Вакцины и холодная цепочка: сохранение "холодной цепочки". Вакцины лиофилизированные

Вакцины и холодная цепочка: сохранение "холодной цепочки" | Sundermann L.C., Guijt G.J.

Для цитирования: Sundermann L.C., Guijt G.J. Вакцины и холодная цепочка: сохранение "холодной цепочки" // РМЖ. 1996. №3. С. 3

Введение

    В Бюллетене по инфекционным болезням особое внимание уделено факторам, влияющим на качество выполнения голландской государственной программы вакцинации [ 1 ]. Очень важны условия транспортировки вакцины от производителя к конечному потребителю. Этот путь принято называть "холодной цепочкой" ("cold chain"). Если цепь слишком "ослаблена", то она может порваться, и вакцина оказывается неэффективной.    В развернутой Программе иммунизации Всемирной организации здравоохранения уже многие годы внимание уделяется сохранению "холодной цепочки", главным образом, в тропических и субтропических странах. Так, выявлено, что в Нигерии различия в уровне сероконверсии после вакцинации против кори в двух центрах по вакцинации в большой степени могут быть обусловлены обращением с вакцинами [2]. В 80-х годах такого рода исследования начали проводить и в Европе. В Голландии в 1990 г. было проведено инвентаризирующее исследование [З].   В Великобритании было проведено анкетирование семейных врачей, в ходе которого выяснилось, что во многих случаях используемый для хранения вакцин холодильник не был снабжен термометром и что многодозовые флаконы часто использовались гораздо дольше 24 ч, иногда до месяца после вскрытия [4].   В связи с этим было выполнено ограниченное исследование использования вакцин в 33 консультационных бюро Голландии. Выяснилось, что большинство вакцинирующих инстанций имеют проблемы с хранением вакцин [5]. На основании результатов этого исследования были составлены "Рекомендации по обращению с вакцинами"; весной 1993 г. был проведен "Симпозиум по холодной цепочке".

Почему "холодная цепочка"?

    Вакцины являются термолабильными продуктами и с ними нужно обращаться осторожно, чтобы они сохранили свои качества. Во время приготовления вакцин строго соблюдают требования, направленные на обеспечение постоянно высокого качества конечного продукта. Эти требования известны под названием ХПП - "хорошая производственная практика" (GMP - "good manufacturing practice"). Одно из этих требований относится к условиям складирования вакцин у производителя.    После передачи вакцин получателю он становится ответственным за их правильное сохранение и/или дальнейшую транспортировку в случае, например, снабжения оптовой торговой фирмы или провинциальных организаций, осуществляющих вакцинирование. Вакцины следует хранить в оригинальной упаковке в темном помещении при температуре от 2 до 80°С. Только в этом случае гарантируется сохранение их качества до истечения указанного на упаковке срока годности. Каждое отступление от этих требований наносит ущерб качеству вакцины и сокращает период возможного использования.

Последствия слишком высоких температур Когда вакцина подвергается воздействию слишком высоких температур, может нарушаться белковая структура антигенов, из-за чего в вакцине остается меньше антигенного материала. В живых вакцинах уменьшаются жизненность и инфицирующие способности ослабленных возбудителей, необходимые для хорошего иммунного ответа. После применения вакцин, хранившихся при слишком высоких температурах, иммунитет будет недостаточным или полностью отсутствовать.

Последствия слишком низких температур

    Лиофилизированные вакцины сами по себе могут без ущерба сохраняться при слишком низких температурах, однако растворитель может быть инфицирован, так как из-за расширения замерзающей жидкости в стенке бутылочки могут появиться микроскопические трещинки. Содержимое таких бутылочек нельзя использовать в качестве растворителя для лиофилизированных вакцин.При хранении жидких вакцин возникают те же проблемы, что и при хранении растворителей. Кроме того, в адсорбированных вакцинах, таких как ДСП и ДКСП, в результате замораживания может быть разрушена связь с адсорбентом. Характерно образование хлопьев, вакцину невозможно взболтать до гомогенного состояния. Адсорбция влияет на эффективность вакцины, после заморозки иммуногенность вакцины сильно уменьшается. Из-за разрывов в "холодной цепочке" ежегодно пропадает вакцин на тысячи гульденов. В этих случаях не имеет смысла определять эффективность вакцин во всех партиях, подвергшихся нежелательному воздействию, поскольку это обходится значительно дороже, чем замена вакцин. Легко допустить, что не всегда замечаются случаи разрыва "холодной цепочки". В таких случаях вакцинация проводится, но иммунитет не возникает, и тогда может быть сделано несправедливое заключение о провале вакцины. Одно это делает очень важной хорошую организацию хранения вакцин.   В данной статье рассмотрены практические аспекты сохранения "холодной цепочки", даются советы по организации складирования вакцин. Даны рекомендации относительно того, как следует поступать с вакцинами при разрыве в "холодной цепочке". Нашими советами могут воспользоваться не только те, кто выполняет государственную программу по вакцинации, но и продавцы вакцин и все, кто проводит вакцинацию.

