уменьшение размеров опухоли. При этом также вырабатывается интерлейкин-6, который стимулирует иммунный ответ и активирует выработку других цитокинов.

Одним из активных компонентов вакцины считаются липополисахариды клеточной стенки бактерий, которые вызывают гипертермию. Это приводит к активации лимфоцитов и выделению факторов некроза опухоли. Цунг и Нортон сообщают, что активным веществом, которое вырабатывает сам организм в ответ на введение вакцины, скорее всего являются интерлейкины-12.

Патоген-ассоциированный молекулярный паттерн (ПАМП)

Недавно было предложено иммунологическое объяснение, которое объединило данные иммунологических исследований и случаи спонтанного выздоровления от рака и эпидемиологические данные, которые указывают на то, что вероятность развития рака снижается после перенесённой инфекции. Согласно данной гипотезе антигены, продуцируемые некоторыми видами бактерий, вирусов и грибов, но не человеческой тканью, называются «патоген-ассоциированным молекулярным паттерном», который запускает активацию и дифференцировку дендритных клеток (которые презентируют малигнантные клетки). Считается, что среди таких ПАМП основную роль играет неметелированный сайт CpG, обнаруженный в бактериальной ДНК. Данный сайт распознается Толл-подобными рецепторами-9, что вызывает сильную стимуляцию активности Т-помощников, которые усиливают иммунный ответ и способствуют уничтожению малигнантных (раковых) клеток.

Дендритные клетки

Установлено, что важнейший противораковый механизм вакцины на основе S.pyogenes связан с ускорением созревания дендритных клеток. Установлено, что активация дендритных клеток вызывается взаимодействием ТПР-9 с фрагментами ДНК S. pyogenes. При этом дендроциты начинают активно вырабатывать интерлейкин-12 и гамма-интерферон, увеличивают экспрессию антигенов (CD40, CD80, CD83, CD86), молекул клеточной адгезии (ICAM-1) и индуцируют появление цитотоксических лейкоцитов со специфической противоопухолевой активностью. Таким образом, компоненты клеток S.pyogenes активируя дендритные клетки организма человека, стимулируют специфический противораковый иммунитет.

Противоопухолевый белок SAGP

Это гликопротеин, который был выделен из экстракта S.pyogenes. Секвенирован ген, кодирующий белок SAGP и определена его молекулярная масса — 140—150 кДа. Было установлено, что данный белок, действуя на опухоль напрямую, угнетает митотическую активность опухолевых клеток и вызывает их апоптоз. Эти эффекты опосредуются иммуномодулирующими свойствами белка SAGP.

Стрептокиназа и протеолитические ферменты

Хелена Коли высказывала мнение, что один из механизмов, объясняющих противораковый эффект вакцины Коли, может быть связан со стрептокиназой. Данный фермент, вырабатывающийся S.pyogenes, при взаимодействии в крови человека с проактиватором плазминогеном, образует плазмин, который активирует систему быстрого фибринолиза и растворяет волокна фибрина в кровяных сгустках и тромбах. Установлено, что система плазмина также оказывает угнетающее действие на рост некоторых типов злокачественных опухолей. Отмечено повышение эффективность химиотерапии в сочетании со стрептокиназой, которая увеличивает чувствительность опухоли к препаратам.

В другой работе in vitro установлено прямое разрушающее действие протеолитических ферментов S. pyogenes на 4 типа клеток карцином человека. При этом основная противораковая активность обнаружена у экзотоксина B.

Таким образом, можно заключить, что вакцина Коли помимо прямого действия на опухоль, приводила к мощному стимулированию неспецифического иммунитета, а также специфического — противоракового. Данные механизмы требуют дальнейшего изучения. В настоящее время активно разрабатываются вакцины на основе S. pyogenes. Так в 2005 году вакцина Коли была воссоздана Канадской фармацевтической фирмой MBVax, проводятся её испытания. Кроме того, уже давно существует аналог вакцины Коли — японский препарат пицибанил.

Доступность

Канадская биотехнологическая компания MBVax Bioscience производит «флюиды Коли» для доклинических и клинических исследований. Частная компания Coley Pharmaceutical Group провела клинические испытания с использованием некоторых фрагментов ДНК-последовательностей бактерий, которые могут отвечать за противораковый эффект «вакцины Коли». Данная компания была куплена компанией Pfizer в декабре 2008 года. Компании Pfizer и Sanofi-Aventis заинтересованы в разработке современного состава «вакцины Вильяма Коли».

Японский аналог вакцины Вильяма Коли

Большое развитие идеи Вильяма Коли получили в Японии, где была создана вакцина на основе непатогенного типа Streptococcus pyogenes, штамм Su (бета-гемолитический стрептококк группы A). Основные выводы, сделанные японскими группами исследователей в 1961—1980 гг., состояли в следующем. Живые бактерии S. pyogenes гораздо более эффективно вызывают регрессию различных видов злокачественных опухолей и предотвращают метастазы, чем убитые термической обработкой. Прямая противоопухолевая активность — это уникальное свойство S. pyogenes и у других грамм-позитивных и грамм-негативных бактерий не обнаружена. Высокая противораковая активность S. pyogenes не является результатом действия отдельных компонентов бактериальных клеток (клеточ. стенка, ферменты и т. д.), а проявляется как суммарное либо синергетические действие всех компонентов. Отдельные компоненты S. pyogenes обладают более слабыми противоопухолевыми свойствами. Был выведен авирулентный (непатогенный) штамм Su S.pyogenes, который не отличался по своей противораковой активности от вирулентного материнского штамма.

После длительного периода доклинических и клинических испытаний в 1975 году Министерство Здравоохранения Японии утвердило использование нового препарата — ОК-432 или пицибанила, который состоял из клеток S.pyogenes штамма Su, подвергнутых специальной обработке. В ходе обработки бактерии теряют способность делится, а их токсины нейтрализуются. До настоящего времени пицибанил с наибольшим успехом используется в лечении лимфангиомы. Так вероятность успешного лечения у детей лимфангиомы макрокистозного типа составляет до 100 %, однокистозного типа — 90,9 %, микрокистозного — 68 % и кавернозного — 10 %. Поэтому, при лечении лимфангиомы пицибанил предложен в качестве лекарства первой линии. В 2003 году был основан «Фонд имени Шухэй Огиты», который оказывает помощь в приобретении препарата больным лимфангиомой во всем мире.

Также пициабнил используется как адъювант при химиотерапии злокачественных образований. Пицибанил в комбинации с химиотерапией продлевает среднюю продолжительность жизни пациентов с раком желудка (послеоперационные случаи) и пациентов с ранней стадией рака легких; уменьшает плевральные энффузии и асциты у пациентов с раком двенадцатиперстной кишки и раком легких; а также при раке шеи и головы, раке щитовидной железы, которые устойчивы к другим видам лекарств Побочными эффектами при лечении пицибанилом могут быть: температура, болевые ощущения, отек и покраснение, лейкоцитоз и тромбоцитоз. Данная вакцина имеет сложный противоопухолевый механизм действия. Во-первых, действуя напрямую, угнетает синтез РНК и пролиферативную активность опухолевых клеток. Во-вторых, вакцина действует на опухоль опосредованно, запуская в организме каскады цитокинов. Среди них идентифицированы такие цитокины как интерлейкин-8, гранулоцитарный-колониестимулирующий фактор и гранулоцит-макрофаг-колониестимулирующий фактор, которые вызывают активацию гемопоэтических клеток красного костного мозга, что приводит к увеличению количества лейкоцитов и тромбоцитов. Этот же механизм ответственен за радиопротекторный эффект пицибанила и стимуляцию регенерации печени. Группа цитокинов (интерлейкин-2, интерлейкин-12, интерлейкин-18, гамма-интерферон) действуют на клетки иммунной системы, ускоряя созревание дендритных клеток, увеличивая активность натуральных киллеров, количество Т-хэлперов-1 и макрофагов. Некоторые из цитокинов (фактор некроза опухоли, перфорин и гамма-интерферон) действуют непосредственно на опухолевые клетки, индуцируя апоптоз или угнетая их активность.

Таким образом, созданная более чем 100 лет назад противораковая вакцина Вильяма Коли и его идеи, положили начало иммунотерапии рака. И в настоящее время создаются различные варианты вакцины Коли, чтобы дополнить арсенал современных средств лечения онкологических болезней.

Российский аналог вакцины Вильяма Коли

В России на основе идей Вильяма Коли к.б.н. А. А. Моровой и известным российским ученым д.м.н. академиком РАМН и РАН В. А. Черешневым также велась разработка противоопухолевого препарата. Ими была выдвинута гипотеза, согласно которой некоторые штаммы бета-гемолитического стрептококка группы А следует рассматривать по отношению к человеку не как паразитов, а как симбионтов (а именно мутуализм). Авторами в довоенном микробиологическом музее ГИСК им. Л. А. Тарасевича был найден особый непатогенный для человека и животных штамм Streptococcus pyogenes «Гуров», хранящийся в музее с 1944 года. Авторы описывают его как живой вакцинный штамм, симбионт человека, который не вызывает инфекции при прививке и продуцирует комплекс ферментов и полисахаридов, которые оказывают многостороннее терапевтическое воздействие на организм человека. На основе штамма «Гуров» была создана живая вакцина «Пиротат» (так же известная как вакцина Черешнева или вакцина Моровой), которая использовалась для лечения и профилактики сердечно-сосудистых, онкологических и вирусных заболеваний. Преимущество отечественной разработки по сравнению с вакциной Вильяма Коли и японским Пицибанилом заключалось в том, что использовался живой штамм, что позволяло задействовать для борьбы с опухолью, не только полисахариды, но и онколитические ферменты (стрептолизины, протеазы и стрептокиназу). Как уже отмечалось выше, живые бактерии S. pyogenes гораздо более эффективно вызывают регрессию различных видов злокачественных опухолей и предотвращают метастазы, чем убитые термической обработкой.

По результатам работы авторами было получено несколько патентов на изобретение:

• RU 2317090 Способ лечения иммунодефицитных состояний
• RU 2086246 Способ получения энзимотерапевтического, противовирусного и иммуномодулирующего препарата и энзимотерапевтический, противовирусный и иммуномодулирующий препарат
• RU 2194520 Способ лечения и профилактики сердечно-сосудистых заболеваний

Авторы пишут, что вакцину получили около 1800 добровольцев, и были успешно пролечены главным образом от сердечно-сосудистых патологий и тромбозов, а так же около 200 человек с онкологическими болезнями. До настоящего времени ведутся дополнительные испытания вакцины и штамма на животных, проверка иммуномодулирующих свойств, более комплексная оценка.

Гипотеза

А. В. Черешнев и А. А. Морова проанализировали работы в области онкологии, иммунологии, микробиологии, экологии и пришли к следующим выводам (приведены в сокращенном и упрощенном виде):

• в процессе длительных эволюционных отношений при формировании экосистемы «организм человека — эндосимбионтные бактерии» стрептококками группы А был выработан не только особый иммунологический статус (сохранение длительного бессимптомного носительства бактерий), но и создан уникальный комплекс ферментов, который обеспечивал долговременное сохранение внутренней среды организма человека.
• Путем выделения своих ферментов бактериями достигалась стабильность среды их обитания, то есть человеческого организма. В свою очередь, человеческий организм мог оптимально функционировать только с включением в регуляторные биохимические процессы ферментов, продуцируемых гемолитическими стрептококками группы А: фибринолитических, липолитических, сахаролитических, протеолитических, нуклеолитических и других необходимых ферментов.
• Вмешательство антибактериальных средств, выполненное без учета данной закономерности, привело к нарушению выработанных природой организма человека с различными представителями микромира, что обусловило снижение его жизнеспособности и усиление фатальных болезней. Произошел переход от сформированных в процессе эволюции отношений с симбионтными бактериями, к новому состоянию, создающему благоприятные условия для длительного присутствия в организме вирусов и заселения его вирулентными видами микроорганизмов.
• Носительство симбионтных бактерий как таковое исключает возникновение вирусоносительства в силу природного антагонизма между бактериями и вирусами. Вырабатываемые симбионтными бактериями нуклеолитические ферменты ДНаза и РНаза подвергают растворению в организме человека вирусную нуклеиновую кислоту ДНК и РНК независимо от вида вируса.
• Длительное применение антибактериальных препаратов обсуловило утрату естественных иммуностимуляторов — полисахаридов клеточной стенки бактерий, что привело к ухудшению защитных функций иммунной системы организма человека (снижение активности Т- и В- лимфоцитов, системы комплимента, неспособности к подавлению вирусных и бактериальных инфекций).
• Увеличение количества сердечно-сосудистых заболеваний связано с ухудшением реологических свойств крови (ее повышенной вязкостью и склонностью к спонтанному внтурисосудистому тромбообразованию), что осложняется инфарктом миокарда, инсультом, тромбозами и эмболией. Причиной этих явлений служит прекращение функционирования ферментативного фибринолиза, который осуществляется системой плазмина, при наличии в организме активатора этой системы — бактериального фермента стрептокиназы.
• Устойчивый иммностимулирующий, противовирусный и энзимотерапевтический результат получен при многих заболеваниях методом восстановления нормального микробиоциноза с помощью музейного штамма симбионтных бактерий. Восстановление симбиоза с бактериями обеспечивает быструю реабилитацию больных при многих заболеваниях и обусловливает профилактику онкологических, сердечно-сосудистых, аллергических, вирусных и других заболеваний.

Авторы отмечают, что благодаря тому что, бактериальные клетки стрептококков группы А, покрыты капсулой из гиалуроновой кислоты, они подобны собственным тканям организма человека и не воспринимаются им как чужеродные. Персистируя в лимфосистеме (миндалины, лимфоузлы, пейеровы бляшки), они получают питание из богатой питательными веществами лимфы, омывающей и питающей собственные клетки организма, оказывая одновременно иммуностимулирующее действие на все органные структуры иммунной системы. Находясь в лимфосистеме, популяция этих бактерий длительное (на протяжении всей жизни человека) время защищена от внешних воздействий, и ее функции направлены на сохранение стабильности среды своего обитания, то есть организма человека..

Метод биотерапии

Терапия онкологических болезней

А. В. Черешневым и А. А. Моровой в подтверждение выдвинутой гипотезе был предложен и апробирован с 1974 года метод биотерапии с применением живой вакцины «Пиротат» на основе штамма Гуров, которая вводится внутрикожно при строгой дозировке и по определенным лечебным схемам. В отличие от метода Вильяма Коли, принятый А. В. Черешневым и А. А. Моровой метод исключает появление болезненного процесса типа рожистого воспаления, но восстанавливает нормальный микробиоценоз и долговременное носительство симбионтных бактерий. При значительной опухолевой нагрузке лечение состоит из предварительного этапа биотерапии с последующим оперативным вмешательством, после чего вновь следует этап биотерапии. Авторы отмечают, что на начальных стадиях онкологического заболевания и предопухолевом состоянии одной только биотерапии было достаточно для нормализации всех функций организма. Но попытки остановить опухолевый процесс, перешедший в третью и четвертую стадию, чаще всего, оканчивались неудачей.

При следующих заболеваниях наблюдалась полная ремиссия (излечение):

• Мелонома (маланобластома), в том числе третья стадия
• Лимфома Ходжкина (лимфогрануломатоз), в том числе третья стадия
• Генитальный рак со множественными метастазами в органах
• Рак легкого
• Лечение метастазов в легких, печени, кишечнике (основной узел был удален до биотерапии).

Авторы рекомендуют биотерапию для профилактики онкологических заболеваний за счет стимуляции естественного противоракового иммунитета (способность иммунных клеток человека распознавать и уничтожать трансформированные клетки).

Терапия сердечно-сосудистых болезней

Метод биотерпии, предложенный А. В. Черешневым и А. А. Моровой, как оказалось, в большей степени подошёл для лечения сердечно-сосудистых болезней, за счет стрептокиназы, вырабатываемой штаммом Гуров. Авторы отмечают, что при дозированном внутрикожном введении вакцины Пиротат, бактерии персистирующие затем в лимфосистеме, выделяют свои метаболиты, в том числе фермент стрептокиназу, что приводит к возобновлению функционирования ферментных систем организма и быстрому улучшению здоровья больных. При сердечно-сосудистой патологии система экстренного ферментного фибринолиза включается немедленно, что выражается в улучшении гемодинамики, снижении артериального давления, уменьшении периферических отеков, заживлении язв и трофических расстройств. Восстановлением функционирования фибринолитической системы плазмина, активируемым стрептокиназой, достигается лизис старых тромбов, что отмечается возобновлением двигательной активности конечностей, нарушенной после перенесенного ранее ишемического инсульта с парезом конечностей. Действие системы плазмина определяется не только способностью предотвращать спонтанное внутрисосудистое тромбообразование, но и значительно изменять реологические свойства крови, разжижать ее консистенцию. А это, в свою очередь, способствует улучшению гемодинамики и кровоснабжению самых тонких микрокапилляров, в которые сгущенная кровь не поступает. А. В. Черешнев и А. А. Морова после восстановления микробиоценоза у многих пациентов отмечали не только исчезновение тромбоза нижних конечностей, но и прекращение головных болей, снижение сахара в крови, улучшение зрения и других симптомов неполноценно функционировавшего ранее гомеостаза. Эти позитивные биологические явления происходили за счет улучшения реологических свойств крови, ее разжижения, что улучшило процессы микроциркуляции.

Наибольший эффект от применения биотерапии наблюдался при следующих сердечно-сосудистых нарушениях:

• Ишемическая болезнь сердца со стенокардией напряжения
• Хроническая сердечная недостаточность
• Артериальная гипертензия, гипертоническая болезнь
• Тромбозы вен нижних конечностей
• Тромбофлебиты и флеботромбозы
• Атеросклероз
• Нарушения трофики тканей
• Постинфарктное состояние
• Облитерирующий эндартериит
• Периферические отеки

Авторы рекомендуют биотерапию для профилактики:

• Инфаркта миокарда
• Инсульта
• Тромбоэмболии.

Терапия вирусных болезней

Авторы отмечают, что на практике при применении биотерапии, у пациентов наблюдалось восстановление здоровья при вирусных заболеваниях. Снижались титры к вирусу гепатита С, ВИЧ, исчезали вирусы герпеса, проходили симптомы мононуклеоза.

Черешнев и Морова приводят схему профилактики клинических симптомов СПИДа у серопозитивных лиц. Метод предусматривает проведение двухэтапного процесса биотерапии с помощью штамма Гуров.

• Первый этап. Создание в организме клона Т-лимфоцитов не имеющих на своей поверхности рецепторов к вирусу ВИЧ, и повышение общей протективной функции иммунной системы. Этот процесс осуществляется методом антигенной стимуляции Т-лимфоцитов при интрадермальном введении убитых клеток симбионтных бактерий, состоящих из антигенов поверхностных полисахаридов и липополисахаридов клеточной стенки. Продолжительность этапа 1-1,5 месяца.
• Второй этап. Снижение титра антител к вирусу ВИЧ у серопозитивных лиц. Данный терапевтический результат достигается с одновременно со значительным улучшением состояния здоровья человека, что происходит после интрадермальных введений определенной дозы живых клеток симбиотных бактерий. Продолжительность этапа 1 месяц. Общая продолжительность процессов биотерапии 2-2,5 месяцев.

Снижение титра антител к вирусу ВИЧ может продолжаться в течение 3-4 месяца, т.е. и после прекращения биотерапии. Это явление обусловлено восстановлением бактерионосительства и выделением бактериальными клетками нуклеолитических и протеолитических ферментов.

См. также

• Иммунитет (биология)
• Иммунотерапия
• Карцинома (рак)
• Злокачественная опухоль
• Доброкачественная опухоль
• Экспериментальные методы лечения рака