Запас вакцин: организация и ответственность

   Каждая организация, владеющая вакцинами, должна иметь письменный протокол правил складирования вакцин и заботиться о том, чтобы за хранение вакцин был ответственен один человек. Этот человек отвечает за соблюдение правил складирования и к нему можно обратиться в случае бедствия.

Холодильник

    Большой запас вакцин (например, оптовая партия) обычно сохраняют в большом охлаждаемом помещении, во многих случаях построенном по специальному проекту и оснащенному электронной системой контроля и регулирования.   Меньший запас вакцин (например, имеющийся в аптеке или в организации, осуществляющей вакцинирование) может храниться в обыкновенном домашнем холодильнике. Желательно, чтобы этот холодильник не имел морозильной камеры и системы автоматического размораживания. Если же имеется морозильная камера, то существует большая вероятность того, что в некоторых зонах вакцина может замерзнуть. Кроме того, холодильник без морозильной камеры можно быстрее разморозить и вымыть. В холодильнике с автоматической разморозкой температура регулярно повышается, чтобы замерзшая жидкость растаяла и вытекла. Эти частые колебания температур плохо влияют на качество сохраняемых вакцин. Лучше самим периодически размораживать холодильник. Рекомендуется для складирования вакцин иметь два холодильника. Один холодильник должен стоять в приемной, в нем хранят дневной запас. Этот холодильник приходится регулярно открывать, что приводит к нежелательным колебаниям температуры, однако это не столь существенно, так как его содержимое используется достаточно быстро. Другой холодильник служит для хранения запасов и его желательно открывать не чаще 1 раза в день. Имея несколько холодильников, необходимо следить за тем, чтобы они не были подключены к одной электрической группе; если один предохранитель перегорит, то пропадет весь запас.    В холодильнике, в котором лежат вакцины и медикаменты, не следует хранить другие вещи. так как в этом случае холодильник будет открываться чаще, что опять же приведет к нежелательным колебаниям температуры. Кроме того, хранение в холодильнике пищевых продуктов повышает вероятность загрязнения и роста микроорганизмов, из-за чего холодильник приходится чаще размораживать и мыть.   Не следует ставить холодильник под прямые солнечные лучи или близко к источнику тепла. Зимой температура в помещении, где находится холодильник, не должна падать ниже 100°С: это может ухудшить работу холодильника.    Нежелательно устраивать склад вакцин в местах, редко посещаемых персоналом (например, 1 раз в неделю), если нет возможности установить электронную систему контроля. Лучше хранить запасы в помещении, где постоянно кто-то находится, и брать с собой каждый раз небольшое количество в переносном холодильнике (так называемые кемпинг-модели, которые работают от напряжения 220 В 12-вольтового автомобильного аккумулятора и иногда на газе) или в хорошей коробке-холодильнике с холодильными элементами. В этом случае позаботьтесь о достаточном количестве замороженных холодильных элементов и не допускайте их прямого контакта с вакцинами.   Важно заботиться о том, чтобы холодильник не был перегружен. Для поддержания постоянной температуры необходима свободная циркуляция воздуха. Не приставляйте коробки с вакцинами к стенкам, оставляйте вокруг них примерно 2 см свободного пространства.    Дверца холодильника и ящик для овощей не подходят для вакцин, потому что температура здесь часто выше, чем в остальной части холодильника.   Если холодильник имеет морозильную камеру, то она должна быть отделена пластиком для предупреждения образования льда вне морозильной камеры и замораживания запаса вакцин. В последнем случае лиофилизированные вакцины рекомендуется помещать как можно ближе к морозильной камере.

Размораживание холодильника

   Во время размораживания холодильника запас вакцин также должен сохраняться охлажденным. Если имеется второй холодильник с правильно установленной температурой, то запас вакцин предпочтительно помещать в него. Если его нет, то вакцины кладут в коробку-холодильник с холодильными элементами. Можно также оставить вакцины в размораживающемся холодильнике. В этом случае дверь холодильника во время размораживания должна быть закрыта, и необходимо следить за тем, чтобы оттаявшая вода не намочила вакцины.   Установите регулятор термостата на ноль (следует предварительно записать в дневник установку термостата). При закрытом холодильнике без морозильной камеры имеющийся лед растает примерно через час, и холодильник можно вымыть в соответствии с инструкцией обычным способом (небольшого количества воды с моющим средством практически всегда достаточно). После мойки регулятор термостата возвращают в исходное положение и вновь помещают в холодильник запас вакцин.

Мониторирование температуры: дневник

   Сохранение вакцин в холодильнике еще не гарантирует того, что они действительно хранятся при правильной температуре. Необходим тщательный контроль за изменениями температуры в холодильнике. Если происходит поломка аппаратуры, то важно знать, за какое время достигаются те или иные показатели температуры. Современным, но дорогим способом решения этой проблемы является электронная система контроля температуры, подающая сигнал тревоги, если температура повышается или понижается, выходя за заранее установленные границы. Эта система также позволяет вовремя обнаружить прекращение подачи электричества. При поломке система подает сигнал тревоги, например к одному или более сотрудникам поступает телефонное предупреждение. Кроме того, такая система дает возможность регистрации температуры на бумаге, что позволяет задним числом проконтролировать, как именно изменялась температура.   Более простым и дешевым решением является ежедневное (в идеале также в воскресенья и праздники!) считывание и запись в дневнике температуры и ее крайних величин. Можно использовать так называемый минимум-максимум термометр, который продается в магазине товаров домашнего обихода. Эти термометры снабжены двумя столбиками, которые показывают самую высокую и самую низкую температуру, которая достигнута с момента установки термометра на ноль. Эти термометры следует проконтролировать перед использованием и затем периодически, например 1 раз в 6 мес, осуществлять повторные проверки. С этой целью термометр можно поместить в банку с водой и тающим льдом; в этом случае он должен показывать 0°С. При наличии отклонения следует записать в дневнике и на этикетке, которая наклеивается на термометр, на какую величину нужно корректировать его показания. Результаты каждой проверки также следует записывать в дневник.   Внимание! Многие термометры содержат ртуть. В случае замены или поломки с ртутными термометрами необходимо обращаться так же, как с химическими отбросами.

Использование минимум-максимум термометра    • Положите выверенный минимум-максимум термометр в центр холодильника, по возможности на одном уровне с вакцинами.   • Считывайте показания термометра ежедневно, желательно в одно и то же время. При поднятии ртутного столба столбики поднимаются наверх и продолжают "висеть", если ртуть опять опускается. Нижняя часть столбиков указывает минимальную, а верхняя - максимальную температуру.   • Записывайте показатели минимальной и максимальной температуры в дневник.   • После считывания показателей установите термометр на ноль (чаще всего это осуществляется путем нажатия кнопки между температурными шкалами) и поместите термометр обратно в холодильник. Делайте это быстро (за 1-2 мин), иначе термометр слишком нагреется и при следующем считывании максимальная температура будет некорректной.   • Запишите в дневник, когда проведены чистка и размораживание, когда выполнен ремонт и какой именно.   • Записывайте в дневник, когда доставлены новые вакцины. Будьте внимательны, так как могут быть доставлены вакцины из тех же партий, что и предыдущие, а в некоторых случаях даже из более старых.   • Ежемесячно проводите инвентаризацию запаса вакцин, записывайте при этом номера имеющихся партий и следите за тем, чтобы самые старые вакцины использовались в первую очередь.   • Изымайте вакцины немедленно по истечении срока годности.

Когда необходимо принимать меры?

   • Холодильник функционирует нормально до тех пор, пока сохраняются минимальная температура выше 20°С и максимальная - ниже 80°С.   • Если констатировано незначительное отклонение (минимальная температура выше 0°С и максимальная ниже100°С), то следует отрегулировать холодильник и постоянно контролировать его работу.   • При большем отклонении (минимум ниже 0°С или максимум выше 100°С) необходимо немедленно принимать меры. Причина (например, прекращение подачи электричества) должна быть выявлена и устранена, при необходимости можно вызвать монтера. Старый холодильник лучше заменить, поскольку если он "старше" 10 лет, то замена часто дешевле ремонта.   Учитывайте в своей работе чужие ошибки и заботьтесь о том, чтобы они не повторялись.Так, в одной клинике уборщик вынул вилку холодильника из розетки для того, чтобы включить пылесос, а один сотрудник консультационного бюро сделал то же самое для того, чтобы холодильник не создавал помех при проверке слуха. Обеспечьте надежное соединение вилки с розеткой, например, путем фиксации пластырем. Важно наличие достаточного количества розеток для всех целей.