Ссылки

1. ↑ 1 2 Taniguchi Y, Nishizawa T, Kouhchi C, et al. (2006). «Identification and characterization of lipopolysaccharide in acetic acid bacteria». Anticancer Res. 26 (6A): 3997–4002. PMID 17195448.
2. ↑ Thotathil Z, Jameson MB (2007). «Early experience with novel immunomodulators for cancer treatment». Expert opinion on investigational drugs 16 (9): 1391–403. DOI:10.1517/13543784.16.9.1391. PMID 17714025.
3. ↑ Coley Toxins Detailed Scientific Review at mdanderson.org
4. ↑ Pick, Thomas Pickering, "Surgery, " Longmans, Green and Company, 1899, Pages 250—251. Retrieved August 3, 2010.
5. ↑ «The Cancer Chronicles», Ralph W. Moss, PH.D., 1996
6. ↑ Coley WB. Annals of Surgery 1891;14:199-200
7. ↑ McCarthy EF (2006). «The Toxins of William B. Coley and the Treatment of Bone and Soft-Tissue Sarcomas». The Iowa orthopaedic journal 26: 154–8. PMID 16789469.
8. ↑ (2006) «The Toxins of William B. Coley and the Treatment of Bone and Soft-Tissue Sarcomas». The Iowa orthopaedic journal 26: 154–8. PMID 16789469.
9. ↑ YOSHIKI RYOMA, YOICHIRO MORIYA, MASATO OKAMOTO, ISAO KANAYA, MOTOO SAITO and MITSUNOBU SATO et al. (2004). «Biological Effect of OK-432 (Picibanil) and Possible Application to Dendritic Cell Therapy». Anticancer Res. 24: 3295-3302. PMID 15515424.
10. ↑ Decker W.K., Safdar A. Bioimmunoadjuvants for the treatment of neoplastic and infectious disease: Coley's legacy revisited // Cytokine Growth Factor Rev. — 2009. — В. 4. — С. 271-281.
11. ↑ Hoption Cann S. A., van Netten J. P., van Netten. C. Dr William Coley and tumour regression: a place in history or in the future // Postgrad. Med. J.. — 2003. — В. 79. — С. 672–680.
12. ↑ Proposed Mechanism of Action. Проверено 10 ноября 2007.
13. ↑ Tsung K, Norton JA (2006). «Lessons from Coley's Toxin». Surgical oncology 15 (1): 25–8. DOI:10.1016/j.suronc.2006.05.002. PMID 16814541.
14. ↑ Hobohm U, Grange J, Stanford J: Pathogen associated molecular pattern in cancer immunotherapy, Critical Reviews Immunology (2008) Vol 28, 95-107
15. ↑ Ojima T., Iwahashi M., Nakamura M., Matsuda K., Nakamori M., Ueda K., Naka T., Katsuda M., Miyazawa M., Iida T., Yamaue H. Streptococcal preparation OK-432 promotes the capacity of dendritic cells (DCs) to prime carcinoembryonic antigen (CEA)-specific cytotoxic T lymphocyte responses induced with genetically modified DCs that express CEA // Int. J. Oncol.. — 2008. — С. 459-466.
16. ↑ Oshikawa T., Okamoto M., Tano T., Sasai A., Kan S., Moriya Y., Ryoma Y., Saito M., Akira S., Sato M. Antitumor effect of OK-432-derived DNA: one of the active constituents of OK-432, a streptococcal immunotherapeutic agent // J. Immunother.. — 2006. — С. 143-150.
17. ↑ Ryoma Y., Moriya Y., Okamoto M., Kanaya I., Saito M. Biological Effect of OK-432 (Picibanil) and Possible Application to Dendritic Cell Therapy // Anticancer. Research. — 2004. — С. 3295-3302.
18. ↑ Hovden A.-O., Karlsen M., Jonsson R., Aarstad H. J. Maturation of monocyte derived dendritic cells with OK432 boosts IL-12p70 secretion and conveys strong T-cell responses // BMC Immunology. — 2011. — С. 2-5.
19. ↑ West E., Ruth M. Scott K., Merrick A., Lubenko A., Pawson D., Selby P., Hatfield P., Prestwich R., Fraser S., Eves D., Anthoney A., Twelves C., Beirne D., Patel P., O'Donnell D., Watt S., Waller M., Dietz A., Robinson Philip., Melcher A. Clinical Grade OK432-activated Dendritic Cells: In Vitro Characterization and Tracking During Intralymphatic Delivery // Journal. of Immunotherapy. — 2009. — С. 66-78.
20. ↑ Kanaoka M., Fukita Y., Taya K., Kawanaka C., Negoro T., Agui H. Antitumor activity of streptococcal acid glycoprotein produced by Streptococcus pyogenes Su // Jpn. J. Cancer. Res. — 1987. — С. 1409-1414.
21. ↑ Yoshida J., Ishibashi T., Nishio M. Growth-inhibitory Effect of a Streptococcal Antitumor Glycoprotein on Human Epidermoid Carcinoma A431 Cells. Involvement of Dephosphorylation of Epidermal Growth Factor Receptor // Cancer. Res.. — 2001. — С. 6151-6157.
22. ↑ Yoshida J., Takamura S., Nishio M. Characterization of a streptococcal antitumor glycoprotein (SAGP) // Life Sciences. — 1998. — С. 1043–1053.
23. ↑ Bobek V., Pinterova D., Kolostova K., Boubelik M., Douglas J., Teyssler P., Pavlasek J., Kovarik J. Streptokinase increases the sensitivity of colon cancer cells to chemotherapy by gemcitabine and cis-platine in vitro // Cancer. Lett.. — 2006. — С. 95-101.
24. ↑ Zacharski L.R., Ornstein D.L., Gabazza E.C. D'Alessandro-Gabazza CN, Brugarolas A, Schneider J. Treatment of malignancy by activation of the plasminogen system // Semin. Thromb. Hemost.. — 2002. — С. 5-18.
25. ↑ Zacharski L.R., Sukhatme V.P. Coley's toxin revisited: immunotherapy or plasminogen activator therapy of cancer? // J. Thromb. Haemost.. — 2005. — С. 424-427.
26. ↑ MBVax Bioscience revives century-old "Coley's Toxins" cancer therapy Townsend Letter for Doctors and Patients – Find Articles, Townsend Letter for Doctors and Patients. Архивировано из первоисточника 10 июля 2012. Проверено 10 ноября 2007.
27. ↑ MBVax Bioscience. Проверено 10 ноября 2007. Архивировано из первоисточника 5 октября 2012.
28. ↑ Borrell, Brendan. Cancer and the bacterial connection, The Los Angeles Times (18 февраля 2008). Проверено 17 февраля 2008.
29. ↑ New York Times: article on Pfizer and Coley Pharmaceutical Group, 5 October 2005
30. ↑ Higuchi Y., Kigoshi S., Shoin S. Comparative experiments with hemolytic streptococcus and its anticancer preparations (OK-431 and OK-432) for their cytolytic activity // Jpn. J. Exp. Med. — 1980. — С. 7-12.
31. ↑ J. Journ. Pharmacol. Experimental anticancer studies. Part 14. Anticancer experiment with streptococcus hemolyticus in immunized animals // J. Journ. Pharmacol. — 1961. — С. 119-125.
32. ↑ Luzzatto C., Midrio P., Tchaprassian Z., Guglielmi M. Sclerosing treatment of lymphangiomas with OK-432 // Arch. Dis. Child.. — 2000. — С. 316-318..
33. ↑ Okazaki T., Iwatani S., Yanai T., Kobayashi H., Kato Y., Marusasa T., Lane G.J., Yamataka A. Treatment of lymphangioma in children: our experience of 128 cases // J. Pediatr. Surg.. — 2007. — С. 386-389..
34. ↑ Nose M., Wang B., Istukaichi H., Yukawa O., Hayata I., Yamada T., Ohyama H. Rescue of lethally irradiated mice from hematopoietic death by pre-exposure to 0.5 Gy X rays without recovery from peripheral blood cell depletion and its modification by OK-432 // Radiat. Res.. — 2001. — С. 195-204.
35. ↑ Olsnes C., Olofsson J., Aarstad H.J. MAPKs ERK and p38, but not JNK phosphorylation, modulate IL-6 and TNF-α secretion following OK-432 in vitro stimulation of purified human monocytes // Scand. J. Immunol.. — 2011. — С. 114-125.
36. ↑ Olsnes C., Stavang H., Olofsson J., Aarstad H.J. TNF-alpha is secreted by monocytes in transit to become macrophages, but not by peripheral blood monocytes, following OK-432 (lyophilized S. pyogenes) stimulation // Scand. J. Immunol.. — 2007. — С. 684-693.
37. ↑ Шилов Ю.И. Иконникова Г.В. Шилов С.Ю. (2004). «ОЦЕНКА ИММУНОМОДУЛИРУЮЩЕГО ДЕЙСТВИЯ ЖИВОГО ШТАММА БЕТА-ГЕМОЛИТИЧЕСКОГО СТРЕПТОКОККА ГРУППЫ А». Вестник Уральской медицинской академической науки (4): 26.
38. ↑ 1 2 Черешнев В.А, Морова А.А. Если друга считать врагом. Предостережения клинической эндоэкологии. — 2006. — В. 10. — С. 64-68.
39. ↑ Черешнев В.А., Морова А.А., Рямзина И.Н. (2006). «Биологические законы и жизнеспособность человека (метод многофункциональной восстановительной биотерапии):научное издание:2-е изд., перераб. и доп.». Пермь, монография: 216.
40. ↑ Вагнер Е. А., Коробов В. П., Морова А. А.,Черешнев В. А., Бурдуков П. М. (1979). «Уровень антистрептококковых антител в крови больных злокачественными новообразованиями». Сборник научных трудов Пермского медицинского института «Сосудистая система в норме, эксперименте и патологии»: 87.
41. ↑ Вагнер Е.А., Черешнев В.А., Морова А.А., Коробов В.П. (1992). «Эндоэкологические аспекты возникновения СПИД, сердечно-сосудистых и онкологических заболеваний человека». Уральское отд. АН России, Екатеринбург, журнал Экология 3: 22.

Противораковая вакцина Вильяма Коли Информация о

Противораковая вакцина Вильяма Коли Информация Видео

Противораковая вакцина Вильяма Коли что, Противораковая вакцина Вильяма Коли кто, Противораковая вакцина Вильяма Коли объяснение

There are excerpts from wikipedia on this article and video

www.turkaramamotoru.com

Противораковая вакцина Вильяма Коли - Википедия

Противораковая вакцина Вильяма Коли — вакцина на основе бактерий Streptococcus pyogenes группы А и , которая была создана в конце XIX века американским хирургом-онкологом [en] (1862—1936) для лечения людей, больных онкологическими болезнями. Известна также как «вакцина Коли»[1], «токсины Коли»[~ 1], «флюиды Коли»[1][2][3][4].

В 1891 году Вильям Коли установил взаимосвязь между перенесённой инфекцией (скралатина, рожа), вызванной Streptococcus pyogenes, и регрессией опухоли у пациентов[5][6]. В 1893 году он создал вакцину на основе Streptococcus pyogenes для лечения больных саркомой. Позже в состав вакцины были добавлены бактерии Serratia marcescens, которые усилили её противораковые свойства[7]. Несмотря на большое количество сообщений об успешном применении «противораковой вакцины», она подверглась огромной критике, потому что многие доктора не верили результатам Вильяма Коли. Данная критика вместе с развитием радиотерапии и химиотерапией привели к постепенному прекращению использования вакцины. Тем не менее, современная иммунология доказала, что принципы Вильяма Коли были верными и некоторые формы рака чувствительны к усиленной иммунной системе организма, что и являлось причиной излечения больных. Поскольку, в настоящее время, исследования в данной области ведутся очень активно, Вильям Б. Коли получил титул «Отца иммунотерапии»[8].

В настоящее время данное направление возрождается, относится к области иммунотерапии рака и активно развивается в ряде стран (США, Германия, Япония). В Японии после более чем 30 лет клинических испытаний была выпущена вакцина под названием «пицибанил», которая представлена бактериями Streptococcus pyogenes группы А (особый не патогенный штамм Su). Было обнаружено, что вакцина вызывает в организме человека активацию натуральных киллеров (атакуют опухолевые клетки) и выработку фактора некроза опухоли и интерлейкинов-12. Японский вариант вакцины оказался эффективным в лечении ряда форм рака (рак лёгких, рак молочной железы, рак щитовидной железы, рак желудка и, особенно, при доброкачественной опухоли лимфангиоме)[9].

История открытия[ | ]

Первое систематическое исследование, посвящённое применению иммунотерапии при лечении злокачественных форм рака, было начато в 1891 году Вильямом Б. Коли — хирургом-онкологом, который в 1915—1933 годах руководил отделом «Саркомы кости» при Мемориальном Госпитале Нью-Йорка — первой онкологической больницы в Америке. Исследования Вильяма Коли были поддержаны первым в мире грантом на изучение рака и разработку методов лечения.

Вильям Брэдли Коли родился в 1862 году в семье Горация Брэдли Коли и Кларины Вэйкман Коли в маленькой деревне Саугатук, штат Коннектикут. С 1884 года он учился в колледже при Йельском Университете, где изучал греческий и латинский язык, а в 1886 году поступил в Гарвардскую медицинскую школу, которую окончил в 1888 году. Затем он был зачислен в штат Нью-Йоркского Госпиталя в качестве хирурга. Одной из его первых пациенток в 1890 году была 17-летняя Элизабет Дашиэл — близкий друг Джона Рокфеллера. Элизабет обратилась к Вильяму Коли по поводу опухоли на руке, впоследствии диагностированной как саркома Юинга. Несмотря на ампутацию предплечья, Элизабет умерла от множественных метастазов через 10 недель. Такое быстрое распространение смертоносного рака глубоко потрясло Вильяма Коли. Он решил приложить все силы, чтобы найти более эффективное лечение. Он изучал истории болезней пациентов Нью-Йоркского Госпиталя и обнаружил необычный случай с одним из пациентов, который семью годами ранее имел неоперабельную форму злокачественной опухоли на шее, которая полностью регрессировала, после того как пациент заболел рожей. Пациент был выписан за отсутствием каких-либо признаков болезни. Вильям Коли лично решил найти и осмотреть этого пациента, который проживал на Манхеттене. Через некоторое время Коли, наконец, разыскал пациента — немецкого эмигранта Штейна и не обнаружил у него признаков остаточного рака, то есть Штейн полностью излечился от злокачественной опухоли шеи.

Необычное выздоровление Штейна было яркой противоположностью быстрой смерти Элизабет и вдохновило Вильяма Коли на поиски литературных данных о других онкологических больных, которые излечились от одновременной бактериальной инфекции.

Среди найденных им данных, можно отметить сообщение Дайдера от 1725 года, который отмечал, что у пациентов больных сифилисом опухоли возникают очень редко. Сэр Джеймс Пэйдж отмечал, что некоторые виды инфекций могут вызывать регрессию (уменьшение) некоторых типов опухолей. Кроме того, Вильям Коли обнаружил в литературе более конкретные примеры. Так в 1867 году немецкий врач Буш сообщил о случае полного излечения пациента от злокачественной опухоли, после заражения рожей. Но стрептококковую бактерию, которая вызывала рожистое воспаление кожи, идентифицировали только в 1881 году (Streptococcus pyogenes — бета-гемолитические стрептококки группы А). В 1885 году Брунс намеренно сделал инъекцию стрептококков пациенту, чтобы вызвать рожистое воспаление и зарегистрировал уменьшение опухоли. В целом Вильяму Коли удалось собрать 47 документальных свидетельств, указывающих на противораковые свойства данной инфекции.

Набравшись мужества, в 1891 году Вильям Коли сделал первую инъекцию живых стрептококковых бактерий пациенту (итальянец, 30 лет) с последней стадией неоперабельной формы саркомы кости и отметил уменьшение размеров опухоли через неделю. Прививки повторялись несколько месяцев и привели к полной регрессии опухоли, в то время как здоровье пациента постепенно восстанавливалось. Это побудило Вильяма сделать инъекции ещё двум пациентам с обширной саркомой. И хотя опухоль начала уменьшатся, оба пациента умерли от инфекции. Поскольку живые стрептококки оказались крайне опасными, Вильям Коли решил сменить тактику и продолжил лечение неоперабельных больных, используя вакцину на основе стрептококков, которые предварительно были убиты нагреванием. Чтобы усилить действие вакцины он включил в неё ещё один вид бактерий, в настоящее время известный как Serratia marcescens. Данная смесь из убитых бактерий получила название «Токсинов Коли», или «Вакцины Коли». Теперь вакцина не вызывала рожи, но вызывала сильный иммунный ответ, сопровождающийся высокой температурой. Первым человеком, которому была сделана инъекция данной вакцины в 1893 году, был пациент, прикованный к постели с неоперабельной формой саркомы, метастазировавшей на брюшную стенку, кости таза и мочевой пузырь. Под действием вакцины болезнь стала отступать, и злокачественная опухоль была полностью побеждена, а пациент прожил ещё 26 лет.

Интересен случай 43-летней женщины с неоперабельной формой обширного рака шейки матки. Поскольку хирургия помочь ей уже не могла, то её выписали из больницы. Но сын этой женщины был доктором и решил лечить её дома с помощью инъекций вакцины Коли. Инъекции производились два раза в неделю в течение шести месяцев, а затем дополнительно по разу в неделю в течение года. После каждой инъекции поднималась высокая температура, а опухоль постепенно уменьшалась в размере. Женщина смогла вернуться к нормальной жизни. После некоторого периода отдыха было назначено профилактическое лечение, которое продолжалось 18 месяцев. Женщина прожила ещё 36 лет после постановки диагноза.

Вскоре был обнаружен благотворный эффект высокой температуры — уменьшение болей, вызванных опухолью. При этом пациенты могли сократить или даже вовсе прекратить прием обезболивающих наркотических медикаментов. Уменьшение болей часто происходило немедленно после инъекции вакцины и предшествовало регрессии опухоли. Один из пациентов говорил, что боли всегда исчезали, сразу же после инъекции вакцины. Вильям Коли использовал вакцину и для пациентов в юном возрасте. Описан случай девятилетней девочки, которая уже не вставала с постели в больнице Коннектикута и не могла закрыть рот. Огромная опухоль не позволяла ей сомкнуть челюсти, и её невозможно было удалить хирургическим путём. Единственным лечением была вакцина Коли. Инъекции делали два раза в неделю, и после каждой отмечалась высокая температура и сильный озноб. Через два месяца опухоль полностью регрессировала, и девочка смогла вернуться домой, где получала поддерживающее лечение вакциной ещё в течение 5 месяцев. Впоследствии девочка выросла. Когда она проходила осмотр в больнице в 1953 году (спустя 46 лет после болезни), то была совершенно здорова и свободна от каких-либо симптомов рака.

К 1893 году Вильям Коли испытал вакцину на 10 пациентах, большинство из которых полностью излечились. К 1916 году Коли задокументировал более 80 случаев в монографиях. К концу карьеры Вильям Коли опубликовал более 150 статей, пролечил около 896 пациентов, половина из которых полностью излечилась от злокачественных опухолей. Медицинские журналы, в которых Вильям Коли публиковал свои результаты, имели широкий круг читателей. В то время, как часть читателей игнорировала его статьи, большое число врачей в Америке и Европе независимо решили практиковать новый метод лечения рака. Ещё до наступления 1900 года, 42 врача из Европы и Северной Америки сообщали о случаях успешного лечения пациентов вакциной Коли.

Наибольшая слава пришла к Вильяму Коли в конце 1935 года, когда он выступил с данными по 5-и летней выживаемости пациентов с неоперабельными формами злокачественных опухолей на собрании Королевской Коллегии Хирургов в Англии. Это авторитетнейшее общество Англии возвело Вильяма Коли в ранг почетного члена (он был пятым американцем, удостоенным такой чести).

Однако после смерти Вильяма Коли в 1936 году использование его вакцины постепенно сократилось, что было связано не столько с развитием химиотерапии и радиотерапии, сколько с отсутствием на тот момент общепризнанных физиологических механизмов, которые бы объяснили противоопухолевый механизм действия его вакцины. Это обстоятельство вызывало недоверие многих докторов того времени. Лишь в 1934 году Американская Медицинская Ассоциация постановила, что вакцина Вильяма Коли по необъяснимым причинам может иметь значение в предотвращении или уменьшении рецидивов рака и метастазах и может использоваться для лечения неоперабельных больных.

Но в конце 50-х, когда химиотерапия стала считаться противораковым лекарством будущего, вакцина Коли оказалась практически забытой. И не было бы продолжения этой истории, если бы не дочь Вильяма Коли — Хелена (1907—2001), которая приложила все усилия, чтобы труды её отца не были утеряны. В 1953 году Хелена Коли Наутс получила грант от Нельсона Рокфеллера и основала Институт Исследования Рака в Нью-Йорке, где по сей день активно развивается направление иммунотерапии раковых опухолей.

Следует отметить, что вакцина Коли была эффективна не только при саркоме, но и при многих других видах злокачественных образований и метастазах. Среди 896 пациентов Вильяма Коли 5-и летняя выживаемость при различных видах неоперабельной карциномы составила 34-73 %. А у пациентов с неоперабельной формой саркомы 5-и летняя выживаемость составила 19-79 % (то есть примерно соответствовала выживаемости при карциноме), степень варьировала в зависимости от типа опухоли.

В 1999 году было проведено ретроспективное исследование по международным базам данных SEER (Surveillance Epidemiology End Results), которое сравнивало 10-летнюю выживаемость пациентов, которым применялась терапия современными методами с выживаемостью пациентов, получавших вакцину Вильяма Коли. В результате было установлено, что, несмотря на миллиарды долларов, которые выделяются на разработку инновационных методов лечения онкологических болезней, состояние пациентов, которым проводилась терапия рака современными средствами, было далеко не лучше, чем состояние пациентов, которые получали вакцину, открытую Вильямом Коли больше 100 лет назад. При сравнении 5-и летней выживаемости можно привести следующий пример. Например, среди пациентов Вильяма Коли было 33 случая рака молочной железы. Из них 13 случаев — операбельная форма. Все 13 пациентов через 5 лет после лечения были живы. Остальные 20 пациентов имели неоперабельную форму рака и их пятилетняя выживаемость составила около 65 %. По данным Американского Онкологического Общества за 1989—1996 гг. 5-летняя выживаемость больных неоперабельной формой рака молочной железы составляет 20 % при условии лечения с помощью современных достижении онкологии. Кроме того, следует отметить тот факт, что вакцина Коли была свободна от тех побочных эффектов, которые сопровождают химиотерапию. Таким образом, вакцина Коли была очень эффективной противораковой терапией, которая по степени эффективности сравнима с современными методами[6][7].

Механизмы действия вакцины[ | ]

Во времена Вильяма Коли ещё не существовало знаний, которые позволили бы понять его результаты. Сам Вильям Коли считал, что при введении вакцины, в организме человека начинают образовываться «токсические факторы», которые вредны для опухолевых клеток и щадящие для нормальных типов клеток. В то время как современники Вильяма Коли обсуждали достоверность полученных им результатов, его метод обозначил новую научную область в иммунологии. Новое развитие метод Вильяма Коли получил вместе с развитием иммунологии, которая показала, что его принципы были верными и некоторые виды злокачественных новообразований действительно чувствительны к усиленному иммунному ответу. В настоящее время наиболее активно изучаются биохимические особенности воздействия компонентов бета-гемолитического стрептококка группы A (S. pyogenes) с клетками иммунной системы[10][11].

Толл-подобные рецепторы (ТПР) и цитокины[ | ]

При глубоком изучении иммунной системы человека было открыто семейство Толл-подобных рецепторов (в 1990-х), которые объясняют один из механизмов действия вакцины Коли. Рецепторы данного класса распознают определенные структуры микроорганизмов и активируют каскады иммунного ответа. Было обнаружено, что липотейхоевые кислоты, липополисахариды и фрагменты ДНК Streptococcus pyogenes действует на ТПР-4, ТПР-2 и ТПР-9 дендритных клеток, макрофагов и лимфоцитов, запуская выработку сложного каскада цитокинов, каждый из которых играет уникальную роль в оркестре иммунного ответа.

Важная роль при этом отводится выработке альфа-интерферона, который проявляет противораковую активность в отношении таких типов неоплазм как лейкемия, лимфома, миелома, саркома Капоши, меланома, ренальная карцинома, аденокарцинома, рак печени, остеосаркома и рак мочевого пузыря. Кроме того, обнаружено, что альфа-интерферон проявляет противовирусную активность при некоторых типах вирусных инфекций: гепатит B и С, японский энцефалит и энцефалит сент-луис.

Другим интересным цитокином в каскаде является интерлейкин-2, который относится к факторам роста Т-клеток и натуральных киллеров. Данный цитокин в настоящее время используется при опухолях практически любого типа. Кроме того интерлейкин-2 в качестве адъюванта широко применяется при терапии ВИЧ-инфекции.

Фактор некроз опухолей-альфа (ФНО) определяется в тканях животных и пациентов, которым вводили вакцину на основе Streptococcus pyogenes. ФНО выделялся моноцитами, как реакция на липополисахариды и липотейхоевые кислоты Streptococcus pyogenes. Оказывает цитотоксическое действие на опухолевые клетки, вызывая уменьшение размеров опухоли. При этом также вырабатывается интерлейкин-6, который стимулирует иммунный ответ и активирует выработку других цитокинов[источник не указан 960 дней].

Одним из активных компонентов вакцины считаются липополисахариды клеточной стенки бактерий, которые вызывают гипертермию. Это приводит к активации лимфоцитов и выделению факторов некроза опухоли[12]. Цунг и Нортон сообщают, что активным веществом, которое вырабатывает сам организм в ответ на введение вакцины, скорее всего являются интерлейкины-12[13].

Патоген-ассоциированный молекулярный паттерн (ПАМП)[ | ]

Недавно было предложено иммунологическое объяснение, которое объединило данные иммунологических исследований и случаи спонтанного выздоровления от рака и эпидемиологические данные, которые указывают на то, что вероятность развития рака снижается после перенесённой инфекции[14]. Согласно данной гипотезе антигены, продуцируемые некоторыми видами бактерий, вирусов и грибов, но не человеческой тканью, называются «патоген-ассоциированным молекулярным паттерном», который запускает активацию и дифференцировку дендритных клеток (которые презентируют малигнантные клетки). Считается, что среди таких ПАМП основную роль играет неметилированный сайт CpG, обнаруженный в бактериальной ДНК. Данный сайт распознается Толл-подобными рецепторами-9, что вызывает сильную стимуляцию активности Т-помощников, которые усиливают иммунный ответ и способствуют уничтожению малигнантных (раковых) клеток.

Дендритные клетки[ | ]

Установлено, что важнейший противораковый механизм вакцины на основе Streptococcus pyogenes связан с ускорением созревания дендритных клеток. Установлено, что активация дендритных клеток вызывается взаимодействием ТПР-9 с фрагментами ДНК Streptococcus pyogenes. При этом дендроциты начинают активно вырабатывать интерлейкин-12 и гамма-интерферон, увеличивают экспрессию антигенов (CD40, CD80, CD83, CD86), молекул клеточной адгезии (ICAM-1) и индуцируют появление цитотоксических лейкоцитов со специфической противоопухолевой активностью. Таким образом, компоненты клеток Streptococcus pyogenes активируя дендритные клетки организма человека, стимулируют специфический противораковый иммунитет[15][16][17][18][19].

Противоопухолевый белок SAGP[ | ]

Это гликопротеин, который был выделен из экстракта Streptococcus pyogenes. Секвенирован ген, кодирующий белок SAGP и определена его молекулярная масса — 140—150 кДа. Было установлено, что данный белок, действуя на опухоль напрямую, угнетает митотическую активность опухолевых клеток и вызывает их апоптоз. Эти эффекты опосредуются иммуномодулирующими свойствами белка SAGP[20][21][22].