Как действовать после "разрыва цепочки"

   Если произошло существенное нарушение условий хранения, владелец вакцин должен установить, может ли еще имеющийся в холодильнике запас вакцин быть использован. Рекомендации в отношении вакцин, включенных в государственную программу вакцинации, приведены в таблице. Во время транспортировки от производителя к потребителю не всегда возможно предотвратить кратковременный разрыв в цепи охлаждения, поэтому взвесьте целесообразность, например, перепаковки и почтовой пересылки. Поскольку обычно нельзя установить, подвергалась ли вакцина воздействию тепла при транспортировке, в таблице приведены достаточно строгие рекомендации, позволяющие гарантировать хорошее качество.   Рекомендации для лиофилизированных вакцин даны исходя из того, что они хранятся не приготовленными к употреблению. После подготовки к употреблению срок хранения ограничен, более детальная информация содержится во вкладыше. Вскрытые многодозовые бутылочки всегда должны использоваться в течение 24 ч, затем их следует вывезти обычным путем.   При определении продолжительности нарушения и достигнутых температур нужно исходить из наихудшей ситуации. Если, например, в пятницу термометр показывал нормальную температуру, а в понедельник выясняется, что за это время максимальная температура поднималась до 21°С, то нужно действовать, исходя из предположения, что вакцины находились при температуре 21°С более 48 ч, хотя велика вероятность того, что в хорошо изолированном холодильнике температура поднимается медленно. Весь запас вакцин должен быть заменен, только тогда можно гарантировать эффективность вакцинации.

Заключение

    Необходимо уделять должное внимание организации хранения вакцин. При неправильном хранении возникает необходимость в уничтожении вакцин в случае своевременного обнаружения (экономический ущерб), а в случае необнаружения велик риск недостаточной иммунизации.

Таблица. Обращение с вакцинами при нарушении условий хранения.

Примечание. ДКСП - дифтерия, коклюш, столбняк, полиомиелит; ДСП-дифтерия, столбняк, полиомиелит;   ЭпКК/Hib - эпидемический паротит, корь, краснуха/Haemophilus influenzae тип В; другие вакцины:   -жидкие вакцины - действовать как при ДСП;   -лиофилизированные вакцины - действовать как при   ЭПКК/Hib.   Н - нет вреда; А - более не использовать; В - использовать   при первой же возможности, а до этого правильно хранить;   С - вакцина может быть использована. Бутылочка с растворителем может быть использована, если не имеется признаков утечки или не видны трещинки (микроскопические трещинки могут возникать в результате расширения воды при замерзании). Если есть трещинки, в том числе микроскопические, то содержимое бутылочки может быть инфицировано; в этом случае его нельзя использовать.  

   Рекомендации, приводимые в статье, основаны на результатах исследований, указанных во введении.   Следуя нашим советам, можно проверить, хорошо ли организовано хранение вакцин или же необходимы улучшения.

Abstract: Recommendations are provided for the organisation of optimal storage and use of vaccins in daily practice.

Литература:

   1. Rumke НС. Good clinical practice in het Rij ksvaccinatieprogramma? Infectieziekten-Bulletin 1993:4:277-9.    2. Onoja AL, Adu FD, Tomori 0. Evaluation of measles vactination programme conducted in two separate health centres. Vaccine 1992:10:49-52.    3. Battersby A, Garnett A. Storage and transport of vaccines. Background and studyprotocol. Report on a visit to the Netherlands, 17-22 June 1990. Geneve: World Health Organization, 1990.    4. Hunter S. Storage of vaccines in the general practice. BMJ 1989:299:661-2.    5. Keja AE, Van Steenbergen JE. De koude keten: zit het venijn in het staartje? Infectieziekten-Bulletin 1993:4:8-11.    Эта статья была ранее опубликована в Infectieziekten-Bulletin 1993:4(13):280-4 и Tijdschrift voor Jeugdgezondheidszorg 1994;26(2):21-4.    Взято из Pharmaceutisch Weekblad 1995; 130:704-8 с разрешения главной редакции, авторов и издателей.

www.rmj.ru

Лиофилизированный препарат, содержащий гриппозную вакцину, и способ его получения

Группа изобретений относится к медицине и касается лиофилизированного препарата, содержащего гриппозную вакцину, полученного лиофилизацией водного раствора, содержащего (i) гриппозную вакцину, (ii) гидрофобную аминокислоту и (iii) аргинин и его кислотно-аддитивную соль; касается также способа получения лиофилизированного препарата, содержащего гриппозную вакцину, которую подвергают процессу обессоливания. Группа изобретений обеспечивает предоставление лиофилизированного препарата, в котором гриппозная вакцина проявляет повышенную устойчивость. 2 н. и 13 з.п. ф-лы, 3 табл.

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к лиофилизированным препаратам, содержащим гриппозную вакцину. Конкретнее, настоящее изобретение относится к лиофилизированному препарату, в котором гриппозная вакцина проявляет повышенную устойчивость. Настоящее изобретение также относится к способу получения лиофилизированного препарата.

Предшествующий уровень техники

Грипп представляет собой заболевание, вызываемое вирусами гриппа, инфицирующими дыхательные органы. В целом, у индивидуума, инфицированного вирусом гриппа, вирус после латентного периода примерно от 1 до 2 дней вызывает лихорадку до 38ºС или выше, которая сопровождается общими симптомами, такими как головная боль, общее недомогание и суставные и мышечные боли. За ними следуют респираторные симптомы, такие как кашель и мокрота, но состояние обычно улучшается в пределах недели. Однако когда гриппозная инфекция поражает таких индивидуумов, как пожилые люди, маленькие дети, беременные женщины, пациенты с хроническими заболеваниями органов дыхания или сердечно-сосудистой системы, сахарным диабетом или пациентов, страдающих хронической почечной недостаточностью, могут развиться тяжелые и иногда смертельные осложнения, такие как пневмония и бронхит. Кроме того, грипп, который вызывает серьезные проблемы со здоровьем, является также высокозаразным, и за короткий период времени становятся инфицированными множество людей, приводя к огромным социальным и экономическим потерям.

Введение гриппозных вакцин является самым эффективным способом предотвращения ущерба здоровью, вызванного гриппозными инфекциями, и снижения социальных и экономических потерь. Препараты гриппозной вакцины, такие как жидкие препараты для применения в виде инъекций и замороженные препараты для применения в виде носовых капель, были известны в прошлом; однако пока не выпускались сухие препараты с удовлетворительной устойчивостью (см., например, непатентный документ 1).

Когда гриппозные вакцины распределяются в форме жидких препаратов, они должны всегда поддерживаться при низких температурах во время распространения и хранения для предотвращения инактивации вакцины; то есть необходимы цепочки холодовых воздействий. Кроме того, когда вакцины распределяются в форме замороженных препаратов, необходимо поддерживать вакцины в замороженном состоянии во время распространения и хранения для поддержания устойчивости препаратов. Таким образом, гриппозные вакцины, изготовленные в виде жидких или замороженных препаратов, требуют совершенного контроля температуры во время транспортировки и хранения (см. непатентный документ 2), затрудняя распространение этих препаратов в областях с нехваткой электроэнергии или поддержание активности гриппозных вакцин без наличия транспортных средств, обеспечивающих условия низкой температуры.

Для преодоления таких недостатков жидких или замороженных препаратов было бы эффективно распределять гриппозные вакцины в форме сухих препаратов. Хотя недавно была предложена методика, относящаяся к лиофилизированным препаратам гриппозных вакцин, при которой гриппозные вакцины изготавливаются в виде препаратов с добавлением лактозы или трегалозы, нигде не указана устойчивость таких препаратов (см. непатентный документ 3).

Подобно другим вакцинам, гриппозные вакцины высоковосприимчивы к теплу и, как известно, теряют активность при высоких температурах или при температурах ниже их точки замерзания (см. непатентный документ 2). Даже если гриппозные вакцины просто высушены или лиофилизированы, их активность проблематично снижается со временем во время производства или хранения. Еще не найдена методика преодоления этой проблемы, и к настоящему времени не сообщалось об успешных примерах внедрения в практику сухих препаратов гриппозных вакцин.

Раскрытие изобретения

Проблемы, решаемые изобретением

Настоящее изобретение было создано с учетом указанных выше методик предшествующего уровня техники. Задачей настоящего изобретения является предоставление лиофилизированного препарата, в котором гриппозная вакцина проявляет значительно повышенную устойчивость.