Стрептокиназа и протеолитические ферменты[ | ]

Хелена Коли высказывала мнение, что один из механизмов, объясняющих противораковый эффект вакцины Коли, может быть связан со стрептокиназой. Данный фермент, вырабатывающийся S.pyogenes, при взаимодействии в крови человека с проактиватором плазминогеном, образует плазмин, который активирует систему быстрого фибринолиза и растворяет волокна фибрина в кровяных сгустках и тромбах. Установлено, что система плазмина также оказывает угнетающее действие на рост некоторых типов злокачественных опухолей. Отмечено повышение эффективность химиотерапии в сочетании со стрептокиназой, которая увеличивает чувствительность опухоли к препаратам.

В другой работе in vitro установлено прямое разрушающее действие протеолитических ферментов Streptococcus pyogenes на 4 типа клеток карцином человека. При этом основная противораковая активность обнаружена у экзотоксина B[23].

Таким образом, можно заключить, что вакцина Коли помимо прямого действия на опухоль, приводила к мощному стимулированию неспецифического иммунитета, а также специфического — противоракового. Данные механизмы требуют дальнейшего изучения. В настоящее время активно разрабатываются вакцины на основе Streptococcus pyogenes. Так в 2005 году вакцина Коли была воссоздана Канадской фармацевтической фирмой MBVax, проводятся её испытания. Кроме того, уже давно существует аналог вакцины Коли — японский препарат пицибанил[24][25][26].

Доступность[ | ]

Канадская биотехнологическая компания MBVax Bioscience производит «флюиды Коли» для доклинических и клинических исследований[27][28]. Частная компания Coley Pharmaceutical Group провела клинические испытания с использованием некоторых фрагментов ДНК-последовательностей бактерий, которые могут отвечать за противораковый эффект «вакцины Коли». Данная компания была куплена компанией Pfizer в декабре 2008 года[29]. Компании Pfizer и Sanofi-Aventis заинтересованы в разработке современного состава «вакцины Вильяма Коли»[30].

Японский аналог вакцины Вильяма Коли[ | ]

Большое развитие идеи Вильяма Коли получили в Японии, где была создана вакцина на основе непатогенного типа Streptococcus pyogenes, штамм Su (бета-гемолитический стрептококк группы A). Основные выводы, сделанные японскими группами исследователей в 1961—1980 гг., состояли в следующем. Живые бактерии Streptococcus pyogenes гораздо более эффективно вызывают регрессию различных видов злокачественных опухолей и предотвращают метастазы, чем убитые термической обработкой. Прямая противоопухолевая активность — это уникальное свойство Streptococcus pyogenes и у других грамм-позитивных и грамм-негативных бактерий не обнаружена. Высокая противораковая активность Streptococcus pyogenes не является результатом действия отдельных компонентов бактериальных клеток (клеточ. стенка, ферменты и т. д.), а проявляется как суммарное либо синергетические действие всех компонентов. Отдельные компоненты Streptococcus pyogenes обладают более слабыми противоопухолевыми свойствами. Был выведен авирулентный (непатогенный) штамм Su Streptococcus pyogenes, который не отличался по своей противораковой активности от вирулентного материнского штамма[31][32].

После длительного периода доклинических и клинических испытаний в 1975 году Министерство Здравоохранения Японии утвердило использование нового препарата — ОК-432 или пицибанила, который состоял из клеток Streptococcus pyogenes штамма Su, подвергнутых специальной обработке. В ходе обработки бактерии теряют способность делится, а их токсины нейтрализуются. До настоящего времени пицибанил с наибольшим успехом используется в лечении лимфангиомы. Так вероятность успешного лечения у детей лимфангиомы макрокистозного типа составляет до 100 %, однокистозного типа — 90,9 %, микрокистозного — 68 % и кавернозного — 10 %. Поэтому, при лечении лимфангиомы пицибанил предложен в качестве лекарства первой линии. В 2003 году был основан «Фонд имени Шухэй Огиты», который оказывает помощь в приобретении препарата больным лимфангиомой во всем мире[33][34].

Также пицибанил используется как адъювант при химиотерапии злокачественных образований. Пицибанил в комбинации с химиотерапией продлевает среднюю продолжительность жизни пациентов с раком желудка (послеоперационные случаи) и пациентов с ранней стадией рака легких; уменьшает плевральные энффузии и асциты у пациентов с раком двенадцатиперстной кишки и раком легких; а также при раке шеи и головы, раке щитовидной железы, которые устойчивы к другим видам лекарств Побочными эффектами при лечении пицибанилом могут быть: температура, болевые ощущения, отек и покраснение, лейкоцитоз и тромбоцитоз. Данная вакцина имеет сложный противоопухолевый механизм действия. Во-первых, действуя напрямую, угнетает синтез РНК и пролиферативную активность опухолевых клеток. Во-вторых, вакцина действует на опухоль опосредованно, запуская в организме каскады цитокинов. Среди них идентифицированы такие цитокины как интерлейкин-8, гранулоцитарный-колониестимулирующий фактор и гранулоцит-макрофаг-колониестимулирующий фактор, которые вызывают активацию гемопоэтических клеток красного костного мозга, что приводит к увеличению количества лейкоцитов и тромбоцитов. Этот же механизм ответственен за радиопротекторный эффект пицибанила и стимуляцию регенерации печени. Группа цитокинов (интерлейкин-2, интерлейкин-12, интерлейкин-18, гамма-интерферон) действуют на клетки иммунной системы, ускоряя созревание дендритных клеток, увеличивая активность натуральных киллеров, количество Т-хэлперов-1 и макрофагов. Некоторые из цитокинов (фактор некроза опухоли, перфорин и гамма-интерферон) действуют непосредственно на опухолевые клетки, индуцируя апоптоз или угнетая их активность[35][36][37].

См. также[ | ]

Комментарии[ | ]

Примечания[ | ]

1. ↑ 1 2 Taniguchi Y, Nishizawa T, Kouhchi C, et al. (2006). «Identification and characterization of lipopolysaccharide in acetic acid bacteria». Anticancer Res. 26 (6A): 3997–4002. PMID 17195448.
2. ↑ Thotathil Z, Jameson MB (2007). «Early experience with novel immunomodulators for cancer treatment». Expert opinion on investigational drugs 16 (9): 1391–403. DOI:10.1517/13543784.16.9.1391. PMID 17714025.
3. ↑ Coley Toxins Detailed Scientific Review at mdanderson.org
4. ↑ [1] Pick, Thomas Pickering, "Surgery, " Longmans, Green and Company, 1899, Pages 250—251. Retrieved August 3, 2010.
5. ↑ «The Cancer Chronicles», Ralph W. Moss, PH.D., 1996
6. ↑ 1 2 Coley WB. Annals of Surgery 1891;14:199-200
7. ↑ 1 2 McCarthy EF (2006). «The Toxins of William B. Coley and the Treatment of Bone and Soft-Tissue Sarcomas». The Iowa orthopaedic journal 26: 154–8. PMID 16789469.
8. ↑ (2006) «The Toxins of William B. Coley and the Treatment of Bone and Soft-Tissue Sarcomas». The Iowa orthopaedic journal 26: 154–8. PMID 16789469.
9. ↑ YOSHIKI RYOMA, YOICHIRO MORIYA, MASATO OKAMOTO, ISAO KANAYA, MOTOO SAITO and MITSUNOBU SATO et al. (2004). «Biological Effect of OK-432 (Picibanil) and Possible Application to Dendritic Cell Therapy». Anticancer Res. 24: 3295-3302. PMID 15515424.
10. ↑ Decker W.K., Safdar A. Bioimmunoadjuvants for the treatment of neoplastic and infectious disease: Coley's legacy revisited // Cytokine Growth Factor Rev. — 2009. — Вып. 4. — С. 271-281.
11. ↑ Hoption Cann S. A., van Netten J. P., van Netten. C. Dr William Coley and tumour regression: a place in history or in the future // Postgrad. Med. J.. — 2003. — Вып. 79. — С. 672–680.
12. ↑ Proposed Mechanism of Action. Проверено 10 ноября 2007.
13. ↑ Tsung K, Norton JA (2006). «Lessons from Coley's Toxin». Surgical oncology 15 (1): 25–8. DOI:10.1016/j.suronc.2006.05.002. PMID 16814541.
14. ↑ Hobohm U, Grange J, Stanford J: [2] Pathogen associated molecular pattern in cancer immunotherapy, Critical Reviews Immunology (2008) Vol 28, 95-107
15. ↑ Ojima T., Iwahashi M., Nakamura M., Matsuda K., Nakamori M., Ueda K., Naka T., Katsuda M., Miyazawa M., Iida T., Yamaue H. Streptococcal preparation OK-432 promotes the capacity of dendritic cells (DCs) to prime carcinoembryonic antigen (CEA)-specific cytotoxic T lymphocyte responses induced with genetically modified DCs that express CEA // Int. J. Oncol.. — 2008. — С. 459-466.
16. ↑ Oshikawa T., Okamoto M., Tano T., Sasai A., Kan S., Moriya Y., Ryoma Y., Saito M., Akira S., Sato M. Antitumor effect of OK-432-derived DNA: one of the active constituents of OK-432, a streptococcal immunotherapeutic agent // J. Immunother.. — 2006. — С. 143-150.
17. ↑ Ryoma Y., Moriya Y., Okamoto M., Kanaya I., Saito M. Biological Effect of OK-432 (Picibanil) and Possible Application to Dendritic Cell Therapy // Anticancer. Research. — 2004. — С. 3295-3302.
18. ↑ Hovden A.-O., Karlsen M., Jonsson R., Aarstad H. J. Maturation of monocyte derived dendritic cells with OK432 boosts IL-12p70 secretion and conveys strong T-cell responses // BMC Immunology. — 2011. — С. 2-5.
19. ↑ West E., Ruth M. Scott K., Merrick A., Lubenko A., Pawson D., Selby P., Hatfield P., Prestwich R., Fraser S., Eves D., Anthoney A., Twelves C., Beirne D., Patel P., O'Donnell D., Watt S., Waller M., Dietz A., Robinson Philip., Melcher A. Clinical Grade OK432-activated Dendritic Cells: In Vitro Characterization and Tracking During Intralymphatic Delivery // Journal. of Immunotherapy. — 2009. — С. 66-78.
20. ↑ Kanaoka M., Fukita Y., Taya K., Kawanaka C., Negoro T., Agui H. Antitumor activity of streptococcal acid glycoprotein produced by Streptococcus pyogenes Su // Jpn. J. Cancer. Res. — 1987. — С. 1409-1414.
21. ↑ Yoshida J., Ishibashi T., Nishio M. Growth-inhibitory Effect of a Streptococcal Antitumor Glycoprotein on Human Epidermoid Carcinoma A431 Cells. Involvement of Dephosphorylation of Epidermal Growth Factor Receptor // Cancer. Res.. — 2001. — С. 6151-6157.
22. ↑ Yoshida J., Takamura S., Nishio M. Characterization of a streptococcal antitumor glycoprotein (SAGP) // Life Sciences. — 1998. — С. 1043–1053.
23. ↑ Zahra Eslami-Nejad, S. Noureddin Nematollahi-Mahani, Fereshteh Saffari, Hamid Mollaii, S. Ali Mohammad Arabzadeh [http://mjiri.iums.ac.ir/files/site1/user_files_e9487e/admin-A-10-1-86-795f71a.pdf Cell death induction by Streptococcus pyogenes in four types of malignant cell lines] // Medical Journal of the Islamic Republic of Iran. — 2010. — С. 207-2017.
24. ↑ Bobek V., Pinterova D., Kolostova K., Boubelik M., Douglas J., Teyssler P., Pavlasek J., Kovarik J. Streptokinase increases the sensitivity of colon cancer cells to chemotherapy by gemcitabine and cis-platine in vitro // Cancer. Lett.. — 2006. — С. 95-101.
25. ↑ Zacharski L.R., Ornstein D.L., Gabazza E.C. D'Alessandro-Gabazza CN, Brugarolas A, Schneider J. Treatment of malignancy by activation of the plasminogen system // Semin. Thromb. Hemost.. — 2002. — С. 5-18.
26. ↑ Zacharski L.R., Sukhatme V.P. Coley's toxin revisited: immunotherapy or plasminogen activator therapy of cancer? // J. Thromb. Haemost.. — 2005. — С. 424-427.
27. ↑ MBVax Bioscience revives century-old "Coley's Toxins" cancer therapy Townsend Letter for Doctors and Patients – Find Articles, Townsend Letter for Doctors and Patients. Архивировано 10 июля 2012 года. Проверено 10 ноября 2007.
28. ↑ MBVax Bioscience. Проверено 10 ноября 2007. Архивировано 5 октября 2012 года.
29. ↑ Borrell, Brendan. Cancer and the bacterial connection, The Los Angeles Times (18 февраля 2008). Проверено 17 февраля 2008.
30. ↑ New York Times: article on Pfizer and Coley Pharmaceutical Group, 5 October 2005
31. ↑ Higuchi Y., Kigoshi S., Shoin S. Comparative experiments with hemolytic streptococcus and its anticancer preparations (OK-431 and OK-432) for their cytolytic activity // Jpn. J. Exp. Med. — 1980. — С. 7-12.
32. ↑ J. Journ. Pharmacol. Experimental anticancer studies. Part 14. Anticancer experiment with streptococcus hemolyticus in immunized animals // J. Journ. Pharmacol. — 1961. — С. 119-125.
33. ↑ Luzzatto C., Midrio P., Tchaprassian Z., Guglielmi M. Sclerosing treatment of lymphangiomas with OK-432 // Arch. Dis. Child.. — 2000. — С. 316-318..
34. ↑ Okazaki T., Iwatani S., Yanai T., Kobayashi H., Kato Y., Marusasa T., Lane G.J., Yamataka A. Treatment of lymphangioma in children: our experience of 128 cases // J. Pediatr. Surg.. — 2007. — С. 386-389..
35. ↑ Nose M., Wang B., Istukaichi H., Yukawa O., Hayata I., Yamada T., Ohyama H. Rescue of lethally irradiated mice from hematopoietic death by pre-exposure to 0.5 Gy X rays without recovery from peripheral blood cell depletion and its modification by OK-432 // Radiat. Res.. — 2001. — С. 195-204.
36. ↑ Olsnes C., Olofsson J., Aarstad H.J. MAPKs ERK and p38, but not JNK phosphorylation, modulate IL-6 and TNF-α secretion following OK-432 in vitro stimulation of purified human monocytes // Scand. J. Immunol.. — 2011. — С. 114-125.
37. ↑ Olsnes C., Stavang H., Olofsson J., Aarstad H.J. TNF-alpha is secreted by monocytes in transit to become macrophages, but not by peripheral blood monocytes, following OK-432 (lyophilized S. pyogenes) stimulation // Scand. J. Immunol.. — 2007. — С. 684-693.

encyclopaedia.bid

Противораковая вакцина Вильяма Коли Вики

Противораковая вакцина Вильяма Коли — вакцина на основе бактерий Streptococcus pyogenes группы А и Serratia marcescens, которая была создана в конце XIX века американским хирургом-онкологом Вильямом Коли[en] (1862—1936) для лечения людей, больных онкологическими болезнями. Известна также как «вакцина Коли»[1], «токсины Коли»[~ 1], «флюиды Коли»[1][2][3][4].

В 1891 году Вильям Коли установил взаимосвязь между перенесённой инфекцией (скралатина, рожа), вызванной Streptococcus pyogenes, и регрессией опухоли у пациентов[5][6]. В 1893 году он создал вакцину на основе Streptococcus pyogenes для лечения больных саркомой. Позже в состав вакцины были добавлены бактерии Serratia marcescens, которые усилили её противораковые свойства[7]. Несмотря на большое количество сообщений об успешном применении «противораковой вакцины», она подверглась огромной критике, потому что многие доктора не верили результатам Вильяма Коли. Данная критика вместе с развитием радиотерапии и химиотерапией привели к постепенному прекращению использования вакцины. Тем не менее, современная иммунология доказала, что принципы Вильяма Коли были верными и некоторые формы рака чувствительны к усиленной иммунной системе организма, что и являлось причиной излечения больных. Поскольку, в настоящее время, исследования в данной области ведутся очень активно, Вильям Б. Коли получил титул «Отца иммунотерапии»[8].

В настоящее время данное направление возрождается, относится к области иммунотерапии рака и активно развивается в ряде стран (США, Германия, Япония). В Японии после более чем 30 лет клинических испытаний была выпущена вакцина под названием «пицибанил», которая представлена бактериями Streptococcus pyogenes группы А (особый не патогенный штамм Su). Было обнаружено, что вакцина вызывает в организме человека активацию натуральных киллеров (атакуют опухолевые клетки) и выработку фактора некроза опухоли и интерлейкинов-12. Японский вариант вакцины оказался эффективным в лечении ряда форм рака (рак лёгких, рак молочной железы, рак щитовидной железы, рак желудка и, особенно, при доброкачественной опухоли лимфангиоме)[9].

История открытия[ | код]

Первое систематическое исследование, посвящённое применению иммунотерапии при лечении злокачественных форм рака, было начато в 1891 году Вильямом Б. Коли — хирургом-онкологом, который в 1915—1933 годах руководил отделом «Саркомы кости» при Мемориальном Госпитале Нью-Йорка — первой онкологической больницы в Америке. Исследования Вильяма Коли были поддержаны первым в мире грантом на изучение рака и разработку методов лечения.

Вильям Брэдли Коли родился в 1862 году в семье Горация Брэдли Коли и Кларины Вэйкман Коли в маленькой деревне Саугатук, штат Коннектикут. С 1884 года он учился в колледже при Йельском Университете, где изучал греческий и латинский язык, а в 1886 году поступил в Гарвардскую медицинскую школу, которую окончил в 1888 году. Затем он был зачислен в штат Нью-Йоркского Госпиталя в качестве хирурга. Одной из его первых пациенток в 1890 году была 17-летняя Элизабет Дашиэл — близкий друг Джона Рокфеллера. Элизабет обратилась к Вильяму Коли по поводу опухоли на руке, впоследствии диагностированной как саркома Юинга. Несмотря на ампутацию предплечья, Элизабет умерла от множественных метастазов через 10 недель. Такое быстрое распространение смертоносного рака глубоко потрясло Вильяма Коли. Он решил приложить все силы, чтобы найти более эффективное лечение. Он изучал истории болезней пациентов Нью-Йоркского Госпиталя и обнаружил необычный случай с одним из пациентов, который семью годами ранее имел неоперабельную форму злокачественной опухоли на шее, которая полностью регрессировала, после того как пациент заболел рожей. Пациент был выписан за отсутствием каких-либо признаков болезни. Вильям Коли лично решил найти и осмотреть этого пациента, который проживал на Манхеттене. Через некоторое время Коли, наконец, разыскал пациента — немецкого эмигранта Штейна и не обнаружил у него признаков остаточного рака, то есть Штейн полностью излечился от злокачественной опухоли шеи.

Необычное выздоровление Штейна было яркой противоположностью быстрой смерти Элизабет и вдохновило Вильяма Коли на поиски литературных данных о других онкологических больных, которые излечились от одновременной бактериальной инфекции.

Среди найденных им данных, можно отметить сообщение Дайдера от 1725 года, который отмечал, что у пациентов больных сифилисом опухоли возникают очень редко. Сэр Джеймс Пэйдж отмечал, что некоторые виды инфекций могут вызывать регрессию (уменьшение) некоторых типов опухолей. Кроме того, Вильям Коли обнаружил в литературе более конкретные примеры. Так в 1867 году немецкий врач Буш сообщил о случае полного излечения пациента от злокачественной опухоли, после заражения рожей. Но стрептококковую бактерию, которая вызывала рожистое воспаление кожи, идентифицировали только в 1881 году (Streptococcus pyogenes — бета-гемолитические стрептококки группы А). В 1885 году Брунс намеренно сделал инъекцию стрептококков пациенту, чтобы вызвать рожистое воспаление и зарегистрировал уменьшение опухоли. В целом Вильяму Коли удалось собрать 47 документальных свидетельств, указывающих на противораковые свойства данной инфекции.

Набравшись мужества, в 1891 году Вильям Коли сделал первую инъекцию живых стрептококковых бактерий пациенту (итальянец, 30 лет) с последней стадией неоперабельной формы саркомы кости и отметил уменьшение размеров опухоли через неделю. Прививки повторялись несколько месяцев и привели к полной регрессии опухоли, в то время как здоровье пациента постепенно восстанавливалось. Это побудило Вильяма сделать инъекции ещё двум пациентам с обширной саркомой. И хотя опухоль начала уменьшатся, оба пациента умерли от инфекции. Поскольку живые стрептококки оказались крайне опасными, Вильям Коли решил сменить тактику и продолжил лечение неоперабельных больных, используя вакцину на основе стрептококков, которые предварительно были убиты нагреванием. Чтобы усилить действие вакцины он включил в неё ещё один вид бактерий, в настоящее время известный как Serratia marcescens. Данная смесь из убитых бактерий получила название «Токсинов Коли», или «Вакцины Коли». Теперь вакцина не вызывала рожи, но вызывала сильный иммунный ответ, сопровождающийся высокой температурой. Первым человеком, которому была сделана инъекция данной вакцины в 1893 году, был пациент, прикованный к постели с неоперабельной формой саркомы, метастазировавшей на брюшную стенку, кости таза и мочевой пузырь. Под действием вакцины болезнь стала отступать, и злокачественная опухоль была полностью побеждена, а пациент прожил ещё 26 лет.

Интересен случай 43-летней женщины с неоперабельной формой обширного рака шейки матки. Поскольку хирургия помочь ей уже не могла, то её выписали из больницы. Но сын этой женщины был доктором и решил лечить её дома с помощью инъекций вакцины Коли. Инъекции производились два раза в неделю в течение шести месяцев, а затем дополнительно по разу в неделю в течение года. После каждой инъекции поднималась высокая температура, а опухоль постепенно уменьшалась в размере. Женщина смогла вернуться к нормальной жизни. После некоторого периода отдыха было назначено профилактическое лечение, которое продолжалось 18 месяцев. Женщина прожила ещё 36 лет после постановки диагноза.

Вскоре был обнаружен благотворный эффект высокой температуры — уменьшение болей, вызванных опухолью. При этом пациенты могли сократить или даже вовсе прекратить прием обезболивающих наркотических медикаментов. Уменьшение болей часто происходило немедленно после инъекции вакцины и предшествовало регрессии опухоли. Один из пациентов говорил, что боли всегда исчезали, сразу же после инъекции вакцины. Вильям Коли использовал вакцину и для пациентов в юном возрасте. Описан случай девятилетней девочки, которая уже не вставала с постели в больнице Коннектикута и не могла закрыть рот. Огромная опухоль не позволяла ей сомкнуть челюсти, и её невозможно было удалить хирургическим путём. Единственным лечением была вакцина Коли. Инъекции делали два раза в неделю, и после каждой отмечалась высокая температура и сильный озноб. Через два месяца опухоль полностью регрессировала, и девочка смогла вернуться домой, где получала поддерживающее лечение вакциной ещё в течение 5 месяцев. Впоследствии девочка выросла. Когда она проходила осмотр в больнице в 1953 году (спустя 46 лет после болезни), то была совершенно здорова и свободна от каких-либо симптомов рака.

К 1893 году Вильям Коли испытал вакцину на 10 пациентах, большинство из которых полностью излечились. К 1916 году Коли задокументировал более 80 случаев в монографиях. К концу карьеры Вильям Коли опубликовал более 150 статей, пролечил около 896 пациентов, половина из которых полностью излечилась от злокачественных опухолей. Медицинские журналы, в которых Вильям Коли публиковал свои результаты, имели широкий круг читателей. В то время, как часть читателей игнорировала его статьи, большое число врачей в Америке и Европе независимо решили практиковать новый метод лечения рака. Ещё до наступления 1900 года, 42 врача из Европы и Северной Америки сообщали о случаях успешного лечения пациентов вакциной Коли.

Наибольшая слава пришла к Вильяму Коли в конце 1935 года, когда он выступил с данными по 5-и летней выживаемости пациентов с неоперабельными формами злокачественных опухолей на собрании Королевской Коллегии Хирургов в Англии. Это авторитетнейшее общество Англии возвело Вильяма Коли в ранг почетного члена (он был пятым американцем, удостоенным такой чести).

Однако после смерти Вильяма Коли в 1936 году использование его вакцины постепенно сократилось, что было связано не столько с развитием химиотерапии и радиотерапии, сколько с отсутствием на тот момент общепризнанных физиологических механизмов, которые бы объяснили противоопухолевый механизм действия его вакцины. Это обстоятельство вызывало недоверие многих докторов того времени. Лишь в 1934 году Американская Медицинская Ассоциация постановила, что вакцина Вильяма Коли по необъяснимым причинам может иметь значение в предотвращении или уменьшении рецидивов рака и метастазах и может использоваться для лечения неоперабельных больных.

Но в конце 50-х, когда химиотерапия стала считаться противораковым лекарством будущего, вакцина Коли оказалась практически забытой. И не было бы продолжения этой истории, если бы не дочь Вильяма Коли — Хелена (1907—2001), которая приложила все усилия, чтобы труды её отца не были утеряны. В 1953 году Хелена Коли Наутс получила грант от Нельсона Рокфеллера и основала Институт Исследования Рака в Нью-Йорке, где по сей день активно развивается направление иммунотерапии раковых опухолей.

Следует отметить, что вакцина Коли была эффективна не только при саркоме, но и при многих других видах злокачественных образований и метастазах. Среди 896 пациентов Вильяма Коли 5-и летняя выживаемость при различных видах неоперабельной карциномы составила 34-73 %. А у пациентов с неоперабельной формой саркомы 5-и летняя выживаемость составила 19-79 % (то есть примерно соответствовала выживаемости при карциноме), степень варьировала в зависимости от типа опухоли.

В 1999 году было проведено ретроспективное исследование по международным базам данных SEER (Surveillance Epidemiology End Results), которое сравнивало 10-летнюю выживаемость пациентов, которым применялась терапия современными методами с выживаемостью пациентов, получавших вакцину Вильяма Коли. В результате было установлено, что, несмотря на миллиарды долларов, которые выделяются на разработку инновационных методов лечения онкологических болезней, состояние пациентов, которым проводилась терапия рака современными средствами, было далеко не лучше, чем состояние пациентов, которые получали вакцину, открытую Вильямом Коли больше 100 лет назад. При сравнении 5-и летней выживаемости можно привести следующий пример. Например, среди пациентов Вильяма Коли было 33 случая рака молочной железы. Из них 13 случаев — операбельная форма. Все 13 пациентов через 5 лет после лечения были живы. Остальные 20 пациентов имели неоперабельную форму рака и их пятилетняя выживаемость составила около 65 %. По данным Американского Онкологического Общества за 1989—1996 гг. 5-летняя выживаемость больных неоперабельной формой рака молочной железы составляет 20 % при условии лечения с помощью современных достижении онкологии. Кроме того, следует отметить тот факт, что вакцина Коли была свободна от тех побочных эффектов, которые сопровождают химиотерапию. Таким образом, вакцина Коли была очень эффективной противораковой терапией, которая по степени эффективности сравнима с современными методами[6][7].

Механизмы действия вакцины[ | код]

Во времена Вильяма Коли ещё не существовало знаний, которые позволили бы понять его результаты. Сам Вильям Коли считал, что при введении вакцины, в организме человека начинают образовываться «токсические факторы», которые вредны для опухолевых клеток и щадящие для нормальных типов клеток. В то время как современники Вильяма Коли обсуждали достоверность полученных им результатов, его метод обозначил новую научную область в иммунологии. Новое развитие метод Вильяма Коли получил вместе с развитием иммунологии, которая показала, что его принципы были верными и некоторые виды злокачественных новообразований действительно чувствительны к усиленному иммунному ответу. В настоящее время наиболее активно изучаются биохимические особенности воздействия компонентов бета-гемолитического стрептококка группы A (S. pyogenes) с клетками иммунной системы[10][11].

Толл-подобные рецепторы (ТПР) и цитокины[ | код]

При глубоком изучении иммунной системы человека было открыто семейство Толл-подобных рецепторов (в 1990-х), которые объясняют один из механизмов действия вакцины Коли. Рецепторы данного класса распознают определенные структуры микроорганизмов и активируют каскады иммунного ответа. Было обнаружено, что липотейхоевые кислоты, липополисахариды и фрагменты ДНК Streptococcus pyogenes действует на ТПР-4, ТПР-2 и ТПР-9 дендритных клеток, макрофагов и лимфоцитов, запуская выработку сложного каскада цитокинов, каждый из которых играет уникальную роль в оркестре иммунного ответа.

Важная роль при этом отводится выработке альфа-интерферона, который проявляет противораковую активность в отношении таких типов неоплазм как лейкемия, лимфома, миелома, саркома Капоши, меланома, ренальная карцинома, аденокарцинома, рак печени, остеосаркома и рак мочевого пузыря. Кроме того, обнаружено, что альфа-интерферон проявляет противовирусную активность при некоторых типах вирусных инфекций: гепатит B и С, японский энцефалит и энцефалит сент-луис.

Другим интересным цитокином в каскаде является интерлейкин-2, который относится к факторам роста Т-клеток и натуральных киллеров. Данный цитокин в настоящее время используется при опухолях практически любого типа. Кроме того интерлейкин-2 в качестве адъюванта широко применяется при терапии ВИЧ-инфекции.

Фактор некроз опухолей-альфа (ФНО) определяется в тканях животных и пациентов, которым вводили вакцину на основе Streptococcus pyogenes. ФНО выделялся моноцитами, как реакция на липополисахариды и липотейхоевые кислоты Streptococcus pyogenes. Оказывает цитотоксическое действие на опухолевые клетки, вызывая уменьшение размеров опухоли. При этом также вырабатывается интерлейкин-6, который стимулирует иммунный ответ и активирует выработку других цитокинов[источник не указан 1217 дней].

Одним из активных компонентов вакцины считаются липополисахариды клеточной стенки бактерий, которые вызывают гипертермию. Это приводит к активации лимфоцитов и выделению факторов некроза опухоли[12]. Цунг и Нортон сообщают, что активным веществом, которое вырабатывает сам организм в ответ на введение вакцины, скорее всего являются интерлейкины-12[13].

Патоген-ассоциированный молекулярный паттерн (ПАМП)[ | код]

Недавно было предложено иммунологическое объяснение, которое объединило данные иммунологических исследований и случаи спонтанного выздоровления от рака и эпидемиологические данные, которые указывают на то, что вероятность развития рака снижается после перенесённой инфекции[14]. Согласно данной гипотезе антигены, продуцируемые некоторыми видами бактерий, вирусов и грибов, но не человеческой тканью, называются «патоген-ассоциированным молекулярным паттерном», который запускает активацию и дифференцировку дендритных клеток (которые презентируют малигнантные клетки). Считается, что среди таких ПАМП основную роль играет неметилированный сайт CpG, обнаруженный в бактериальной ДНК. Данный сайт распознается Толл-подобными рецепторами-9, что вызывает сильную стимуляцию активности Т-помощников, которые усиливают иммунный ответ и способствуют уничтожению малигнантных (раковых) клеток.

Дендритные клетки[ | код]

Установлено, что важнейший противораковый механизм вакцины на основе Streptococcus pyogenes связан с ускорением созревания дендритных клеток. Установлено, что активация дендритных клеток вызывается взаимодействием ТПР-9 с фрагментами ДНК Streptococcus pyogenes. При этом дендроциты начинают активно вырабатывать интерлейкин-12 и гамма-интерферон, увеличивают экспрессию антигенов (CD40, CD80, CD83, CD86), молекул клеточной адгезии (ICAM-1) и индуцируют появление цитотоксических лейкоцитов со специфической противоопухолевой активностью. Таким образом, компоненты клеток Streptococcus pyogenes активируя дендритные клетки организма человека, стимулируют специфический противораковый иммунитет[15][16][17][18][19].

Противоопухолевый белок SAGP[ | код]

Это гликопротеин, который был выделен из экстракта Streptococcus pyogenes. Секвенирован ген, кодирующий белок SAGP и определена его молекулярная масса — 140—150 кДа. Было установлено, что данный белок, действуя на опухоль напрямую, угнетает митотическую активность опухолевых клеток и вызывает их апоптоз. Эти эффекты опосредуются иммуномодулирующими свойствами белка SAGP[20][21][22].

Стрептокиназа и протеолитические ферменты[ | код]

Хелена Коли высказывала мнение, что один из механизмов, объясняющих противораковый эффект вакцины Коли, может быть связан со стрептокиназой. Данный фермент, вырабатывающийся S.pyogenes, при взаимодействии в крови человека с проактиватором плазминогеном, образует плазмин, который активирует систему быстрого фибринолиза и растворяет волокна фибрина в кровяных сгустках и тромбах. Установлено, что система плазмина также оказывает угнетающее действие на рост некоторых типов злокачественных опухолей. Отмечено повышение эффективность химиотерапии в сочетании со стрептокиназой, которая увеличивает чувствительность опухоли к препаратам.

В другой работе in vitro установлено прямое разрушающее действие протеолитических ферментов Streptococcus pyogenes на 4 типа клеток карцином человека. При этом основная противораковая активность обнаружена у экзотоксина B[23].

Таким образом, можно заключить, что вакцина Коли помимо прямого действия на опухоль, приводила к мощному стимулированию неспецифического иммунитета, а также специфического — противоракового. Данные механизмы требуют дальнейшего изучения. В настоящее время активно разрабатываются вакцины на основе Streptococcus pyogenes. Так в 2005 году вакцина Коли была воссоздана Канадской фармацевтической фирмой MBVax, проводятся её испытания. Кроме того, уже давно существует аналог вакцины Коли — японский препарат пицибанил[24][25][26].

Доступность[ | код]

Канадская биотехнологическая компания MBVax Bioscience производит «флюиды Коли» для доклинических и клинических исследований[27][28]. Частная компания Coley Pharmaceutical Group провела клинические испытания с использованием некоторых фрагментов ДНК-последовательностей бактерий, которые могут отвечать за противораковый эффект «вакцины Коли». Данная компания была куплена компанией Pfizer в декабре 2008 года[29]. Компании Pfizer и Sanofi-Aventis заинтересованы в разработке современного состава «вакцины Вильяма Коли»[30].

Японский аналог вакцины Вильяма Коли[ | код]

Большое развитие идеи Вильяма Коли получили в Японии, где была создана вакцина на основе непатогенного типа Streptococcus pyogenes, штамм Su (бета-гемолитический стрептококк группы A). Основные выводы, сделанные японскими группами исследователей в 1961—1980 гг., состояли в следующем. Живые бактерии Streptococcus pyogenes гораздо более эффективно вызывают регрессию различных видов злокачественных опухолей и предотвращают метастазы, чем убитые термической обработкой. Прямая противоопухолевая активность — это уникальное свойство Streptococcus pyogenes и у других грамм-позитивных и грамм-негативных бактерий не обнаружена. Высокая противораковая активность Streptococcus pyogenes не является результатом действия отдельных компонентов бактериальных клеток (клеточ. стенка, ферменты и т. д.), а проявляется как суммарное либо синергетические действие всех компонентов. Отдельные компоненты Streptococcus pyogenes обладают более слабыми противоопухолевыми свойствами. Был выведен авирулентный (непатогенный) штамм Su Streptococcus pyogenes, который не отличался по своей противораковой активности от вирулентного материнского штамма[31][32].

После длительного периода доклинических и клинических испытаний в 1975 году Министерство Здравоохранения Японии утвердило использование нового препарата — ОК-432 или пицибанила, который состоял из клеток Streptococcus pyogenes штамма Su, подвергнутых специальной обработке. В ходе обработки бактерии теряют способность делится, а их токсины нейтрализуются. До настоящего времени пицибанил с наибольшим успехом используется в лечении лимфангиомы. Так вероятность успешного лечения у детей лимфангиомы макрокистозного типа составляет до 100 %, однокистозного типа — 90,9 %, микрокистозного — 68 % и кавернозного — 10 %. Поэтому, при лечении лимфангиомы пицибанил предложен в качестве лекарства первой линии. В 2003 году был основан «Фонд имени Шухэй Огиты», который оказывает помощь в приобретении препарата больным лимфангиомой во всем мире[33][34].

Также пицибанил используется как адъювант при химиотерапии злокачественных образований. Пицибанил в комбинации с химиотерапией продлевает среднюю продолжительность жизни пациентов с раком желудка (послеоперационные случаи) и пациентов с ранней стадией рака легких; уменьшает плевральные энффузии и асциты у пациентов с раком двенадцатиперстной кишки и раком легких; а также при раке шеи и головы, раке щитовидной железы, которые устойчивы к другим видам лекарств Побочными эффектами при лечении пицибанилом могут быть: температура, болевые ощущения, отек и покраснение, лейкоцитоз и тромбоцитоз. Данная вакцина имеет сложный противоопухолевый механизм действия. Во-первых, действуя напрямую, угнетает синтез РНК и пролиферативную активность опухолевых клеток. Во-вторых, вакцина действует на опухоль опосредованно, запуская в организме каскады цитокинов. Среди них идентифицированы такие цитокины как интерлейкин-8, гранулоцитарный-колониестимулирующий фактор и гранулоцит-макрофаг-колониестимулирующий фактор, которые вызывают активацию гемопоэтических клеток красного костного мозга, что приводит к увеличению количества лейкоцитов и тромбоцитов. Этот же механизм ответственен за радиопротекторный эффект пицибанила и стимуляцию регенерации печени. Группа цитокинов (интерлейкин-2, интерлейкин-12, интерлейкин-18, гамма-интерферон) действуют на клетки иммунной системы, ускоряя созревание дендритных клеток, увеличивая активность натуральных киллеров, количество Т-хэлперов-1 и макрофагов. Некоторые из цитокинов (фактор некроза опухоли, перфорин и гамма-интерферон) действуют непосредственно на опухолевые клетки, индуцируя апоптоз или угнетая их активность[35][36][37].

См. также[ | код]

Комментарии[ | код]

Примечания[ | код]

1. ↑ 1 2 Taniguchi Y, Nishizawa T, Kouhchi C, et al. (2006). «Identification and characterization of lipopolysaccharide in acetic acid bacteria». Anticancer Res. 26 (6A): 3997–4002. PMID 17195448.
2. ↑ Thotathil Z, Jameson MB (2007). «Early experience with novel immunomodulators for cancer treatment». Expert opinion on investigational drugs 16 (9): 1391–403. DOI:10.1517/13543784.16.9.1391. PMID 17714025.
3. ↑ Coley Toxins Detailed Scientific Review at mdanderson.org
4. ↑ [1] Pick, Thomas Pickering, "Surgery, " Longmans, Green and Company, 1899, Pages 250—251. Retrieved August 3, 2010.
5. ↑ «The Cancer Chronicles», Ralph W. Moss, PH.D., 1996
6. ↑ 1 2 Coley WB. Annals of Surgery 1891;14:199-200
7. ↑ 1 2 McCarthy EF (2006). «The Toxins of William B. Coley and the Treatment of Bone and Soft-Tissue Sarcomas». The Iowa orthopaedic journal 26: 154–8. PMID 16789469.
8. ↑ (2006) «The Toxins of William B. Coley and the Treatment of Bone and Soft-Tissue Sarcomas». The Iowa orthopaedic journal 26: 154–8. PMID 16789469.
9. ↑ YOSHIKI RYOMA, YOICHIRO MORIYA, MASATO OKAMOTO, ISAO KANAYA, MOTOO SAITO and MITSUNOBU SATO et al. (2004). «Biological Effect of OK-432 (Picibanil) and Possible Application to Dendritic Cell Therapy». Anticancer Res. 24: 3295-3302. PMID 15515424.
10. ↑ Decker W.K., Safdar A. Bioimmunoadjuvants for the treatment of neoplastic and infectious disease: Coley's legacy revisited // Cytokine Growth Factor Rev. — 2009. — Вып. 4. — С. 271-281.
11. ↑ Hoption Cann S. A., van Netten J. P., van Netten. C. Dr William Coley and tumour regression: a place in history or in the future // Postgrad. Med. J.. — 2003. — Вып. 79. — С. 672–680.
12. ↑ Proposed Mechanism of Action. Проверено 10 ноября 2007.
13. ↑ Tsung K, Norton JA (2006). «Lessons from Coley's Toxin». Surgical oncology 15 (1): 25–8. DOI:10.1016/j.suronc.2006.05.002. PMID 16814541.
14. ↑ Hobohm U, Grange J, Stanford J: [2] Pathogen associated molecular pattern in cancer immunotherapy, Critical Reviews Immunology (2008) Vol 28, 95-107
15. ↑ Ojima T., Iwahashi M., Nakamura M., Matsuda K., Nakamori M., Ueda K., Naka T., Katsuda M., Miyazawa M., Iida T., Yamaue H. Streptococcal preparation OK-432 promotes the capacity of dendritic cells (DCs) to prime carcinoembryonic antigen (CEA)-specific cytotoxic T lymphocyte responses induced with genetically modified DCs that express CEA // Int. J. Oncol.. — 2008. — С. 459-466.
16. ↑ Oshikawa T., Okamoto M., Tano T., Sasai A., Kan S., Moriya Y., Ryoma Y., Saito M., Akira S., Sato M. Antitumor effect of OK-432-derived DNA: one of the active constituents of OK-432, a streptococcal immunotherapeutic agent // J. Immunother.. — 2006. — С. 143-150.
17. ↑ Ryoma Y., Moriya Y., Okamoto M., Kanaya I., Saito M. Biological Effect of OK-432 (Picibanil) and Possible Application to Dendritic Cell Therapy // Anticancer. Research. — 2004. — С. 3295-3302.
18. ↑ Hovden A.-O., Karlsen M., Jonsson R., Aarstad H. J. Maturation of monocyte derived dendritic cells with OK432 boosts IL-12p70 secretion and conveys strong T-cell responses // BMC Immunology. — 2011. — С. 2-5.
19. ↑ West E., Ruth M. Scott K., Merrick A., Lubenko A., Pawson D., Selby P., Hatfield P., Prestwich R., Fraser S., Eves D., Anthoney A., Twelves C., Beirne D., Patel P., O'Donnell D., Watt S., Waller M., Dietz A., Robinson Philip., Melcher A. Clinical Grade OK432-activated Dendritic Cells: In Vitro Characterization and Tracking During Intralymphatic Delivery // Journal. of Immunotherapy. — 2009. — С. 66-78.
20. ↑ Kanaoka M., Fukita Y., Taya K., Kawanaka C., Negoro T., Agui H. Antitumor activity of streptococcal acid glycoprotein produced by Streptococcus pyogenes Su // Jpn. J. Cancer. Res. — 1987. — С. 1409-1414.
21. ↑ Yoshida J., Ishibashi T., Nishio M. Growth-inhibitory Effect of a Streptococcal Antitumor Glycoprotein on Human Epidermoid Carcinoma A431 Cells. Involvement of Dephosphorylation of Epidermal Growth Factor Receptor // Cancer. Res.. — 2001. — С. 6151-6157.
22. ↑ Yoshida J., Takamura S., Nishio M. Characterization of a streptococcal antitumor glycoprotein (SAGP) // Life Sciences. — 1998. — С. 1043–1053.
23. ↑ Zahra Eslami-Nejad, S. Noureddin Nematollahi-Mahani, Fereshteh Saffari, Hamid Mollaii, S. Ali Mohammad Arabzadeh [http://mjiri.iums.ac.ir/files/site1/user_files_e9487e/admin-A-10-1-86-795f71a.pdf Cell death induction by Streptococcus pyogenes in four types of malignant cell lines] // Medical Journal of the Islamic Republic of Iran. — 2010. — С. 207-2017.
24. ↑ Bobek V., Pinterova D., Kolostova K., Boubelik M., Douglas J., Teyssler P., Pavlasek J., Kovarik J. Streptokinase increases the sensitivity of colon cancer cells to chemotherapy by gemcitabine and cis-platine in vitro // Cancer. Lett.. — 2006. — С. 95-101.
25. ↑ Zacharski L.R., Ornstein D.L., Gabazza E.C. D'Alessandro-Gabazza CN, Brugarolas A, Schneider J. Treatment of malignancy by activation of the plasminogen system // Semin. Thromb. Hemost.. — 2002. — С. 5-18.
26. ↑ Zacharski L.R., Sukhatme V.P. Coley's toxin revisited: immunotherapy or plasminogen activator therapy of cancer? // J. Thromb. Haemost.. — 2005. — С. 424-427.
27. ↑ MBVax Bioscience revives century-old "Coley's Toxins" cancer therapy Townsend Letter for Doctors and Patients – Find Articles, Townsend Letter for Doctors and Patients. Архивировано 10 июля 2012 года. Проверено 10 ноября 2007.
28. ↑ MBVax Bioscience. Проверено 10 ноября 2007. Архивировано 5 октября 2012 года.
29. ↑ Borrell, Brendan. Cancer and the bacterial connection, The Los Angeles Times (18 февраля 2008). Проверено 17 февраля 2008.
30. ↑ New York Times: article on Pfizer and Coley Pharmaceutical Group, 5 October 2005
31. ↑ Higuchi Y., Kigoshi S., Shoin S. Comparative experiments with hemolytic streptococcus and its anticancer preparations (OK-431 and OK-432) for their cytolytic activity // Jpn. J. Exp. Med. — 1980. — С. 7-12.
32. ↑ J. Journ. Pharmacol. Experimental anticancer studies. Part 14. Anticancer experiment with streptococcus hemolyticus in immunized animals // J. Journ. Pharmacol. — 1961. — С. 119-125.
33. ↑ Luzzatto C., Midrio P., Tchaprassian Z., Guglielmi M. Sclerosing treatment of lymphangiomas with OK-432 // Arch. Dis. Child.. — 2000. — С. 316-318..
34. ↑ Okazaki T., Iwatani S., Yanai T., Kobayashi H., Kato Y., Marusasa T., Lane G.J., Yamataka A. Treatment of lymphangioma in children: our experience of 128 cases // J. Pediatr. Surg.. — 2007. — С. 386-389..
35. ↑ Nose M., Wang B., Istukaichi H., Yukawa O., Hayata I., Yamada T., Ohyama H. Rescue of lethally irradiated mice from hematopoietic death by pre-exposure to 0.5 Gy X rays without recovery from peripheral blood cell depletion and its modification by OK-432 // Radiat. Res.. — 2001. — С. 195-204.
36. ↑ Olsnes C., Olofsson J., Aarstad H.J. MAPKs ERK and p38, but not JNK phosphorylation, modulate IL-6 and TNF-α secretion following OK-432 in vitro stimulation of purified human monocytes // Scand. J. Immunol.. — 2011. — С. 114-125.
37. ↑ Olsnes C., Stavang H., Olofsson J., Aarstad H.J. TNF-alpha is secreted by monocytes in transit to become macrophages, but not by peripheral blood monocytes, following OK-432 (lyophilized S. pyogenes) stimulation // Scand. J. Immunol.. — 2007. — С. 684-693.

ru.wikibedia.ru

Противораковая вакцина Уильяма Коли Википедия

Противораковая вакцина Вильяма Коли — вакцина на основе бактерий Streptococcus pyogenes группы А и Serratia marcescens, которая была создана в конце XIX века американским хирургом-онкологом Вильямом Коли[en] (1862—1936) для лечения людей, больных онкологическими болезнями. Известна также как «вакцина Коли»[1], «токсины Коли»[~ 1], «флюиды Коли»[1][2][3][4].

В 1891 году Вильям Коли установил взаимосвязь между перенесённой инфекцией (скралатина, рожа), вызванной Streptococcus pyogenes, и регрессией опухоли у пациентов[5][6]. В 1893 году он создал вакцину на основе Streptococcus pyogenes для лечения больных саркомой. Позже в состав вакцины были добавлены бактерии Serratia marcescens, которые усилили её противораковые свойства[7]. Несмотря на большое количество сообщений об успешном применении «противораковой вакцины», она подверглась огромной критике, потому что многие доктора не верили результатам Вильяма Коли. Данная критика вместе с развитием радиотерапии и химиотерапией привели к постепенному прекращению использования вакцины. Тем не менее, современная иммунология доказала, что принципы Вильяма Коли были верными и некоторые формы рака чувствительны к усиленной иммунной системе организма, что и являлось причиной излечения больных. Поскольку, в настоящее время, исследования в данной области ведутся очень активно, Вильям Б. Коли получил титул «Отца иммунотерапии»[8].