Средства для решения проблем

Автор изобретения провел обширное исследование для преодоления указанных выше проблем и обнаружил, что лиофилизированный препарат, в котором гриппозная вакцина проявляет значительно повышенную устойчивость, может быть получен лиофилизацией водного раствора, который соответствует следующим условиям (А) до (С) при получении лиофилизированного препарата, содержащего гриппозную вакцину:

(А) включены (i) гриппозная вакцина, (ii) гидрофобная аминокислота и (iii) аргинин и его кислотно-аддитивная соль;

(В) пропорция компонента (iii) составляет от 20 до 85% масс. относительно общего количества полученного в результате лиофилизированного препарата; и

(С) рН доводится до уровня от 8 до 10 путем регулирования отношения аргинина к его кислотно-аддитивной соли, которые образуют компонент (iii).

Настоящее изобретение было осуществлено внесением дополнительных усовершенствований на основании этих данных.

В итоге, настоящее изобретение предоставляет лиофилизированный препарат, содержащий гриппозную вакцину, как изложено ниже.

Абзац 1. Лиофилизированный препарат, содержащий гриппозную вакцину, полученный лиофилизацией водного раствора, содержащего (i) гриппозную вакцину, (ii) гидрофобную аминокислоту и (iii) аргинин или его кислотно-аддитивную соль; причем отношение компонента (iii) к общему количеству лиофилизированного препарата составляет от 20 до 85% масс.; и отношение аргинина к его кислотно-аддитивной соли находится в таком диапазоне, что рН водного раствора составляет от 8 до 10.

Абзац 2. Лиофилизированный препарат согласно абзацу 1, где гриппозная вакцина подвергается процессу обессоливания.

Абзац 3. Лиофилизированный препарат согласно абзацу 1, где (ii) гидрофобная аминокислота представляет фенилаланин или комбинацию фенилаланина, по меньшей мере, с одним из валина, лейцина и изолейцина.

Абзац 4. Лиофилизированный препарат согласно абзацу 1, где пропорция (ii) гидрофобной аминокислоты составляет от 14 до 75% масс. общего количества лиофилизированного препарата.

Абзац 5. Лиофилизированный препарат согласно абзацу 1, где (iii) аргинин и его кислотно-аддитивная соль представляют соответственно аргинин и его гидрохлорид.

Абзац 6. Лиофилизированный препарат согласно абзацу 1, где пропорция кислотно-аддитивной соли аргинина составляет от 1 до 20 частей по массе относительно 1 части по массе аргинина.

Абзац 7. Лиофилизированный препарат согласно абзацу 1, где общее количество компонентов (i)-(iii) составляет от 80 до 100% масс. относительно общего количества лиофилизированного препарата.

Абзац 8. Лиофилизированный препарат согласно абзацу 1, который растворяется для получения инъекционного раствора перед применением.

Абзац 9. Лиофилизированный препарат согласно абзацу 1, который представляет фармацевтический препарат для транспульмонального введения.

Абзац 10. Лиофилизированный препарат согласно абзацу 1, который представляет собой фармацевтический препарат для интраназального введения.

Кроме того, настоящее изобретение также предоставляет способ получения лиофилизированного препарата, содержащего гриппозную вакцину, как изложено ниже.

Абзац 11. Способ получения лиофилизированного препарата, содержащего гриппозную вакцину, включающий:

первую стадию получения водного раствора, содержащего (i) гриппозную вакцину, (ii) гидрофобную аминокислоту и (iii) аргинин и его кислотно-аддитивную соль; причем содержание (i) гриппозной вакцины в водном растворе эквивалентно 20 до 80% масс. относительно общего количества полученного лиофилизированного препарата; и рН водного раствора составляет от 8 до 10; и

вторую стадию лиофилизации полученного водного раствора.

Абзац 12. Способ согласно абзацу 11, где (i) гриппозная вакцина подвергается процессу обессоливания.

Абзац 13. Способ согласно абзацу 11, где (ii) гидрофобная аминокислота представляет фенилаланин или комбинацию фенилаланина, по меньшей мере, с одним из валина, лейцина и изолейцина.

Абзац 14. Способ согласно абзацу 11, где содержание (ii) гидрофобной аминокислоты в водном растворе, используемом на первой стадии, эквивалентно от 14 до 75% масс. относительно общего количества лиофилизированного препарата.

Абзац 15. Способ согласно абзацу 11, где (iii) аргинин и его кислотно-аддитивная соль представляют соответственно аргинин и его гидрохлорид.

Абзац 16. Способ согласно абзацу 11, где пропорция указанной кислотно-аддитивной соли аргинина в водном растворе, используемом на первой стадии, составляет от 1 до 20 частей по массе относительно 1 части по массе аргинина.