В настоящее время данное направление возрождается, относится к области иммунотерапии рака и активно развивается в ряде стран (США, Германия, Япония). В Японии после более чем 30 лет клинических испытаний была выпущена вакцина под названием «пицибанил», которая представлена бактериями Streptococcus pyogenes группы А (особый не патогенный штамм Su). Было обнаружено, что вакцина вызывает в организме человека активацию натуральных киллеров (атакуют опухолевые клетки) и выработку фактора некроза опухоли и интерлейкинов-12. Японский вариант вакцины оказался эффективным в лечении ряда форм рака (рак лёгких, рак молочной железы, рак щитовидной железы, рак желудка и, особенно, при доброкачественной опухоли лимфангиоме)[9].

История открытия

Первое систематическое исследование, посвящённое применению иммунотерапии при лечении злокачественных форм рака, было начато в 1891 году Вильямом Б. Коли — хирургом-онкологом, который в 1915—1933 годах руководил отделом «Саркомы кости» при Мемориальном Госпитале Нью-Йорка — первой онкологической больницы в Америке. Исследования Вильяма Коли были поддержаны первым в мире грантом на изучение рака и разработку методов лечения.

Вильям Брэдли Коли родился в 1862 году в семье Горация Брэдли Коли и Кларины Вэйкман Коли в маленькой деревне Саугатук, штат Коннектикут. С 1884 года он учился в колледже при Йельском Университете, где изучал греческий и латинский язык, а в 1886 году поступил в Гарвардскую медицинскую школу, которую окончил в 1888 году. Затем он был зачислен в штат Нью-Йоркского Госпиталя в качестве хирурга. Одной из его первых пациенток в 1890 году была 17-летняя Элизабет Дашиэл — близкий друг Джона Рокфеллера. Элизабет обратилась к Вильяму Коли по поводу опухоли на руке, впоследствии диагностированной как саркома Юинга. Несмотря на ампутацию предплечья, Элизабет умерла от множественных метастазов через 10 недель. Такое быстрое распространение смертоносного рака глубоко потрясло Вильяма Коли. Он решил приложить все силы, чтобы найти более эффективное лечение. Он изучал истории болезней пациентов Нью-Йоркского Госпиталя и обнаружил необычный случай с одним из пациентов, который семью годами ранее имел неоперабельную форму злокачественной опухоли на шее, которая полностью регрессировала, после того как пациент заболел рожей. Пациент был выписан за отсутствием каких-либо признаков болезни. Вильям Коли лично решил найти и осмотреть этого пациента, который проживал на Манхеттене. Через некоторое время Коли, наконец, разыскал пациента — немецкого эмигранта Штейна и не обнаружил у него признаков остаточного рака, то есть Штейн полностью излечился от злокачественной опухоли шеи.

Необычное выздоровление Штейна было яркой противоположностью быстрой смерти Элизабет и вдохновило Вильяма Коли на поиски литературных данных о других онкологических больных, которые излечились от одновременной бактериальной инфекции.

Среди найденных им данных, можно отметить сообщение Дайдера от 1725 года, который отмечал, что у пациентов больных сифилисом опухоли возникают очень редко. Сэр Джеймс Пэйдж отмечал, что некоторые виды инфекций могут вызывать регрессию (уменьшение) некоторых типов опухолей. Кроме того, Вильям Коли обнаружил в литературе более конкретные примеры. Так в 1867 году немецкий врач Буш сообщил о случае полного излечения пациента от злокачественной опухоли, после заражения рожей. Но стрептококковую бактерию, которая вызывала рожистое воспаление кожи, идентифицировали только в 1881 году (Streptococcus pyogenes — бета-гемолитические стрептококки группы А). В 1885 году Брунс намеренно сделал инъекцию стрептококков пациенту, чтобы вызвать рожистое воспаление и зарегистрировал уменьшение опухоли. В целом Вильяму Коли удалось собрать 47 документальных свидетельств, указывающих на противораковые свойства данной инфекции.

Набравшись мужества, в 1891 году Вильям Коли сделал первую инъекцию живых стрептококковых бактерий пациенту (итальянец, 30 лет) с последней стадией неоперабельной формы саркомы кости и отметил уменьшение размеров опухоли через неделю. Прививки повторялись несколько месяцев и привели к полной регрессии опухоли, в то время как здоровье пациента постепенно восстанавливалось. Это побудило Вильяма сделать инъекции ещё двум пациентам с обширной саркомой. И хотя опухоль начала уменьшатся, оба пациента умерли от инфекции. Поскольку живые стрептококки оказались крайне опасными, Вильям Коли решил сменить тактику и продолжил лечение неоперабельных больных, используя вакцину на основе стрептококков, которые предварительно были убиты нагреванием. Чтобы усилить действие вакцины он включил в неё ещё один вид бактерий, в настоящее время известный как Serratia marcescens. Данная смесь из убитых бактерий получила название «Токсинов Коли», или «Вакцины Коли». Теперь вакцина не вызывала рожи, но вызывала сильный иммунный ответ, сопровождающийся высокой температурой. Первым человеком, которому была сделана инъекция данной вакцины в 1893 году, был пациент, прикованный к постели с неоперабельной формой саркомы, метастазировавшей на брюшную стенку, кости таза и мочевой пузырь. Под действием вакцины болезнь стала отступать, и злокачественная опухоль была полностью побеждена, а пациент прожил ещё 26 лет.

Интересен случай 43-летней женщины с неоперабельной формой обширного рака шейки матки. Поскольку хирургия помочь ей уже не могла, то её выписали из больницы. Но сын этой женщины был доктором и решил лечить её дома с помощью инъекций вакцины Коли. Инъекции производились два раза в неделю в течение шести месяцев, а затем дополнительно по разу в неделю в течение года. После каждой инъекции поднималась высокая температура, а опухоль постепенно уменьшалась в размере. Женщина смогла вернуться к нормальной жизни. После некоторого периода отдыха было назначено профилактическое лечение, которое продолжалось 18 месяцев. Женщина прожила ещё 36 лет после постановки диагноза.

Вскоре был обнаружен благотворный эффект высокой температуры — уменьшение болей, вызванных опухолью. При этом пациенты могли сократить или даже вовсе прекратить прием обезболивающих наркотических медикаментов. Уменьшение болей часто происходило немедленно после инъекции вакцины и предшествовало регрессии опухоли. Один из пациентов говорил, что боли всегда исчезали, сразу же после инъекции вакцины. Вильям Коли использовал вакцину и для пациентов в юном возрасте. Описан случай девятилетней девочки, которая уже не вставала с постели в больнице Коннектикута и не могла закрыть рот. Огромная опухоль не позволяла ей сомкнуть челюсти, и её невозможно было удалить хирургическим путём. Единственным лечением была вакцина Коли. Инъекции делали два раза в неделю, и после каждой отмечалась высокая температура и сильный озноб. Через два месяца опухоль полностью регрессировала, и девочка смогла вернуться домой, где получала поддерживающее лечение вакциной ещё в течение 5 месяцев. Впоследствии девочка выросла. Когда она проходила осмотр в больнице в 1953 году (спустя 46 лет после болезни), то была совершенно здорова и свободна от каких-либо симптомов рака.

К 1893 году Вильям Коли испытал вакцину на 10 пациентах, большинство из которых полностью излечились. К 1916 году Коли задокументировал более 80 случаев в монографиях. К концу карьеры Вильям Коли опубликовал более 150 статей, пролечил около 896 пациентов, половина из которых полностью излечилась от злокачественных опухолей. Медицинские журналы, в которых Вильям Коли публиковал свои результаты, имели широкий круг читателей. В то время, как часть читателей игнорировала его статьи, большое число врачей в Америке и Европе независимо решили практиковать новый метод лечения рака. Ещё до наступления 1900 года, 42 врача из Европы и Северной Америки сообщали о случаях успешного лечения пациентов вакциной Коли.

Наибольшая слава пришла к Вильяму Коли в конце 1935 года, когда он выступил с данными по 5-и летней выживаемости пациентов с неоперабельными формами злокачественных опухолей на собрании Королевской Коллегии Хирургов в Англии. Это авторитетнейшее общество Англии возвело Вильяма Коли в ранг почетного члена (он был пятым американцем, удостоенным такой чести).

Однако после смерти Вильяма Коли в 1936 году использование его вакцины постепенно сократилось, что было связано не столько с развитием химиотерапии и радиотерапии, сколько с отсутствием на тот момент общепризнанных физиологических механизмов, которые бы объяснили противоопухолевый механизм действия его вакцины. Это обстоятельство вызывало недоверие многих докторов того времени. Лишь в 1934 году Американская Медицинская Ассоциация постановила, что вакцина Вильяма Коли по необъяснимым причинам может иметь значение в предотвращении или уменьшении рецидивов рака и метастазах и может использоваться для лечения неоперабельных больных.

Но в конце 50-х, когда химиотерапия стала считаться противораковым лекарством будущего, вакцина Коли оказалась практически забытой. И не было бы продолжения этой истории, если бы не дочь Вильяма Коли — Хелена (1907—2001), которая приложила все усилия, чтобы труды её отца не были утеряны. В 1953 году Хелена Коли Наутс получила грант от Нельсона Рокфеллера и основала Институт Исследования Рака в Нью-Йорке, где по сей день активно развивается направление иммунотерапии раковых опухолей.

Следует отметить, что вакцина Коли была эффективна не только при саркоме, но и при многих других видах злокачественных образований и метастазах. Среди 896 пациентов Вильяма Коли 5-и летняя выживаемость при различных видах неоперабельной карциномы составила 34-73 %. А у пациентов с неоперабельной формой саркомы 5-и летняя выживаемость составила 19-79 % (то есть примерно соответствовала выживаемости при карциноме), степень варьировала в зависимости от типа опухоли.

В 1999 году было проведено ретроспективное исследование по международным базам данных SEER (Surveillance Epidemiology End Results), которое сравнивало 10-летнюю выживаемость пациентов, которым применялась терапия современными методами с выживаемостью пациентов, получавших вакцину Вильяма Коли. В результате было установлено, что, несмотря на миллиарды долларов, которые выделяются на разработку инновационных методов лечения онкологических болезней, состояние пациентов, которым проводилась терапия рака современными средствами, было далеко не лучше, чем состояние пациентов, которые получали вакцину, открытую Вильямом Коли больше 100 лет назад. При сравнении 5-и летней выживаемости можно привести следующий пример. Например, среди пациентов Вильяма Коли было 33 случая рака молочной железы. Из них 13 случаев — операбельная форма. Все 13 пациентов через 5 лет после лечения были живы. Остальные 20 пациентов имели неоперабельную форму рака и их пятилетняя выживаемость составила около 65 %. По данным Американского Онкологического Общества за 1989—1996 гг. 5-летняя выживаемость больных неоперабельной формой рака молочной железы составляет 20 % при условии лечения с помощью современных достижении онкологии. Кроме того, следует отметить тот факт, что вакцина Коли была свободна от тех побочных эффектов, которые сопровождают химиотерапию. Таким образом, вакцина Коли была очень эффективной противораковой терапией, которая по степени эффективности сравнима с современными методами[6][7].

Механизмы действия вакцины

Во времена Вильяма Коли ещё не существовало знаний, которые позволили бы понять его результаты. Сам Вильям Коли считал, что при введении вакцины, в организме человека начинают образовываться «токсические факторы», которые вредны для опухолевых клеток и щадящие для нормальных типов клеток. В то время как современники Вильяма Коли обсуждали достоверность полученных им результатов, его метод обозначил новую научную область в иммунологии. Новое развитие метод Вильяма Коли получил вместе с развитием иммунологии, которая показала, что его принципы были верными и некоторые виды злокачественных новообразований действительно чувствительны к усиленному иммунному ответу. В настоящее время наиболее активно изучаются биохимические особенности воздействия компонентов бета-гемолитического стрептококка группы A (S. pyogenes) с клетками иммунной системы[10][11].

Толл-подобные рецепторы (ТПР) и цитокины

При глубоком изучении иммунной системы человека было открыто семейство Толл-подобных рецепторов (в 1990-х), которые объясняют один из механизмов действия вакцины Коли. Рецепторы данного класса распознают определенные структуры микроорганизмов и активируют каскады иммунного ответа. Было обнаружено, что липотейхоевые кислоты, липополисахариды и фрагменты ДНК Streptococcus pyogenes действует на ТПР-4, ТПР-2 и ТПР-9 дендритных клеток, макрофагов и лимфоцитов, запуская выработку сложного каскада цитокинов, каждый из которых играет уникальную роль в оркестре иммунного ответа.

Важная роль при этом отводится выработке альфа-интерферона, который проявляет противораковую активность в отношении таких типов неоплазм как лейкемия, лимфома, миелома, саркома Капоши, меланома, ренальная карцинома, аденокарцинома, рак печени, остеосаркома и рак мочевого пузыря. Кроме того, обнаружено, что альфа-интерферон проявляет противовирусную активность при некоторых типах вирусных инфекций: гепатит B и С, японский энцефалит и энцефалит сент-луис.

Другим интересным цитокином в каскаде является интерлейкин-2, который относится к факторам роста Т-клеток и натуральных киллеров. Данный цитокин в настоящее время используется при опухолях практически любого типа. Кроме того интерлейкин-2 в качестве адъюванта широко применяется при терапии ВИЧ-инфекции.

Фактор некроз опухолей-альфа (ФНО) определяется в тканях животных и пациентов, которым вводили вакцину на основе Streptococcus pyogenes. ФНО выделялся моноцитами, как реакция на липополисахариды и липотейхоевые кислоты Streptococcus pyogenes. Оказывает цитотоксическое действие на опухолевые клетки, вызывая уменьшение размеров опухоли. При этом также вырабатывается интерлейкин-6, который стимулирует иммунный ответ и активирует выработку других цитокинов[источник не указан 1217 дней].

Одним из активных компонентов вакцины считаются липополисахариды клеточной стенки бактерий, которые вызывают гипертермию. Это приводит к активации лимфоцитов и выделению факторов некроза опухоли[12]. Цунг и Нортон сообщают, что активным веществом, которое вырабатывает сам организм в ответ на введение вакцины, скорее всего являются интерлейкины-12[13].

Патоген-ассоциированный молекулярный паттерн (ПАМП)

Недавно было предложено иммунологическое объяснение, которое объединило данные иммунологических исследований и случаи спонтанного выздоровления от рака и эпидемиологические данные, которые указывают на то, что вероятность развития рака снижается после перенесённой инфекции[14]. Согласно данной гипотезе антигены, продуцируемые некоторыми видами бактерий, вирусов и грибов, но не человеческой тканью, называются «патоген-ассоциированным молекулярным паттерном», который запускает активацию и дифференцировку дендритных клеток (которые презентируют малигнантные клетки). Считается, что среди таких ПАМП основную роль играет неметилированный сайт CpG, обнаруженный в бактериальной ДНК. Данный сайт распознается Толл-подобными рецепторами-9, что вызывает сильную стимуляцию активности Т-помощников, которые усиливают иммунный ответ и способствуют уничтожению малигнантных (раковых) клеток.

Дендритные клетки

Установлено, что важнейший противораковый механизм вакцины на основе Streptococcus pyogenes связан с ускорением созревания дендритных клеток. Установлено, что активация дендритных клеток вызывается взаимодействием ТПР-9 с фрагментами ДНК Streptococcus pyogenes. При этом дендроциты начинают активно вырабатывать интерлейкин-12 и гамма-интерферон, увеличивают экспрессию антигенов (CD40, CD80, CD83, CD86), молекул клеточной адгезии (ICAM-1) и индуцируют появление цитотоксических лейкоцитов со специфической противоопухолевой активностью. Таким образом, компоненты клеток Streptococcus pyogenes активируя дендритные клетки организма человека, стимулируют специфический противораковый иммунитет[15][16][17][18][19].

Противоопухолевый белок SAGP

Это гликопротеин, который был выделен из экстракта Streptococcus pyogenes. Секвенирован ген, кодирующий белок SAGP и определена его молекулярная масса — 140—150 кДа. Было установлено, что данный белок, действуя на опухоль напрямую, угнетает митотическую активность опухолевых клеток и вызывает их апоптоз. Эти эффекты опосредуются иммуномодулирующими свойствами белка SAGP[20][21][22].

Стрептокиназа и протеолитические ферменты

Хелена Коли высказывала мнение, что один из механизмов, объясняющих противораковый эффект вакцины Коли, может быть связан со стрептокиназой. Данный фермент, вырабатывающийся S.pyogenes, при взаимодействии в крови человека с проактиватором плазминогеном, образует плазмин, который активирует систему быстрого фибринолиза и растворяет волокна фибрина в кровяных сгустках и тромбах. Установлено, что система плазмина также оказывает угнетающее действие на рост некоторых типов злокачественных опухолей. Отмечено повышение эффективность химиотерапии в сочетании со стрептокиназой, которая увеличивает чувствительность опухоли к препаратам.

В другой работе in vitro установлено прямое разрушающее действие протеолитических ферментов Streptococcus pyogenes на 4 типа клеток карцином человека. При этом основная противораковая активность обнаружена у экзотоксина B[23].

Таким образом, можно заключить, что вакцина Коли помимо прямого действия на опухоль, приводила к мощному стимулированию неспецифического иммунитета, а также специфического — противоракового. Данные механизмы требуют дальнейшего изучения. В настоящее время активно разрабатываются вакцины на основе Streptococcus pyogenes. Так в 2005 году вакцина Коли была воссоздана Канадской фармацевтической фирмой MBVax, проводятся её испытания. Кроме того, уже давно существует аналог вакцины Коли — японский препарат пицибанил[24][25][26].

Доступность

Канадская биотехнологическая компания MBVax Bioscience производит «флюиды Коли» для доклинических и клинических исследований[27][28]. Частная компания Coley Pharmaceutical Group провела клинические испытания с использованием некоторых фрагментов ДНК-последовательностей бактерий, которые могут отвечать за противораковый эффект «вакцины Коли». Данная компания была куплена компанией Pfizer в декабре 2008 года[29]. Компании Pfizer и Sanofi-Aventis заинтересованы в разработке современного состава «вакцины Вильяма Коли»[30].

Японский аналог вакцины Вильяма Коли

Большое развитие идеи Вильяма Коли получили в Японии, где была создана вакцина на основе непатогенного типа Streptococcus pyogenes, штамм Su (бета-гемолитический стрептококк группы A). Основные выводы, сделанные японскими группами исследователей в 1961—1980 гг., состояли в следующем. Живые бактерии Streptococcus pyogenes гораздо более эффективно вызывают регрессию различных видов злокачественных опухолей и предотвращают метастазы, чем убитые термической обработкой. Прямая противоопухолевая активность — это уникальное свойство Streptococcus pyogenes и у других грамм-позитивных и грамм-негативных бактерий не обнаружена. Высокая противораковая активность Streptococcus pyogenes не является результатом действия отдельных компонентов бактериальных клеток (клеточ. стенка, ферменты и т. д.), а проявляется как суммарное либо синергетические действие всех компонентов. Отдельные компоненты Streptococcus pyogenes обладают более слабыми противоопухолевыми свойствами. Был выведен авирулентный (непатогенный) штамм Su Streptococcus pyogenes, который не отличался по своей противораковой активности от вирулентного материнского штамма[31][32].

После длительного периода доклинических и клинических испытаний в 1975 году Министерство Здравоохранения Японии утвердило использование нового препарата — ОК-432 или пицибанила, который состоял из клеток Streptococcus pyogenes штамма Su, подвергнутых специальной обработке. В ходе обработки бактерии теряют способность делится, а их токсины нейтрализуются. До настоящего времени пицибанил с наибольшим успехом используется в лечении лимфангиомы. Так вероятность успешного лечения у детей лимфангиомы макрокистозного типа составляет до 100 %, однокистозного типа — 90,9 %, микрокистозного — 68 % и кавернозного — 10 %. Поэтому, при лечении лимфангиомы пицибанил предложен в качестве лекарства первой линии. В 2003 году был основан «Фонд имени Шухэй Огиты», который оказывает помощь в приобретении препарата больным лимфангиомой во всем мире[33][34].

Также пицибанил используется как адъювант при химиотерапии злокачественных образований. Пицибанил в комбинации с химиотерапией продлевает среднюю продолжительность жизни пациентов с раком желудка (послеоперационные случаи) и пациентов с ранней стадией рака легких; уменьшает плевральные энффузии и асциты у пациентов с раком двенадцатиперстной кишки и раком легких; а также при раке шеи и головы, раке щитовидной железы, которые устойчивы к другим видам лекарств Побочными эффектами при лечении пицибанилом могут быть: температура, болевые ощущения, отек и покраснение, лейкоцитоз и тромбоцитоз. Данная вакцина имеет сложный противоопухолевый механизм действия. Во-первых, действуя напрямую, угнетает синтез РНК и пролиферативную активность опухолевых клеток. Во-вторых, вакцина действует на опухоль опосредованно, запуская в организме каскады цитокинов. Среди них идентифицированы такие цитокины как интерлейкин-8, гранулоцитарный-колониестимулирующий фактор и гранулоцит-макрофаг-колониестимулирующий фактор, которые вызывают активацию гемопоэтических клеток красного костного мозга, что приводит к увеличению количества лейкоцитов и тромбоцитов. Этот же механизм ответственен за радиопротекторный эффект пицибанила и стимуляцию регенерации печени. Группа цитокинов (интерлейкин-2, интерлейкин-12, интерлейкин-18, гамма-интерферон) действуют на клетки иммунной системы, ускоряя созревание дендритных клеток, увеличивая активность натуральных киллеров, количество Т-хэлперов-1 и макрофагов. Некоторые из цитокинов (фактор некроза опухоли, перфорин и гамма-интерферон) действуют непосредственно на опухолевые клетки, индуцируя апоптоз или угнетая их активность[35][36][37].

См. также

Комментарии

Примечания

1. ↑ 1 2 Taniguchi Y, Nishizawa T, Kouhchi C, et al. (2006). «Identification and characterization of lipopolysaccharide in acetic acid bacteria». Anticancer Res. 26 (6A): 3997–4002. PMID 17195448.
2. ↑ Thotathil Z, Jameson MB (2007). «Early experience with novel immunomodulators for cancer treatment». Expert opinion on investigational drugs 16 (9): 1391–403. DOI:10.1517/13543784.16.9.1391. PMID 17714025.
3. ↑ Coley Toxins Detailed Scientific Review at mdanderson.org
4. ↑ [1] Pick, Thomas Pickering, "Surgery, " Longmans, Green and Company, 1899, Pages 250—251. Retrieved August 3, 2010.
5. ↑ «The Cancer Chronicles», Ralph W. Moss, PH.D., 1996
6. ↑ 1 2 Coley WB. Annals of Surgery 1891;14:199-200
7. ↑ 1 2 McCarthy EF (2006). «The Toxins of William B. Coley and the Treatment of Bone and Soft-Tissue Sarcomas». The Iowa orthopaedic journal 26: 154–8. PMID 16789469.
8. ↑ (2006) «The Toxins of William B. Coley and the Treatment of Bone and Soft-Tissue Sarcomas». The Iowa orthopaedic journal 26: 154–8. PMID 16789469.
9. ↑ YOSHIKI RYOMA, YOICHIRO MORIYA, MASATO OKAMOTO, ISAO KANAYA, MOTOO SAITO and MITSUNOBU SATO et al. (2004). «Biological Effect of OK-432 (Picibanil) and Possible Application to Dendritic Cell Therapy». Anticancer Res. 24: 3295-3302. PMID 15515424.
10. ↑ Decker W.K., Safdar A. Bioimmunoadjuvants for the treatment of neoplastic and infectious disease: Coley's legacy revisited // Cytokine Growth Factor Rev. — 2009. — Вып. 4. — С. 271-281.
11. ↑ Hoption Cann S. A., van Netten J. P., van Netten. C. Dr William Coley and tumour regression: a place in history or in the future // Postgrad. Med. J.. — 2003. — Вып. 79. — С. 672–680.
12. ↑ Proposed Mechanism of Action. Проверено 10 ноября 2007.
13. ↑ Tsung K, Norton JA (2006). «Lessons from Coley's Toxin». Surgical oncology 15 (1): 25–8. DOI:10.1016/j.suronc.2006.05.002. PMID 16814541.
14. ↑ Hobohm U, Grange J, Stanford J: [2] Pathogen associated molecular pattern in cancer immunotherapy, Critical Reviews Immunology (2008) Vol 28, 95-107
15. ↑ Ojima T., Iwahashi M., Nakamura M., Matsuda K., Nakamori M., Ueda K., Naka T., Katsuda M., Miyazawa M., Iida T., Yamaue H. Streptococcal preparation OK-432 promotes the capacity of dendritic cells (DCs) to prime carcinoembryonic antigen (CEA)-specific cytotoxic T lymphocyte responses induced with genetically modified DCs that express CEA // Int. J. Oncol.. — 2008. — С. 459-466.
16. ↑ Oshikawa T., Okamoto M., Tano T., Sasai A., Kan S., Moriya Y., Ryoma Y., Saito M., Akira S., Sato M. Antitumor effect of OK-432-derived DNA: one of the active constituents of OK-432, a streptococcal immunotherapeutic agent // J. Immunother.. — 2006. — С. 143-150.
17. ↑ Ryoma Y., Moriya Y., Okamoto M., Kanaya I., Saito M. Biological Effect of OK-432 (Picibanil) and Possible Application to Dendritic Cell Therapy // Anticancer. Research. — 2004. — С. 3295-3302.
18. ↑ Hovden A.-O., Karlsen M., Jonsson R., Aarstad H. J. Maturation of monocyte derived dendritic cells with OK432 boosts IL-12p70 secretion and conveys strong T-cell responses // BMC Immunology. — 2011. — С. 2-5.
19. ↑ West E., Ruth M. Scott K., Merrick A., Lubenko A., Pawson D., Selby P., Hatfield P., Prestwich R., Fraser S., Eves D., Anthoney A., Twelves C., Beirne D., Patel P., O'Donnell D., Watt S., Waller M., Dietz A., Robinson Philip., Melcher A. Clinical Grade OK432-activated Dendritic Cells: In Vitro Characterization and Tracking During Intralymphatic Delivery // Journal. of Immunotherapy. — 2009. — С. 66-78.
20. ↑ Kanaoka M., Fukita Y., Taya K., Kawanaka C., Negoro T., Agui H. Antitumor activity of streptococcal acid glycoprotein produced by Streptococcus pyogenes Su // Jpn. J. Cancer. Res. — 1987. — С. 1409-1414.
21. ↑ Yoshida J., Ishibashi T., Nishio M. Growth-inhibitory Effect of a Streptococcal Antitumor Glycoprotein on Human Epidermoid Carcinoma A431 Cells. Involvement of Dephosphorylation of Epidermal Growth Factor Receptor // Cancer. Res.. — 2001. — С. 6151-6157.
22. ↑ Yoshida J., Takamura S., Nishio M. Characterization of a streptococcal antitumor glycoprotein (SAGP) // Life Sciences. — 1998. — С. 1043–1053.
23. ↑ Zahra Eslami-Nejad, S. Noureddin Nematollahi-Mahani, Fereshteh Saffari, Hamid Mollaii, S. Ali Mohammad Arabzadeh [http://mjiri.iums.ac.ir/files/site1/user_files_e9487e/admin-A-10-1-86-795f71a.pdf Cell death induction by Streptococcus pyogenes in four types of malignant cell lines] // Medical Journal of the Islamic Republic of Iran. — 2010. — С. 207-2017.
24. ↑ Bobek V., Pinterova D., Kolostova K., Boubelik M., Douglas J., Teyssler P., Pavlasek J., Kovarik J. Streptokinase increases the sensitivity of colon cancer cells to chemotherapy by gemcitabine and cis-platine in vitro // Cancer. Lett.. — 2006. — С. 95-101.
25. ↑ Zacharski L.R., Ornstein D.L., Gabazza E.C. D'Alessandro-Gabazza CN, Brugarolas A, Schneider J. Treatment of malignancy by activation of the plasminogen system // Semin. Thromb. Hemost.. — 2002. — С. 5-18.
26. ↑ Zacharski L.R., Sukhatme V.P. Coley's toxin revisited: immunotherapy or plasminogen activator therapy of cancer? // J. Thromb. Haemost.. — 2005. — С. 424-427.
27. ↑ MBVax Bioscience revives century-old "Coley's Toxins" cancer therapy Townsend Letter for Doctors and Patients – Find Articles, Townsend Letter for Doctors and Patients. Архивировано 10 июля 2012 года. Проверено 10 ноября 2007.
28. ↑ MBVax Bioscience. Проверено 10 ноября 2007. Архивировано 5 октября 2012 года.
29. ↑ Borrell, Brendan. Cancer and the bacterial connection, The Los Angeles Times (18 февраля 2008). Проверено 17 февраля 2008.
30. ↑ New York Times: article on Pfizer and Coley Pharmaceutical Group, 5 October 2005
31. ↑ Higuchi Y., Kigoshi S., Shoin S. Comparative experiments with hemolytic streptococcus and its anticancer preparations (OK-431 and OK-432) for their cytolytic activity // Jpn. J. Exp. Med. — 1980. — С. 7-12.
32. ↑ J. Journ. Pharmacol. Experimental anticancer studies. Part 14. Anticancer experiment with streptococcus hemolyticus in immunized animals // J. Journ. Pharmacol. — 1961. — С. 119-125.
33. ↑ Luzzatto C., Midrio P., Tchaprassian Z., Guglielmi M. Sclerosing treatment of lymphangiomas with OK-432 // Arch. Dis. Child.. — 2000. — С. 316-318..
34. ↑ Okazaki T., Iwatani S., Yanai T., Kobayashi H., Kato Y., Marusasa T., Lane G.J., Yamataka A. Treatment of lymphangioma in children: our experience of 128 cases // J. Pediatr. Surg.. — 2007. — С. 386-389..
35. ↑ Nose M., Wang B., Istukaichi H., Yukawa O., Hayata I., Yamada T., Ohyama H. Rescue of lethally irradiated mice from hematopoietic death by pre-exposure to 0.5 Gy X rays without recovery from peripheral blood cell depletion and its modification by OK-432 // Radiat. Res.. — 2001. — С. 195-204.
36. ↑ Olsnes C., Olofsson J., Aarstad H.J. MAPKs ERK and p38, but not JNK phosphorylation, modulate IL-6 and TNF-α secretion following OK-432 in vitro stimulation of purified human monocytes // Scand. J. Immunol.. — 2011. — С. 114-125.
37. ↑ Olsnes C., Stavang H., Olofsson J., Aarstad H.J. TNF-alpha is secreted by monocytes in transit to become macrophages, but not by peripheral blood monocytes, following OK-432 (lyophilized S. pyogenes) stimulation // Scand. J. Immunol.. — 2007. — С. 684-693.

wikiredia.ru

Противораковая Вакцина Вильяма Коли — Википедия

Противораковая вакцина Вильяма Коли — вакцина на основе бактерий Streptococcus pyogenes группы А и Serratia marcescens, которая была создана в конце XIX века американским хирургом-онкологом Вильямом Коли[en] (1862—1936) для лечения людей, больных онкологическими болезнями. Известна также как «вакцина Коли», «токсины Коли», «флюиды Коли».

В 1891 году Вильям Коли установил взаимосвязь между перенесённой инфекцией (скралатина, рожа), вызванной Streptococcus pyogenes, и регрессией опухоли у пациентов. В 1893 году он создал вакцину на основе Streptococcus pyogenes для лечения больных саркомой. Позже в состав вакцины были добавлены бактерии Serratia marcescens, которые усилили её противораковые свойства. Несмотря на большое количество сообщений об успешном применении «противораковой вакцины», она подверглась огромной критике, потому что многие доктора не верили результатам Вильяма Коли. Данная критика вместе с развитием радиотерапии и химиотерапией привели к постепенному прекращению использования вакцины. Тем не менее, современная иммунология доказала, что принципы Вильяма Коли были верными и некоторые формы рака чувствительны к усиленной иммунной системе организма, что и являлось причиной излечения больных. Поскольку, в настоящее время, исследования в данной области ведутся очень активно, Вильям Б. Коли получил титул «Отца иммунотерапии».

В настоящее время данное направление возрождается, относится к области иммунотерапии рака и активно развивается в ряде стран (США, Германия, Япония). В Японии после более чем 30 лет клинических испытаний была выпущена вакцина под названием «пицибанил», которая представлена бактериями Streptococcus pyogenes группы А (особый не патогенный штамм Su). Было обнаружено, что вакцина вызывает в организме человека активацию натуральных киллеров (атакуют опухолевые клетки) и выработку фактора некроза опухоли и интерлейкинов-12. Японский вариант вакцины оказался эффективным в лечении ряда форм рака (рак лёгких, рак молочной железы, рак щитовидной железы, рак желудка и, особенно, при доброкачественной опухоли лимфангиоме).

История открытия

Первое систематическое исследование, посвящённое применению иммунотерапии при лечении злокачественных форм рака, было начато в 1891 году Вильямом Б. Коли — хирургом-онкологом, который в 1915—1933 годах руководил отделом «Саркомы кости» при Мемориальном Госпитале Нью-Йорка — первой онкологической больницы в Америке. Исследования Вильяма Коли были поддержаны первым в мире грантом на изучение рака и разработку методов лечения.

Вильям Брэдли Коли родился в 1862 году в семье Горация Брэдли Коли и Кларины Вэйкман Коли в маленькой деревне Саугатук, штат Коннектикут. С 1884 года он учился в колледже при Йельском Университете, где изучал греческий и латинский язык, а в 1886 году поступил в Гарвардскую медицинскую школу, которую окончил в 1888 году. Затем он был зачислен в штат Нью-Йоркского Госпиталя в качестве хирурга. Одной из его первых пациенток в 1890 году была 17-летняя Элизабет Дашиэл — близкий друг Джона Рокфеллера. Элизабет обратилась к Вильяму Коли по поводу опухоли на руке, впоследствии диагностированной как саркома Юинга. Несмотря на ампутацию предплечья, Элизабет умерла от множественных метастазов через 10 недель. Такое быстрое распространение смертоносного рака глубоко потрясло Вильяма Коли. Он решил приложить все силы, чтобы найти более эффективное лечение. Он изучал истории болезней пациентов Нью-Йоркского Госпиталя и обнаружил необычный случай с одним из пациентов, который семью годами ранее имел неоперабельную форму злокачественной опухоли на шее, которая полностью регрессировала, после того как пациент заболел рожей. Пациент был выписан за отсутствием каких-либо признаков болезни. Вильям Коли лично решил найти и осмотреть этого пациента, который проживал на Манхеттене. Через некоторое время Коли, наконец, разыскал пациента — немецкого эмигранта Штейна и не обнаружил у него признаков остаточного рака, то есть Штейн полностью излечился от злокачественной опухоли шеи.

Необычное выздоровление Штейна было яркой противоположностью быстрой смерти Элизабет и вдохновило Вильяма Коли на поиски литературных данных о других онкологических больных, которые излечились от одновременной бактериальной инфекции.

Среди найденных им данных, можно отметить сообщение Дайдера от 1725 года, который отмечал, что у пациентов больных сифилисом опухоли возникают очень редко. Сэр Джеймс Пэйдж отмечал, что некоторые виды инфекций могут вызывать регрессию (уменьшение) некоторых типов опухолей. Кроме того, Вильям Коли обнаружил в литературе более конкретные примеры. Так в 1867 году немецкий врач Буш сообщил о случае полного излечения пациента от злокачественной опухоли, после заражения рожей. Но стрептококковую бактерию, которая вызывала рожистое воспаление кожи, идентифицировали только в 1881 году (Streptococcus pyogenes — бета-гемолитические стрептококки группы А). В 1885 году Брунс намеренно сделал инъекцию стрептококков пациенту, чтобы вызвать рожистое воспаление и зарегистрировал уменьшение опухоли. В целом Вильяму Коли удалось собрать 47 документальных свидетельств, указывающих на противораковые свойства данной инфекции.

Набравшись мужества, в 1891 году Вильям Коли сделал первую инъекцию живых стрептококковых бактерий пациенту (итальянец, 30 лет) с последней стадией неоперабельной формы саркомы кости и отметил уменьшение размеров опухоли через неделю. Прививки повторялись несколько месяцев и привели к полной регрессии опухоли, в то время как здоровье пациента постепенно восстанавливалось. Это побудило Вильяма сделать инъекции ещё двум пациентам с обширной саркомой. И хотя опухоль начала уменьшатся, оба пациента умерли от инфекции. Поскольку живые стрептококки оказались крайне опасными, Вильям Коли решил сменить тактику и продолжил лечение неоперабельных больных, используя вакцину на основе стрептококков, которые предварительно были убиты нагреванием. Чтобы усилить действие вакцины он включил в неё ещё один вид бактерий, в настоящее время известный как Serratia marcescens. Данная смесь из убитых бактерий получила название «Токсинов Коли», или «Вакцины Коли». Теперь вакцина не вызывала рожи, но вызывала сильный иммунный ответ, сопровождающийся высокой температурой. Первым человеком, которому была сделана инъекция данной вакцины в 1893 году, был пациент, прикованный к постели с неоперабельной формой саркомы, метастазировавшей на брюшную стенку, кости таза и мочевой пузырь. Под действием вакцины болезнь стала отступать, и злокачественная опухоль была полностью побеждена, а пациент прожил ещё 26 лет.

Интересен случай 43-летней женщины с неоперабельной формой обширного рака шейки матки. Поскольку хирургия помочь ей уже не могла, то её выписали из больницы. Но сын этой женщины был доктором и решил лечить её дома с помощью инъекций вакцины Коли. Инъекции производились два раза в неделю в течение шести месяцев, а затем дополнительно по разу в неделю в течение года. После каждой инъекции поднималась высокая температура, а опухоль постепенно уменьшалась в размере. Женщина смогла вернуться к нормальной жизни. После некоторого периода отдыха было назначено профилактическое лечение, которое продолжалось 18 месяцев. Женщина прожила ещё 36 лет после постановки диагноза.

Вскоре был обнаружен благотворный эффект высокой температуры — уменьшение болей, вызванных опухолью. При этом пациенты могли сократить или даже вовсе прекратить прием обезболивающих наркотических медикаментов. Уменьшение болей часто происходило немедленно после инъекции вакцины и предшествовало регрессии опухоли. Один из пациентов говорил, что боли всегда исчезали, сразу же после инъекции вакцины. Вильям Коли использовал вакцину и для пациентов в юном возрасте. Описан случай девятилетней девочки, которая уже не вставала с постели в больнице Коннектикута и не могла закрыть рот. Огромная опухоль не позволяла ей сомкнуть челюсти, и её невозможно было удалить хирургическим путём. Единственным лечением была вакцина Коли. Инъекции делали два раза в неделю, и после каждой отмечалась высокая температура и сильный озноб. Через два месяца опухоль полностью регрессировала, и девочка смогла вернуться домой, где получала поддерживающее лечение вакциной ещё в течение 5 месяцев. Впоследствии девочка выросла. Когда она проходила осмотр в больнице в 1953 году (спустя 46 лет после болезни), то была совершенно здорова и свободна от каких-либо симптомов рака.

К 1893 году Вильям Коли испытал вакцину на 10 пациентах, большинство из которых полностью излечились. К 1916 году Коли задокументировал более 80 случаев в монографиях. К концу карьеры Вильям Коли опубликовал более 150 статей, пролечил около 896 пациентов, половина из которых полностью излечилась от злокачественных опухолей. Медицинские журналы, в которых Вильям Коли публиковал свои результаты, имели широкий круг читателей. В то время, как часть читателей игнорировала его статьи, большое число врачей в Америке и Европе независимо решили практиковать новый метод лечения рака. Ещё до наступления 1900 года, 42 врача из Европы и Северной Америки сообщали о случаях успешного лечения пациентов вакциной Коли.

Наибольшая слава пришла к Вильяму Коли в конце 1935 года, когда он выступил с данными по 5-и летней выживаемости пациентов с неоперабельными формами злокачественных опухолей на собрании Королевской Коллегии Хирургов в Англии. Это авторитетнейшее общество Англии возвело Вильяма Коли в ранг почетного члена (он был пятым американцем, удостоенным такой чести).

Однако после смерти Вильяма Коли в 1936 году использование его вакцины постепенно сократилось, что было связано не столько с развитием химиотерапии и радиотерапии, сколько с отсутствием на тот момент общепризнанных физиологических механизмов, которые бы объяснили противоопухолевый механизм действия его вакцины. Это обстоятельство вызывало недоверие многих докторов того времени. Лишь в 1934 году Американская Медицинская Ассоциация постановила, что вакцина Вильяма Коли по необъяснимым причинам может иметь значение в предотвращении или уменьшении рецидивов рака и метастазах и может использоваться для лечения неоперабельных больных.

Но в конце 50-х, когда химиотерапия стала считаться противораковым лекарством будущего, вакцина Коли оказалась практически забытой. И не было бы продолжения этой истории, если бы не дочь Вильяма Коли — Хелена (1907—2001), которая приложила все усилия, чтобы труды её отца не были утеряны. В 1953 году Хелена Коли Наутс получила грант от Нельсона Рокфеллера и основала Институт Исследования Рака в Нью-Йорке, где по сей день активно развивается направление иммунотерапии раковых опухолей.

Следует отметить, что вакцина Коли была эффективна не только при саркоме, но и при многих других видах злокачественных образований и метастазах. Среди 896 пациентов Вильяма Коли 5-и летняя выживаемость при различных видах неоперабельной карциномы составила 34-73 %. А у пациентов с неоперабельной формой саркомы 5-и летняя выживаемость составила 19-79 % (то есть примерно соответствовала выживаемости при карциноме), степень варьировала в зависимости от типа опухоли.

В 1999 году было проведено ретроспективное исследование по международным базам данных SEER (Surveillance Epidemiology End Results), которое сравнивало 10-летнюю выживаемость пациентов, которым применялась терапия современными методами с выживаемостью пациентов, получавших вакцину Вильяма Коли. В результате было установлено, что, несмотря на миллиарды долларов, которые выделяются на разработку инновационных методов лечения онкологических болезней, состояние пациентов, которым проводилась терапия рака современными средствами, было далеко не лучше, чем состояние пациентов, которые получали вакцину, открытую Вильямом Коли больше 100 лет назад. При сравнении 5-и летней выживаемости можно привести следующий пример. Например, среди пациентов Вильяма Коли было 33 случая рака молочной железы. Из них 13 случаев — операбельная форма. Все 13 пациентов через 5 лет после лечения были живы. Остальные 20 пациентов имели неоперабельную форму рака и их пятилетняя выживаемость составила около 65 %. По данным Американского Онкологического Общества за 1989—1996 гг. 5-летняя выживаемость больных неоперабельной формой рака молочной железы составляет 20 % при условии лечения с помощью современных достижении онкологии. Кроме того, следует отметить тот факт, что вакцина Коли была свободна от тех побочных эффектов, которые сопровождают химиотерапию. Таким образом, вакцина Коли была очень эффективной противораковой терапией, которая по степени эффективности сравнима с современными методами.

Механизмы действия вакцины

Во времена Вильяма Коли ещё не существовало знаний, которые позволили бы понять его результаты. Сам Вильям Коли считал, что при введении вакцины, в организме человека начинают образовываться «токсические факторы», которые вредны для опухолевых клеток и щадящие для нормальных типов клеток. В то время как современники Вильяма Коли обсуждали достоверность полученных им результатов, его метод обозначил новую научную область в иммунологии. Новое развитие метод Вильяма Коли получил вместе с развитием иммунологии, которая показала, что его принципы были верными и некоторые виды злокачественных новообразований действительно чувствительны к усиленному иммунному ответу. В настоящее время наиболее активно изучаются биохимические особенности воздействия компонентов бета-гемолитического стрептококка группы A (S. pyogenes) с клетками иммунной системы.

Толл-подобные рецепторы (ТПР) и цитокины

При глубоком изучении иммунной системы человека было открыто семейство Толл-подобных рецепторов (в 1990-х), которые объясняют один из механизмов действия вакцины Коли. Рецепторы данного класса распознают определенные структуры микроорганизмов и активируют каскады иммунного ответа. Было обнаружено, что липотейхоевые кислоты, липополисахариды и фрагменты ДНК Streptococcus pyogenes действует на ТПР-4, ТПР-2 и ТПР-9 дендритных клеток, макрофагов и лимфоцитов, запуская выработку сложного каскада цитокинов, каждый из которых играет уникальную роль в оркестре иммунного ответа.

Важная роль при этом отводится выработке альфа-интерферона, который проявляет противораковую активность в отношении таких типов неоплазм как лейкемия, лимфома, миелома, саркома Капоши, меланома, ренальная карцинома, аденокарцинома, рак печени, остеосаркома и рак мочевого пузыря. Кроме того, обнаружено, что альфа-интерферон проявляет противовирусную активность при некоторых типах вирусных инфекций: гепатит B и С, японский энцефалит и энцефалит сент-луис.

Другим интересным цитокином в каскаде является интерлейкин-2, который относится к факторам роста Т-клеток и натуральных киллеров. Данный цитокин в настоящее время используется при опухолях практически любого типа. Кроме того интерлейкин-2 в качестве адъюванта широко применяется при терапии ВИЧ-инфекции.

Фактор некроз опухолей-альфа (ФНО) определяется в тканях животных и пациентов, которым вводили вакцину на основе Streptococcus pyogenes. ФНО выделялся моноцитами, как реакция на липополисахариды и липотейхоевые кислоты Streptococcus pyogenes. Оказывает цитотоксическое действие на опухолевые клетки, вызывая уменьшение размеров опухоли. При этом также вырабатывается интерлейкин-6, который стимулирует иммунный ответ и активирует выработку других цитокинов[источник не указан 1217 дней].

Одним из активных компонентов вакцины считаются липополисахариды клеточной стенки бактерий, которые вызывают гипертермию. Это приводит к активации лимфоцитов и выделению факторов некроза опухоли. Цунг и Нортон сообщают, что активным веществом, которое вырабатывает сам организм в ответ на введение вакцины, скорее всего являются интерлейкины-12.

Патоген-ассоциированный молекулярный паттерн (ПАМП)

Недавно было предложено иммунологическое объяснение, которое объединило данные иммунологических исследований и случаи спонтанного выздоровления от рака и эпидемиологические данные, которые указывают на то, что вероятность развития рака снижается после перенесённой инфекции. Согласно данной гипотезе антигены, продуцируемые некоторыми видами бактерий, вирусов и грибов, но не человеческой тканью, называются «патоген-ассоциированным молекулярным паттерном», который запускает активацию и дифференцировку дендритных клеток (которые презентируют малигнантные клетки). Считается, что среди таких ПАМП основную роль играет неметилированный сайт CpG, обнаруженный в бактериальной ДНК. Данный сайт распознается Толл-подобными рецепторами-9, что вызывает сильную стимуляцию активности Т-помощников, которые усиливают иммунный ответ и способствуют уничтожению малигнантных (раковых) клеток.