Абзац 17. Способ согласно абзацу 11, где общее содержание компонентов (i)-(iii) в водном растворе, используемом на первой стадии, эквивалентно от 80 до 100% масс. относительно общего количества полученного лиофилизированного препарата.

Эффекты изобретения

Лиофилизированный препарат по изобретению может устойчиво поддерживать активность гриппозной вакцины во время хранения, таким образом, облегчая распространение и хранение, по сравнению с предыдущими препаратами.

Кроме того, лиофилизированный препарат может применяться в виде инъекционного раствора растворением его в растворе для инъекций перед применением или в виде препарата для транспульмонального введения или интраназального введения в том виде, как он есть; следовательно, другое преимущество лиофилизированного препарата состоит в том, что его можно применять с различными способами введения.

Описание предпочтительных вариантов осуществления

В описании рН обозначает величину, измеренную при 25°С.

Лиофилизированный препарат по изобретению содержит (i) гриппозную вакцину, (ii) гидрофобную аминокислоту и (iii) аргинин и его кислотно-аддитивную соль; в который включена определенная пропорция компонента (iii), и отношение аргинина к его кислотно-аддитивной соли, составляющих компонент (iii), укладывается в определенный диапазон.

Гриппозные вакцины, подходящие в качестве гриппозной вакцины, используемой в лиофилизированном препарате по изобретению (далее иногда обозначаемые просто как «компонент (i)»), включают субъединичные вакцины, полученные после очистки вирусных частиц, выращенных в куриных эмбрионах, и гриппозные НА (гемагглютининовые) вакцины, которые представляют собой один тип расщепленной вакцины. Могут также использоваться гриппозные вакцины, полученные из тканевых культур. Альтернативно, могут также использоваться живые вакцины, полученные из ослабленных вирусов гриппа, компонентные вакцины, полученные из детоксифицированных вирусов гриппа при их интактной иммуногенности, или цельные вирусные частицы, полученные из инактивированных цельных вирусных частиц. Гриппозная вакцина для применения в настоящем изобретении может быть получена из любого или из обоих из штаммов А и В, но предпочтительно может быть получена из гриппозных вакцин и А и В штаммов.

В качестве гриппозной вакцины для применения в изобретении может использоваться гриппозная вакцина, полученная в соответствии с известным способом, или выпускаемая промышленностью гриппозная вакцина.

Когда полученная гриппозная вакцина или выпускаемая промышленностью гриппозная вакцина представлена в форме раствора или порошка и содержит соль, такую как буфер или консервант, гриппозная вакцина желательно подвергается предварительному процессу обессоливания для удаления соли. Когда гриппозная вакцина подвергается таким образом предварительному процессу обессоливания, то можно более эффективно повысить устойчивость гриппозной вакцины в лиофилизированном препарате по изобретению. Способ обессоливания гриппозной вакцины конкретно не ограничен, и его примеры включают ультрафильтрацию, осаждение, ионный обмен, диализ и им подобные. Для предотвращения снижения активности гриппозной вакцины во время процесса обессоливания обессоливание желательно проводится с использованием водного раствора, рН которого доводится до уровня от 8 до 10, а предпочтительно, от 8 до 9, щелочным веществом, таким как гидроксид натрия, гидроксид калия, аргинин или им подобным. В частности, раствор с таким же составом, как состав раствора, подвергнутого лиофилизации при получении лиофилизированного препарата, за исключением гриппозной вакцины, подходит в качестве раствора для использования в процессе обессоливания.

Пропорция компонента (i), используемая в лиофилизированном препарате по изобретению, может быть определена в соответствии со способом применения лиофилизированного препарата и тому подобным. Например, пропорция компонента (i) относительно общего количества лиофилизированного препарата составляет от 0,3 до 60% масс., предпочтительно, от 1 до 50% масс., предпочтительнее, от 2 до 40% масс., еще предпочтительнее, от 3 до 30% масс., а особенно предпочтительно, от 3 до 20% масс.

Определенные примеры гидрофильной аминокислоты, содержащейся в лиофилизированном препарате по изобретению (далее иногда обозначаемые просто как «компонент (ii)»), включают составляющие белок аминокислоты, такие как валин, лейцин, изолейцин, фенилаланин и им подобные. В изобретении эти гидрофобные аминокислоты могут использоваться отдельно или в комбинации. В изобретении, например, фенилаланин или комбинация фенилаланина, по меньшей мере, с одним из валина, лейцина и изолейцина могут предпочтительно использоваться в качестве гидрофобных аминокислот.