Дендритные клетки

Установлено, что важнейший противораковый механизм вакцины на основе Streptococcus pyogenes связан с ускорением созревания дендритных клеток. Установлено, что активация дендритных клеток вызывается взаимодействием ТПР-9 с фрагментами ДНК Streptococcus pyogenes. При этом дендроциты начинают активно вырабатывать интерлейкин-12 и гамма-интерферон, увеличивают экспрессию антигенов (CD40, CD80, CD83, CD86), молекул клеточной адгезии (ICAM-1) и индуцируют появление цитотоксических лейкоцитов со специфической противоопухолевой активностью. Таким образом, компоненты клеток Streptococcus pyogenes активируя дендритные клетки организма человека, стимулируют специфический противораковый иммунитет.

Противоопухолевый белок SAGP

Это гликопротеин, который был выделен из экстракта Streptococcus pyogenes. Секвенирован ген, кодирующий белок SAGP и определена его молекулярная масса — 140—150 кДа. Было установлено, что данный белок, действуя на опухоль напрямую, угнетает митотическую активность опухолевых клеток и вызывает их апоптоз. Эти эффекты опосредуются иммуномодулирующими свойствами белка SAGP.

Стрептокиназа и протеолитические ферменты

Хелена Коли высказывала мнение, что один из механизмов, объясняющих противораковый эффект вакцины Коли, может быть связан со стрептокиназой. Данный фермент, вырабатывающийся S.pyogenes, при взаимодействии в крови человека с проактиватором плазминогеном, образует плазмин, который активирует систему быстрого фибринолиза и растворяет волокна фибрина в кровяных сгустках и тромбах. Установлено, что система плазмина также оказывает угнетающее действие на рост некоторых типов злокачественных опухолей. Отмечено повышение эффективность химиотерапии в сочетании со стрептокиназой, которая увеличивает чувствительность опухоли к препаратам.

В другой работе in vitro установлено прямое разрушающее действие протеолитических ферментов Streptococcus pyogenes на 4 типа клеток карцином человека. При этом основная противораковая активность обнаружена у экзотоксина B.

Таким образом, можно заключить, что вакцина Коли помимо прямого действия на опухоль, приводила к мощному стимулированию неспецифического иммунитета, а также специфического — противоракового. Данные механизмы требуют дальнейшего изучения. В настоящее время активно разрабатываются вакцины на основе Streptococcus pyogenes. Так в 2005 году вакцина Коли была воссоздана Канадской фармацевтической фирмой MBVax, проводятся её испытания. Кроме того, уже давно существует аналог вакцины Коли — японский препарат пицибанил.

Доступность

Канадская биотехнологическая компания MBVax Bioscience производит «флюиды Коли» для доклинических и клинических исследований. Частная компания Coley Pharmaceutical Group провела клинические испытания с использованием некоторых фрагментов ДНК-последовательностей бактерий, которые могут отвечать за противораковый эффект «вакцины Коли». Данная компания была куплена компанией Pfizer в декабре 2008 года. Компании Pfizer и Sanofi-Aventis заинтересованы в разработке современного состава «вакцины Вильяма Коли».

Японский аналог вакцины Вильяма Коли

Большое развитие идеи Вильяма Коли получили в Японии, где была создана вакцина на основе непатогенного типа Streptococcus pyogenes, штамм Su (бета-гемолитический стрептококк группы A). Основные выводы, сделанные японскими группами исследователей в 1961—1980 гг., состояли в следующем. Живые бактерии Streptococcus pyogenes гораздо более эффективно вызывают регрессию различных видов злокачественных опухолей и предотвращают метастазы, чем убитые термической обработкой. Прямая противоопухолевая активность — это уникальное свойство Streptococcus pyogenes и у других грамм-позитивных и грамм-негативных бактерий не обнаружена. Высокая противораковая активность Streptococcus pyogenes не является результатом действия отдельных компонентов бактериальных клеток (клеточ. стенка, ферменты и т. д.), а проявляется как суммарное либо синергетические действие всех компонентов. Отдельные компоненты Streptococcus pyogenes обладают более слабыми противоопухолевыми свойствами. Был выведен авирулентный (непатогенный) штамм Su Streptococcus pyogenes, который не отличался по своей противораковой активности от вирулентного материнского штамма.

После длительного периода доклинических и клинических испытаний в 1975 году Министерство Здравоохранения Японии утвердило использование нового препарата — ОК-432 или пицибанила, который состоял из клеток Streptococcus pyogenes штамма Su, подвергнутых специальной обработке. В ходе обработки бактерии теряют способность делится, а их токсины нейтрализуются. До настоящего времени пицибанил с наибольшим успехом используется в лечении лимфангиомы. Так вероятность успешного лечения у детей лимфангиомы макрокистозного типа составляет до 100 %, однокистозного типа — 90,9 %, микрокистозного — 68 % и кавернозного — 10 %. Поэтому, при лечении лимфангиомы пицибанил предложен в качестве лекарства первой линии. В 2003 году был основан «Фонд имени Шухэй Огиты», который оказывает помощь в приобретении препарата больным лимфангиомой во всем мире.

Также пицибанил используется как адъювант при химиотерапии злокачественных образований. Пицибанил в комбинации с химиотерапией продлевает среднюю продолжительность жизни пациентов с раком желудка (послеоперационные случаи) и пациентов с ранней стадией рака легких; уменьшает плевральные энффузии и асциты у пациентов с раком двенадцатиперстной кишки и раком легких; а также при раке шеи и головы, раке щитовидной железы, которые устойчивы к другим видам лекарств Побочными эффектами при лечении пицибанилом могут быть: температура, болевые ощущения, отек и покраснение, лейкоцитоз и тромбоцитоз. Данная вакцина имеет сложный противоопухолевый механизм действия. Во-первых, действуя напрямую, угнетает синтез РНК и пролиферативную активность опухолевых клеток. Во-вторых, вакцина действует на опухоль опосредованно, запуская в организме каскады цитокинов. Среди них идентифицированы такие цитокины как интерлейкин-8, гранулоцитарный-колониестимулирующий фактор и гранулоцит-макрофаг-колониестимулирующий фактор, которые вызывают активацию гемопоэтических клеток красного костного мозга, что приводит к увеличению количества лейкоцитов и тромбоцитов. Этот же механизм ответственен за радиопротекторный эффект пицибанила и стимуляцию регенерации печени. Группа цитокинов (интерлейкин-2, интерлейкин-12, интерлейкин-18, гамма-интерферон) действуют на клетки иммунной системы, ускоряя созревание дендритных клеток, увеличивая активность натуральных киллеров, количество Т-хэлперов-1 и макрофагов. Некоторые из цитокинов (фактор некроза опухоли, перфорин и гамма-интерферон) действуют непосредственно на опухолевые клетки, индуцируя апоптоз или угнетая их активность.

См. также

Комментарии

Примечания

1. ↑ Taniguchi Y, Nishizawa T, Kouhchi C, et al. (2006). «Identification and characterization of lipopolysaccharide in acetic acid bacteria». Anticancer Res. 26 (6A): 3997–4002. PMID 17195448.
2. Thotathil Z, Jameson MB (2007). «Early experience with novel immunomodulators for cancer treatment». Expert opinion on investigational drugs 16 (9): 1391–403. DOI:10.1517/13543784.16.9.1391. PMID 17714025.
3. Coley Toxins Detailed Scientific Review at mdanderson.org
4. [1] Pick, Thomas Pickering, "Surgery, " Longmans, Green and Company, 1899, Pages 250—251. Retrieved August 3, 2010.
5. «The Cancer Chronicles», Ralph W. Moss, PH.D., 1996
6. ↑ Coley WB. Annals of Surgery 1891;14:199-200
7. ↑ McCarthy EF (2006). «The Toxins of William B. Coley and the Treatment of Bone and Soft-Tissue Sarcomas». The Iowa orthopaedic journal 26: 154–8. PMID 16789469.
8. (2006) «The Toxins of William B. Coley and the Treatment of Bone and Soft-Tissue Sarcomas». The Iowa orthopaedic journal 26: 154–8. PMID 16789469.
9. YOSHIKI RYOMA, YOICHIRO MORIYA, MASATO OKAMOTO, ISAO KANAYA, MOTOO SAITO and MITSUNOBU SATO et al. (2004). «Biological Effect of OK-432 (Picibanil) and Possible Application to Dendritic Cell Therapy». Anticancer Res. 24: 3295-3302. PMID 15515424.
10. Decker W.K., Safdar A. Bioimmunoadjuvants for the treatment of neoplastic and infectious disease: Coley's legacy revisited // Cytokine Growth Factor Rev. — 2009. — Вып. 4. — С. 271-281.
11. Hoption Cann S. A., van Netten J. P., van Netten. C. Dr William Coley and tumour regression: a place in history or in the future // Postgrad. Med. J.. — 2003. — Вып. 79. — С. 672–680.
12. Proposed Mechanism of Action. Проверено 10 ноября 2007.
13. Tsung K, Norton JA (2006). «Lessons from Coley's Toxin». Surgical oncology 15 (1): 25–8. DOI:10.1016/j.suronc.2006.05.002. PMID 16814541.
14. Hobohm U, Grange J, Stanford J: [2] Pathogen associated molecular pattern in cancer immunotherapy, Critical Reviews Immunology (2008) Vol 28, 95-107
15. Ojima T., Iwahashi M., Nakamura M., Matsuda K., Nakamori M., Ueda K., Naka T., Katsuda M., Miyazawa M., Iida T., Yamaue H. Streptococcal preparation OK-432 promotes the capacity of dendritic cells (DCs) to prime carcinoembryonic antigen (CEA)-specific cytotoxic T lymphocyte responses induced with genetically modified DCs that express CEA // Int. J. Oncol.. — 2008. — С. 459-466.
16. Oshikawa T., Okamoto M., Tano T., Sasai A., Kan S., Moriya Y., Ryoma Y., Saito M., Akira S., Sato M. Antitumor effect of OK-432-derived DNA: one of the active constituents of OK-432, a streptococcal immunotherapeutic agent // J. Immunother.. — 2006. — С. 143-150.
17. Ryoma Y., Moriya Y., Okamoto M., Kanaya I., Saito M. Biological Effect of OK-432 (Picibanil) and Possible Application to Dendritic Cell Therapy // Anticancer. Research. — 2004. — С. 3295-3302.
18. Hovden A.-O., Karlsen M., Jonsson R., Aarstad H. J. Maturation of monocyte derived dendritic cells with OK432 boosts IL-12p70 secretion and conveys strong T-cell responses // BMC Immunology. — 2011. — С. 2-5.
19. West E., Ruth M. Scott K., Merrick A., Lubenko A., Pawson D., Selby P., Hatfield P., Prestwich R., Fraser S., Eves D., Anthoney A., Twelves C., Beirne D., Patel P., O'Donnell D., Watt S., Waller M., Dietz A., Robinson Philip., Melcher A. Clinical Grade OK432-activated Dendritic Cells: In Vitro Characterization and Tracking During Intralymphatic Delivery // Journal. of Immunotherapy. — 2009. — С. 66-78.
20. Kanaoka M., Fukita Y., Taya K., Kawanaka C., Negoro T., Agui H. Antitumor activity of streptococcal acid glycoprotein produced by Streptococcus pyogenes Su // Jpn. J. Cancer. Res. — 1987. — С. 1409-1414.
21. Yoshida J., Ishibashi T., Nishio M. Growth-inhibitory Effect of a Streptococcal Antitumor Glycoprotein on Human Epidermoid Carcinoma A431 Cells. Involvement of Dephosphorylation of Epidermal Growth Factor Receptor // Cancer. Res.. — 2001. — С. 6151-6157.
22. Yoshida J., Takamura S., Nishio M. Characterization of a streptococcal antitumor glycoprotein (SAGP) // Life Sciences. — 1998. — С. 1043–1053.
23. Zahra Eslami-Nejad, S. Noureddin Nematollahi-Mahani, Fereshteh Saffari, Hamid Mollaii, S. Ali Mohammad Arabzadeh [http://mjiri.iums.ac.ir/files/site1/user_files_e9487e/admin-A-10-1-86-795f71a.pdf Cell death induction by Streptococcus pyogenes in four types of malignant cell lines] // Medical Journal of the Islamic Republic of Iran. — 2010. — С. 207-2017.
24. Bobek V., Pinterova D., Kolostova K., Boubelik M., Douglas J., Teyssler P., Pavlasek J., Kovarik J. Streptokinase increases the sensitivity of colon cancer cells to chemotherapy by gemcitabine and cis-platine in vitro // Cancer. Lett.. — 2006. — С. 95-101.
25. Zacharski L.R., Ornstein D.L., Gabazza E.C. D'Alessandro-Gabazza CN, Brugarolas A, Schneider J. Treatment of malignancy by activation of the plasminogen system // Semin. Thromb. Hemost.. — 2002. — С. 5-18.
26. Zacharski L.R., Sukhatme V.P. Coley's toxin revisited: immunotherapy or plasminogen activator therapy of cancer? // J. Thromb. Haemost.. — 2005. — С. 424-427.
27. MBVax Bioscience revives century-old "Coley's Toxins" cancer therapy Townsend Letter for Doctors and Patients – Find Articles, Townsend Letter for Doctors and Patients. Архивировано 10 июля 2012 года. Проверено 10 ноября 2007.
28. MBVax Bioscience. Проверено 10 ноября 2007. Архивировано 5 октября 2012 года.
29. Borrell, Brendan. Cancer and the bacterial connection, The Los Angeles Times (18 февраля 2008). Проверено 17 февраля 2008.
30. New York Times: article on Pfizer and Coley Pharmaceutical Group, 5 October 2005
31. Higuchi Y., Kigoshi S., Shoin S. Comparative experiments with hemolytic streptococcus and its anticancer preparations (OK-431 and OK-432) for their cytolytic activity // Jpn. J. Exp. Med. — 1980. — С. 7-12.
32. J. Journ. Pharmacol. Experimental anticancer studies. Part 14. Anticancer experiment with streptococcus hemolyticus in immunized animals // J. Journ. Pharmacol. — 1961. — С. 119-125.
33. Luzzatto C., Midrio P., Tchaprassian Z., Guglielmi M. Sclerosing treatment of lymphangiomas with OK-432 // Arch. Dis. Child.. — 2000. — С. 316-318..
34. Okazaki T., Iwatani S., Yanai T., Kobayashi H., Kato Y., Marusasa T., Lane G.J., Yamataka A. Treatment of lymphangioma in children: our experience of 128 cases // J. Pediatr. Surg.. — 2007. — С. 386-389..
35. Nose M., Wang B., Istukaichi H., Yukawa O., Hayata I., Yamada T., Ohyama H. Rescue of lethally irradiated mice from hematopoietic death by pre-exposure to 0.5 Gy X rays without recovery from peripheral blood cell depletion and its modification by OK-432 // Radiat. Res.. — 2001. — С. 195-204.
36. Olsnes C., Olofsson J., Aarstad H.J. MAPKs ERK and p38, but not JNK phosphorylation, modulate IL-6 and TNF-α secretion following OK-432 in vitro stimulation of purified human monocytes // Scand. J. Immunol.. — 2011. — С. 114-125.
37. Olsnes C., Stavang H., Olofsson J., Aarstad H.J. TNF-alpha is secreted by monocytes in transit to become macrophages, but not by peripheral blood monocytes, following OK-432 (lyophilized S. pyogenes) stimulation // Scand. J. Immunol.. — 2007. — С. 684-693.

www.zirozebar.com

Противораковая вакцина Вильяма Коли - Вики

Противораковая вакцина Вильяма Коли — вакцина на основе бактерий Streptococcus pyogenes группы А и Serratia marcescens, которая была создана в конце XIX века американским хирургом-онкологом Вильямом Коли[en] (1862—1936) для лечения людей, больных онкологическими болезнями. Известна также как «вакцина Коли»[1], «токсины Коли»[~ 1], «флюиды Коли»[1][2][3][4].

В 1891 году Вильям Коли установил взаимосвязь между перенесённой инфекцией (скралатина, рожа), вызванной Streptococcus pyogenes, и регрессией опухоли у пациентов[5][6]. В 1893 году он создал вакцину на основе Streptococcus pyogenes для лечения больных саркомой. Позже в состав вакцины были добавлены бактерии Serratia marcescens, которые усилили её противораковые свойства[7]. Несмотря на большое количество сообщений об успешном применении «противораковой вакцины», она подверглась огромной критике, потому что многие доктора не верили результатам Вильяма Коли. Данная критика вместе с развитием радиотерапии и химиотерапией привели к постепенному прекращению использования вакцины. Тем не менее, современная иммунология доказала, что принципы Вильяма Коли были верными и некоторые формы рака чувствительны к усиленной иммунной системе организма, что и являлось причиной излечения больных. Поскольку, в настоящее время, исследования в данной области ведутся очень активно, Вильям Б. Коли получил титул «Отца иммунотерапии»[8].

В настоящее время данное направление возрождается, относится к области иммунотерапии рака и активно развивается в ряде стран (США, Германия, Япония). В Японии после более чем 30 лет клинических испытаний была выпущена вакцина под названием «пицибанил», которая представлена бактериями Streptococcus pyogenes группы А (особый не патогенный штамм Su). Было обнаружено, что вакцина вызывает в организме человека активацию натуральных киллеров (атакуют опухолевые клетки) и выработку фактора некроза опухоли и интерлейкинов-12. Японский вариант вакцины оказался эффективным в лечении ряда форм рака (рак лёгких, рак молочной железы, рак щитовидной железы, рак желудка и, особенно, при доброкачественной опухоли лимфангиоме)[9].

История открытия

Первое систематическое исследование, посвящённое применению иммунотерапии при лечении злокачественных форм рака, было начато в 1891 году Вильямом Б. Коли — хирургом-онкологом, который в 1915—1933 годах руководил отделом «Саркомы кости» при Мемориальном Госпитале Нью-Йорка — первой онкологической больницы в Америке. Исследования Вильяма Коли были поддержаны первым в мире грантом на изучение рака и разработку методов лечения.

Вильям Брэдли Коли родился в 1862 году в семье Горация Брэдли Коли и Кларины Вэйкман Коли в маленькой деревне Саугатук, штат Коннектикут. С 1884 года он учился в колледже при Йельском Университете, где изучал греческий и латинский язык, а в 1886 году поступил в Гарвардскую медицинскую школу, которую окончил в 1888 году. Затем он был зачислен в штат Нью-Йоркского Госпиталя в качестве хирурга. Одной из его первых пациенток в 1890 году была 17-летняя Элизабет Дашиэл — близкий друг Джона Рокфеллера. Элизабет обратилась к Вильяму Коли по поводу опухоли на руке, впоследствии диагностированной как саркома Юинга. Несмотря на ампутацию предплечья, Элизабет умерла от множественных метастазов через 10 недель. Такое быстрое распространение смертоносного рака глубоко потрясло Вильяма Коли. Он решил приложить все силы, чтобы найти более эффективное лечение. Он изучал истории болезней пациентов Нью-Йоркского Госпиталя и обнаружил необычный случай с одним из пациентов, который семью годами ранее имел неоперабельную форму злокачественной опухоли на шее, которая полностью регрессировала, после того как пациент заболел рожей. Пациент был выписан за отсутствием каких-либо признаков болезни. Вильям Коли лично решил найти и осмотреть этого пациента, который проживал на Манхеттене. Через некоторое время Коли, наконец, разыскал пациента — немецкого эмигранта Штейна и не обнаружил у него признаков остаточного рака, то есть Штейн полностью излечился от злокачественной опухоли шеи.

Необычное выздоровление Штейна было яркой противоположностью быстрой смерти Элизабет и вдохновило Вильяма Коли на поиски литературных данных о других онкологических больных, которые излечились от одновременной бактериальной инфекции.

Среди найденных им данных, можно отметить сообщение Дайдера от 1725 года, который отмечал, что у пациентов больных сифилисом опухоли возникают очень редко. Сэр Джеймс Пэйдж отмечал, что некоторые виды инфекций могут вызывать регрессию (уменьшение) некоторых типов опухолей. Кроме того, Вильям Коли обнаружил в литературе более конкретные примеры. Так в 1867 году немецкий врач Буш сообщил о случае полного излечения пациента от злокачественной опухоли, после заражения рожей. Но стрептококковую бактерию, которая вызывала рожистое воспаление кожи, идентифицировали только в 1881 году (Streptococcus pyogenes — бета-гемолитические стрептококки группы А). В 1885 году Брунс намеренно сделал инъекцию стрептококков пациенту, чтобы вызвать рожистое воспаление и зарегистрировал уменьшение опухоли. В целом Вильяму Коли удалось собрать 47 документальных свидетельств, указывающих на противораковые свойства данной инфекции.

Набравшись мужества, в 1891 году Вильям Коли сделал первую инъекцию живых стрептококковых бактерий пациенту (итальянец, 30 лет) с последней стадией неоперабельной формы саркомы кости и отметил уменьшение размеров опухоли через неделю. Прививки повторялись несколько месяцев и привели к полной регрессии опухоли, в то время как здоровье пациента постепенно восстанавливалось. Это побудило Вильяма сделать инъекции ещё двум пациентам с обширной саркомой. И хотя опухоль начала уменьшатся, оба пациента умерли от инфекции. Поскольку живые стрептококки оказались крайне опасными, Вильям Коли решил сменить тактику и продолжил лечение неоперабельных больных, используя вакцину на основе стрептококков, которые предварительно были убиты нагреванием. Чтобы усилить действие вакцины он включил в неё ещё один вид бактерий, в настоящее время известный как Serratia marcescens. Данная смесь из убитых бактерий получила название «Токсинов Коли», или «Вакцины Коли». Теперь вакцина не вызывала рожи, но вызывала сильный иммунный ответ, сопровождающийся высокой температурой. Первым человеком, которому была сделана инъекция данной вакцины в 1893 году, был пациент, прикованный к постели с неоперабельной формой саркомы, метастазировавшей на брюшную стенку, кости таза и мочевой пузырь. Под действием вакцины болезнь стала отступать, и злокачественная опухоль была полностью побеждена, а пациент прожил ещё 26 лет.

Интересен случай 43-летней женщины с неоперабельной формой обширного рака шейки матки. Поскольку хирургия помочь ей уже не могла, то её выписали из больницы. Но сын этой женщины был доктором и решил лечить её дома с помощью инъекций вакцины Коли. Инъекции производились два раза в неделю в течение шести месяцев, а затем дополнительно по разу в неделю в течение года. После каждой инъекции поднималась высокая температура, а опухоль постепенно уменьшалась в размере. Женщина смогла вернуться к нормальной жизни. После некоторого периода отдыха было назначено профилактическое лечение, которое продолжалось 18 месяцев. Женщина прожила ещё 36 лет после постановки диагноза.

Вскоре был обнаружен благотворный эффект высокой температуры — уменьшение болей, вызванных опухолью. При этом пациенты могли сократить или даже вовсе прекратить прием обезболивающих наркотических медикаментов. Уменьшение болей часто происходило немедленно после инъекции вакцины и предшествовало регрессии опухоли. Один из пациентов говорил, что боли всегда исчезали, сразу же после инъекции вакцины. Вильям Коли использовал вакцину и для пациентов в юном возрасте. Описан случай девятилетней девочки, которая уже не вставала с постели в больнице Коннектикута и не могла закрыть рот. Огромная опухоль не позволяла ей сомкнуть челюсти, и её невозможно было удалить хирургическим путём. Единственным лечением была вакцина Коли. Инъекции делали два раза в неделю, и после каждой отмечалась высокая температура и сильный озноб. Через два месяца опухоль полностью регрессировала, и девочка смогла вернуться домой, где получала поддерживающее лечение вакциной ещё в течение 5 месяцев. Впоследствии девочка выросла. Когда она проходила осмотр в больнице в 1953 году (спустя 46 лет после болезни), то была совершенно здорова и свободна от каких-либо симптомов рака.

К 1893 году Вильям Коли испытал вакцину на 10 пациентах, большинство из которых полностью излечились. К 1916 году Коли задокументировал более 80 случаев в монографиях. К концу карьеры Вильям Коли опубликовал более 150 статей, пролечил около 896 пациентов, половина из которых полностью излечилась от злокачественных опухолей. Медицинские журналы, в которых Вильям Коли публиковал свои результаты, имели широкий круг читателей. В то время, как часть читателей игнорировала его статьи, большое число врачей в Америке и Европе независимо решили практиковать новый метод лечения рака. Ещё до наступления 1900 года, 42 врача из Европы и Северной Америки сообщали о случаях успешного лечения пациентов вакциной Коли.

Наибольшая слава пришла к Вильяму Коли в конце 1935 года, когда он выступил с данными по 5-и летней выживаемости пациентов с неоперабельными формами злокачественных опухолей на собрании Королевской Коллегии Хирургов в Англии. Это авторитетнейшее общество Англии возвело Вильяма Коли в ранг почетного члена (он был пятым американцем, удостоенным такой чести).

Однако после смерти Вильяма Коли в 1936 году использование его вакцины постепенно сократилось, что было связано не столько с развитием химиотерапии и радиотерапии, сколько с отсутствием на тот момент общепризнанных физиологических механизмов, которые бы объяснили противоопухолевый механизм действия его вакцины. Это обстоятельство вызывало недоверие многих докторов того времени. Лишь в 1934 году Американская Медицинская Ассоциация постановила, что вакцина Вильяма Коли по необъяснимым причинам может иметь значение в предотвращении или уменьшении рецидивов рака и метастазах и может использоваться для лечения неоперабельных больных.

Но в конце 50-х, когда химиотерапия стала считаться противораковым лекарством будущего, вакцина Коли оказалась практически забытой. И не было бы продолжения этой истории, если бы не дочь Вильяма Коли — Хелена (1907—2001), которая приложила все усилия, чтобы труды её отца не были утеряны. В 1953 году Хелена Коли Наутс получила грант от Нельсона Рокфеллера и основала Институт Исследования Рака в Нью-Йорке, где по сей день активно развивается направление иммунотерапии раковых опухолей.

Следует отметить, что вакцина Коли была эффективна не только при саркоме, но и при многих других видах злокачественных образований и метастазах. Среди 896 пациентов Вильяма Коли 5-и летняя выживаемость при различных видах неоперабельной карциномы составила 34-73 %. А у пациентов с неоперабельной формой саркомы 5-и летняя выживаемость составила 19-79 % (то есть примерно соответствовала выживаемости при карциноме), степень варьировала в зависимости от типа опухоли.

В 1999 году было проведено ретроспективное исследование по международным базам данных SEER (Surveillance Epidemiology End Results), которое сравнивало 10-летнюю выживаемость пациентов, которым применялась терапия современными методами с выживаемостью пациентов, получавших вакцину Вильяма Коли. В результате было установлено, что, несмотря на миллиарды долларов, которые выделяются на разработку инновационных методов лечения онкологических болезней, состояние пациентов, которым проводилась терапия рака современными средствами, было далеко не лучше, чем состояние пациентов, которые получали вакцину, открытую Вильямом Коли больше 100 лет назад. При сравнении 5-и летней выживаемости можно привести следующий пример. Например, среди пациентов Вильяма Коли было 33 случая рака молочной железы. Из них 13 случаев — операбельная форма. Все 13 пациентов через 5 лет после лечения были живы. Остальные 20 пациентов имели неоперабельную форму рака и их пятилетняя выживаемость составила около 65 %. По данным Американского Онкологического Общества за 1989—1996 гг. 5-летняя выживаемость больных неоперабельной формой рака молочной железы составляет 20 % при условии лечения с помощью современных достижении онкологии. Кроме того, следует отметить тот факт, что вакцина Коли была свободна от тех побочных эффектов, которые сопровождают химиотерапию. Таким образом, вакцина Коли была очень эффективной противораковой терапией, которая по степени эффективности сравнима с современными методами[6][7].

Механизмы действия вакцины

Во времена Вильяма Коли ещё не существовало знаний, которые позволили бы понять его результаты. Сам Вильям Коли считал, что при введении вакцины, в организме человека начинают образовываться «токсические факторы», которые вредны для опухолевых клеток и щадящие для нормальных типов клеток. В то время как современники Вильяма Коли обсуждали достоверность полученных им результатов, его метод обозначил новую научную область в иммунологии. Новое развитие метод Вильяма Коли получил вместе с развитием иммунологии, которая показала, что его принципы были верными и некоторые виды злокачественных новообразований действительно чувствительны к усиленному иммунному ответу. В настоящее время наиболее активно изучаются биохимические особенности воздействия компонентов бета-гемолитического стрептококка группы A (S. pyogenes) с клетками иммунной системы[10][11].

При глубоком изучении иммунной системы человека было открыто семейство Толл-подобных рецепторов (в 1990-х), которые объясняют один из механизмов действия вакцины Коли. Рецепторы данного класса распознают определенные структуры микроорганизмов и активируют каскады иммунного ответа. Было обнаружено, что липотейхоевые кислоты, липополисахариды и фрагменты ДНК Streptococcus pyogenes действует на ТПР-4, ТПР-2 и ТПР-9 дендритных клеток, макрофагов и лимфоцитов, запуская выработку сложного каскада цитокинов, каждый из которых играет уникальную роль в оркестре иммунного ответа.

Важная роль при этом отводится выработке альфа-интерферона, который проявляет противораковую активность в отношении таких типов неоплазм как лейкемия, лимфома, миелома, саркома Капоши, меланома, ренальная карцинома, аденокарцинома, рак печени, остеосаркома и рак мочевого пузыря. Кроме того, обнаружено, что альфа-интерферон проявляет противовирусную активность при некоторых типах вирусных инфекций: гепатит B и С, японский энцефалит и энцефалит сент-луис.

Другим интересным цитокином в каскаде является интерлейкин-2, который относится к факторам роста Т-клеток и натуральных киллеров. Данный цитокин в настоящее время используется при опухолях практически любого типа. Кроме того интерлейкин-2 в качестве адъюванта широко применяется при терапии ВИЧ-инфекции.

Фактор некроз опухолей-альфа (ФНО) определяется в тканях животных и пациентов, которым вводили вакцину на основе Streptococcus pyogenes. ФНО выделялся моноцитами, как реакция на липополисахариды и липотейхоевые кислоты Streptococcus pyogenes. Оказывает цитотоксическое действие на опухолевые клетки, вызывая уменьшение размеров опухоли. При этом также вырабатывается интерлейкин-6, который стимулирует иммунный ответ и активирует выработку других цитокинов[источник не указан 1217 дней].

Одним из активных компонентов вакцины считаются липополисахариды клеточной стенки бактерий, которые вызывают гипертермию. Это приводит к активации лимфоцитов и выделению факторов некроза опухоли[12]. Цунг и Нортон сообщают, что активным веществом, которое вырабатывает сам организм в ответ на введение вакцины, скорее всего являются интерлейкины-12[13].

Патоген-ассоциированный молекулярный паттерн (ПАМП)

Недавно было предложено иммунологическое объяснение, которое объединило данные иммунологических исследований и случаи спонтанного выздоровления от рака и эпидемиологические данные, которые указывают на то, что вероятность развития рака снижается после перенесённой инфекции[14]. Согласно данной гипотезе антигены, продуцируемые некоторыми видами бактерий, вирусов и грибов, но не человеческой тканью, называются «патоген-ассоциированным молекулярным паттерном», который запускает активацию и дифференцировку дендритных клеток (которые презентируют малигнантные клетки). Считается, что среди таких ПАМП основную роль играет неметилированный сайт CpG, обнаруженный в бактериальной ДНК. Данный сайт распознается Толл-подобными рецепторами-9, что вызывает сильную стимуляцию активности Т-помощников, которые усиливают иммунный ответ и способствуют уничтожению малигнантных (раковых) клеток.

Дендритные клетки

Установлено, что важнейший противораковый механизм вакцины на основе Streptococcus pyogenes связан с ускорением созревания дендритных клеток. Установлено, что активация дендритных клеток вызывается взаимодействием ТПР-9 с фрагментами ДНК Streptococcus pyogenes. При этом дендроциты начинают активно вырабатывать интерлейкин-12 и гамма-интерферон, увеличивают экспрессию антигенов (CD40, CD80, CD83, CD86), молекул клеточной адгезии (ICAM-1) и индуцируют появление цитотоксических лейкоцитов со специфической противоопухолевой активностью. Таким образом, компоненты клеток Streptococcus pyogenes активируя дендритные клетки организма человека, стимулируют специфический противораковый иммунитет[15][16][17][18][19].

Противоопухолевый белок SAGP

Это гликопротеин, который был выделен из экстракта Streptococcus pyogenes. Секвенирован ген, кодирующий белок SAGP и определена его молекулярная масса — 140—150 кДа. Было установлено, что данный белок, действуя на опухоль напрямую, угнетает митотическую активность опухолевых клеток и вызывает их апоптоз. Эти эффекты опосредуются иммуномодулирующими свойствами белка SAGP[20][21][22].

Стрептокиназа и протеолитические ферменты

Хелена Коли высказывала мнение, что один из механизмов, объясняющих противораковый эффект вакцины Коли, может быть связан со стрептокиназой. Данный фермент, вырабатывающийся S.pyogenes, при взаимодействии в крови человека с проактиватором плазминогеном, образует плазмин, который активирует систему быстрого фибринолиза и растворяет волокна фибрина в кровяных сгустках и тромбах. Установлено, что система плазмина также оказывает угнетающее действие на рост некоторых типов злокачественных опухолей. Отмечено повышение эффективность химиотерапии в сочетании со стрептокиназой, которая увеличивает чувствительность опухоли к препаратам.

В другой работе in vitro установлено прямое разрушающее действие протеолитических ферментов Streptococcus pyogenes на 4 типа клеток карцином человека. При этом основная противораковая активность обнаружена у экзотоксина B[23].

Таким образом, можно заключить, что вакцина Коли помимо прямого действия на опухоль, приводила к мощному стимулированию неспецифического иммунитета, а также специфического — противоракового. Данные механизмы требуют дальнейшего изучения. В настоящее время активно разрабатываются вакцины на основе Streptococcus pyogenes. Так в 2005 году вакцина Коли была воссоздана Канадской фармацевтической фирмой MBVax, проводятся её испытания. Кроме того, уже давно существует аналог вакцины Коли — японский препарат пицибанил[24][25][26].

Доступность

Канадская биотехнологическая компания MBVax Bioscience производит «флюиды Коли» для доклинических и клинических исследований[27][28]. Частная компания Coley Pharmaceutical Group провела клинические испытания с использованием некоторых фрагментов ДНК-последовательностей бактерий, которые могут отвечать за противораковый эффект «вакцины Коли». Данная компания была куплена компанией Pfizer в декабре 2008 года[29]. Компании Pfizer и Sanofi-Aventis заинтересованы в разработке современного состава «вакцины Вильяма Коли»[30].

Японский аналог вакцины Вильяма Коли

Большое развитие идеи Вильяма Коли получили в Японии, где была создана вакцина на основе непатогенного типа Streptococcus pyogenes, штамм Su (бета-гемолитический стрептококк группы A). Основные выводы, сделанные японскими группами исследователей в 1961—1980 гг., состояли в следующем. Живые бактерии Streptococcus pyogenes гораздо более эффективно вызывают регрессию различных видов злокачественных опухолей и предотвращают метастазы, чем убитые термической обработкой. Прямая противоопухолевая активность — это уникальное свойство Streptococcus pyogenes и у других грамм-позитивных и грамм-негативных бактерий не обнаружена. Высокая противораковая активность Streptococcus pyogenes не является результатом действия отдельных компонентов бактериальных клеток (клеточ. стенка, ферменты и т. д.), а проявляется как суммарное либо синергетические действие всех компонентов. Отдельные компоненты Streptococcus pyogenes обладают более слабыми противоопухолевыми свойствами. Был выведен авирулентный (непатогенный) штамм Su Streptococcus pyogenes, который не отличался по своей противораковой активности от вирулентного материнского штамма[31][32].

После длительного периода доклинических и клинических испытаний в 1975 году Министерство Здравоохранения Японии утвердило использование нового препарата — ОК-432 или пицибанила, который состоял из клеток Streptococcus pyogenes штамма Su, подвергнутых специальной обработке. В ходе обработки бактерии теряют способность делится, а их токсины нейтрализуются. До настоящего времени пицибанил с наибольшим успехом используется в лечении лимфангиомы. Так вероятность успешного лечения у детей лимфангиомы макрокистозного типа составляет до 100 %, однокистозного типа — 90,9 %, микрокистозного — 68 % и кавернозного — 10 %. Поэтому, при лечении лимфангиомы пицибанил предложен в качестве лекарства первой линии. В 2003 году был основан «Фонд имени Шухэй Огиты», который оказывает помощь в приобретении препарата больным лимфангиомой во всем мире[33][34].

Также пицибанил используется как адъювант при химиотерапии злокачественных образований. Пицибанил в комбинации с химиотерапией продлевает среднюю продолжительность жизни пациентов с раком желудка (послеоперационные случаи) и пациентов с ранней стадией рака легких; уменьшает плевральные энффузии и асциты у пациентов с раком двенадцатиперстной кишки и раком легких; а также при раке шеи и головы, раке щитовидной железы, которые устойчивы к другим видам лекарств Побочными эффектами при лечении пицибанилом могут быть: температура, болевые ощущения, отек и покраснение, лейкоцитоз и тромбоцитоз. Данная вакцина имеет сложный противоопухолевый механизм действия. Во-первых, действуя напрямую, угнетает синтез РНК и пролиферативную активность опухолевых клеток. Во-вторых, вакцина действует на опухоль опосредованно, запуская в организме каскады цитокинов. Среди них идентифицированы такие цитокины как интерлейкин-8, гранулоцитарный-колониестимулирующий фактор и гранулоцит-макрофаг-колониестимулирующий фактор, которые вызывают активацию гемопоэтических клеток красного костного мозга, что приводит к увеличению количества лейкоцитов и тромбоцитов. Этот же механизм ответственен за радиопротекторный эффект пицибанила и стимуляцию регенерации печени. Группа цитокинов (интерлейкин-2, интерлейкин-12, интерлейкин-18, гамма-интерферон) действуют на клетки иммунной системы, ускоряя созревание дендритных клеток, увеличивая активность натуральных киллеров, количество Т-хэлперов-1 и макрофагов. Некоторые из цитокинов (фактор некроза опухоли, перфорин и гамма-интерферон) действуют непосредственно на опухолевые клетки, индуцируя апоптоз или угнетая их активность[35][36][37].

См. также

• Иммунитет (биология)
• Иммунотерапия
• Карцинома (рак)
• Злокачественная опухоль
• Доброкачественная опухоль

• Примечания

  1. ↑ 1 2 Taniguchi Y, Nishizawa T, Kouhchi C, et al. (2006). «Identification and characterization of lipopolysaccharide in acetic acid bacteria». Anticancer Res. 26 (6A): 3997–4002. PMID 17195448.
  2. ↑ Thotathil Z, Jameson MB (2007). «Early experience with novel immunomodulators for cancer treatment». Expert opinion on investigational drugs 16 (9): 1391–403. DOI:10.1517/13543784.16.9.1391. PMID 17714025.
  3. ↑ Coley Toxins Detailed Scientific Review at mdanderson.org
  4. ↑ [1] Pick, Thomas Pickering, "Surgery, " Longmans, Green and Company, 1899, Pages 250—251. Retrieved August 3, 2010.
  5. ↑ «The Cancer Chronicles», Ralph W. Moss, PH.D., 1996
  6. ↑ 1 2 Coley WB. Annals of Surgery 1891;14:199-200
  7. ↑ 1 2 McCarthy EF (2006). «The Toxins of William B. Coley and the Treatment of Bone and Soft-Tissue Sarcomas». The Iowa orthopaedic journal 26: 154–8. PMID 16789469.
  8. ↑ (2006) «The Toxins of William B. Coley and the Treatment of Bone and Soft-Tissue Sarcomas». The Iowa orthopaedic journal 26: 154–8. PMID 16789469.
  9. ↑ YOSHIKI RYOMA, YOICHIRO MORIYA, MASATO OKAMOTO, ISAO KANAYA, MOTOO SAITO and MITSUNOBU SATO et al. (2004). «Biological Effect of OK-432 (Picibanil) and Possible Application to Dendritic Cell Therapy». Anticancer Res. 24: 3295-3302. PMID 15515424.
  10. ↑ Decker W.K., Safdar A. Bioimmunoadjuvants for the treatment of neoplastic and infectious disease: Coley's legacy revisited // Cytokine Growth Factor Rev. — 2009. — Вып. 4. — С. 271-281.
  11. ↑ Hoption Cann S. A., van Netten J. P., van Netten. C. Dr William Coley and tumour regression: a place in history or in the future // Postgrad. Med. J.. — 2003. — Вып. 79. — С. 672–680.
  12. ↑ Proposed Mechanism of Action. Проверено 10 ноября 2007.
  13. ↑ Tsung K, Norton JA (2006). «Lessons from Coley's Toxin». Surgical oncology 15 (1): 25–8. DOI:10.1016/j.suronc.2006.05.002. PMID 16814541.
  14. ↑ Hobohm U, Grange J, Stanford J: [2] Pathogen associated molecular pattern in cancer immunotherapy, Critical Reviews Immunology (2008) Vol 28, 95-107
  15. ↑ Ojima T., Iwahashi M., Nakamura M., Matsuda K., Nakamori M., Ueda K., Naka T., Katsuda M., Miyazawa M., Iida T., Yamaue H. Streptococcal preparation OK-432 promotes the capacity of dendritic cells (DCs) to prime carcinoembryonic antigen (CEA)-specific cytotoxic T lymphocyte responses induced with genetically modified DCs that express CEA // Int. J. Oncol.. — 2008. — С. 459-466.
  16. ↑ Oshikawa T., Okamoto M., Tano T., Sasai A., Kan S., Moriya Y., Ryoma Y., Saito M., Akira S., Sato M. Antitumor effect of OK-432-derived DNA: one of the active constituents of OK-432, a streptococcal immunotherapeutic agent // J. Immunother.. — 2006. — С. 143-150.
  17. ↑ Ryoma Y., Moriya Y., Okamoto M., Kanaya I., Saito M. Biological Effect of OK-432 (Picibanil) and Possible Application to Dendritic Cell Therapy // Anticancer. Research. — 2004. — С. 3295-3302.
  18. ↑ Hovden A.-O., Karlsen M., Jonsson R., Aarstad H. J. Maturation of monocyte derived dendritic cells with OK432 boosts IL-12p70 secretion and conveys strong T-cell responses // BMC Immunology. — 2011. — С. 2-5.
  19. ↑ West E., Ruth M. Scott K., Merrick A., Lubenko A., Pawson D., Selby P., Hatfield P., Prestwich R., Fraser S., Eves D., Anthoney A., Twelves C., Beirne D., Patel P., O'Donnell D., Watt S., Waller M., Dietz A., Robinson Philip., Melcher A. Clinical Grade OK432-activated Dendritic Cells: In Vitro Characterization and Tracking During Intralymphatic Delivery // Journal. of Immunotherapy. — 2009. — С. 66-78.
  20. ↑ Kanaoka M., Fukita Y., Taya K., Kawanaka C., Negoro T., Agui H. Antitumor activity of streptococcal acid glycoprotein produced by Streptococcus pyogenes Su // Jpn. J. Cancer. Res. — 1987. — С. 1409-1414.
  21. ↑ Yoshida J., Ishibashi T., Nishio M. Growth-inhibitory Effect of a Streptococcal Antitumor Glycoprotein on Human Epidermoid Carcinoma A431 Cells. Involvement of Dephosphorylation of Epidermal Growth Factor Receptor // Cancer. Res.. — 2001. — С. 6151-6157.
  22. ↑ Yoshida J., Takamura S., Nishio M. Characterization of a streptococcal antitumor glycoprotein (SAGP) // Life Sciences. — 1998. — С. 1043–1053.
  23. ↑ Zahra Eslami-Nejad, S. Noureddin Nematollahi-Mahani, Fereshteh Saffari, Hamid Mollaii, S. Ali Mohammad Arabzadeh [http://mjiri.iums.ac.ir/files/site1/user_files_e9487e/admin-A-10-1-86-795f71a.pdf Cell death induction by Streptococcus pyogenes in four types of malignant cell lines] // Medical Journal of the Islamic Republic of Iran. — 2010. — С. 207-2017.
  24. ↑ Bobek V., Pinterova D., Kolostova K., Boubelik M., Douglas J., Teyssler P., Pavlasek J., Kovarik J. Streptokinase increases the sensitivity of colon cancer cells to chemotherapy by gemcitabine and cis-platine in vitro // Cancer. Lett.. — 2006. — С. 95-101.
  25. ↑ Zacharski L.R., Ornstein D.L., Gabazza E.C. D'Alessandro-Gabazza CN, Brugarolas A, Schneider J. Treatment of malignancy by activation of the plasminogen system // Semin. Thromb. Hemost.. — 2002. — С. 5-18.
  26. ↑ Zacharski L.R., Sukhatme V.P. Coley's toxin revisited: immunotherapy or plasminogen activator therapy of cancer? // J. Thromb. Haemost.. — 2005. — С. 424-427.
  27. ↑ MBVax Bioscience revives century-old "Coley's Toxins" cancer therapy Townsend Letter for Doctors and Patients – Find Articles, Townsend Letter for Doctors and Patients. Архивировано 10 июля 2012 года. Проверено 10 ноября 2007.
  28. ↑ MBVax Bioscience. Проверено 10 ноября 2007. Архивировано 5 октября 2012 года.
  29. ↑ Borrell, Brendan. Cancer and the bacterial connection, The Los Angeles Times (18 февраля 2008). Проверено 17 февраля 2008.
  30. ↑ New York Times: article on Pfizer and Coley Pharmaceutical Group, 5 October 2005
  31. ↑ Higuchi Y., Kigoshi S., Shoin S. Comparative experiments with hemolytic streptococcus and its anticancer preparations (OK-431 and OK-432) for their cytolytic activity // Jpn. J. Exp. Med. — 1980. — С. 7-12.
  32. ↑ J. Journ. Pharmacol. Experimental anticancer studies. Part 14. Anticancer experiment with streptococcus hemolyticus in immunized animals // J. Journ. Pharmacol. — 1961. — С. 119-125.
  33. ↑ Luzzatto C., Midrio P., Tchaprassian Z., Guglielmi M. Sclerosing treatment of lymphangiomas with OK-432 // Arch. Dis. Child.. — 2000. — С. 316-318..
  34. ↑ Okazaki T., Iwatani S., Yanai T., Kobayashi H., Kato Y., Marusasa T., Lane G.J., Yamataka A. Treatment of lymphangioma in children: our experience of 128 cases // J. Pediatr. Surg.. — 2007. — С. 386-389..
  35. ↑ Nose M., Wang B., Istukaichi H., Yukawa O., Hayata I., Yamada T., Ohyama H. Rescue of lethally irradiated mice from hematopoietic death by pre-exposure to 0.5 Gy X rays without recovery from peripheral blood cell depletion and its modification by OK-432 // Radiat. Res.. — 2001. — С. 195-204.
  36. ↑ Olsnes C., Olofsson J., Aarstad H.J. MAPKs ERK and p38, but not JNK phosphorylation, modulate IL-6 and TNF-α secretion following OK-432 in vitro stimulation of purified human monocytes // Scand. J. Immunol.. — 2011. — С. 114-125.
  37. ↑ Olsnes C., Stavang H., Olofsson J., Aarstad H.J. TNF-alpha is secreted by monocytes in transit to become macrophages, but not by peripheral blood monocytes, following OK-432 (lyophilized S. pyogenes) stimulation // Scand. J. Immunol.. — 2007. — С. 684-693.

ru.wikiredia.com

Смотрите также

• 
  Вакцина коли
• 
  Бцж вакцины
• 
  Вакцины гепатит
• 
  Против вакцин
• 
  Вакцина детям
• 
  Вакцина всу
• 
  Pentavac вакцина
• 
  Съедобные вакцины
• 
  Иммукокс вакцина
• 
  Вакцина оптафлу
• 
  Денге вакцина