Пропорция компонента (ii), используемая в лиофилизированном препарате по изобретению, может быть определена в соответствии с типом компонента (ii), со способом применения лиофилизированного препарата и тому подобным. Например, пропорция компонента (ii) относительно общего количества лиофилизированного препарата составляет от 14 до 75% масс., предпочтительно, от 20 до 75% масс., предпочтительнее, от 20 до 70% масс., еще предпочтительнее, от 25 до 65% масс., а особенно предпочтительно, от 30 до 60% масс.

Лиофилизированный препарат по изобретению, кроме того, содержит аргинин и его кислотно-аддитивную соль (далее иногда обозначаемые просто как «компонент (iii)»). Другими словами, лиофилизированный препарат по существу содержит комбинацию аргинина и его кислотно-аддитивную соль.

Кислотно-аддитивная соль аргинина для использования в изобретении конкретно не ограничена, пока она фармакологически приемлема, и ее примеры включают неорганические кислотно-аддитивные соли, такие как гидрохлориды, нитраты и сульфаты; и органические кислотно-аддитивные соли, такие как ацетат. Аргинин гидрохлорид указывается в качестве предпочтительного примера кислотно-аддитивной соли аргинина для использования в изобретении. В изобретении кислотно-аддитивная соль аргинина может использоваться отдельно или две или более кислотно-аддитивные соли аргинина могут использоваться в комбинации.

В лиофилизированный препарат по изобретению общее количество компонента (iii) (т.е. общее количество аргинина и его кислотно-аддитивной соли) включается в пропорции от 20 до 85% масс. относительно общего количества лиофилизированного препарата. Такая пропорция компонента (iii) предотвращает снижение активности гриппозной вакцины во время хранения, посредством этого обеспечивая препарат с превосходной устойчивостью. Пропорция компонента (iii) относительно общего количества лиофилизированного препарата составляет предпочтительно от 20 до 80% масс., предпочтительнее, от 20 до 75% масс., еще предпочтительнее, от 25 до 70% масс., а особенно предпочтительно, от 30 до 65% масс.

Компонент (iii) удовлетворяет любые из этих пропорций и также является таким, что отношение аргинина к его кислотно-аддитивной соли подбирается так, чтобы рН водного раствора, подвергнутого лиофилизации, составлял от 8 до 10. Другими словами, аргинин является щелочным, а кислотно-аддитивная соль аргинина является кислотной, так что рН водного раствора, подвергнутого лиофилизации, регулируется в пределах этого диапазона путем регулирования отношения аргинина к кислотно-аддитивной соли аргинина, при условии что используемое количество компонента (iii) укладывается в любой из указанных выше диапазонов. Путем такого регулирования рН водного раствора, подвергнутого лиофилизации, в указанном выше диапазоне с использованием аргинина и его кислотно-аддитивной соли можно повысить устойчивость при хранении гриппозной вакцины. Предпочтительнее, отношение аргинина к его кислотно-аддитивной соли подбирается так, чтобы рН водного раствора, подвергнутого лиофилизации, составлял от 8 до 9. Используемый в настоящем описании термин «водный раствор, подвергнутый лиофилизации» означает водный раствор, подвергнутый лиофилизации, при получении лиофилизированного препарата, т.е. водный раствор, полученный добавлением всех компонентов лиофилизированного препарата по изобретению к очищенной воде. Водный раствор, подвергнутый лиофилизации, регулируется так, чтобы, например, общее количество лиофилизированного препарата (общее количество всех компонентов) на 1 мл водного раствора составляло от 0,2 до 20 мг, предпочтительно, от 0,4 до 20 мг, предпочтительнее, от 0,4 до 15 мг, еще предпочтительнее, от 0,6 до 12,5 мг, особенно предпочтительно, от 1 до 10 мг, хотя изобретение конкретно не ограничивается этими количествами.

Отношение аргинина к его кислотно-аддитивной соли в компоненте (iii) конкретно не ограничивается, пока рН водного раствора, подвергнутого лиофилизации, может быть в пределах указанного выше диапазона, и оно может определяться в соответствии с типом кислотно-аддитивной соли, используемым типом компонента (ii) и тому подобным. В частности, пропорция кислотно-аддитивной соли аргинина относительно 1 части по массе аргинина может, например, составлять от 1 до 20 частей по массе, предпочтительно, от 1 до 15 частей по массе, предпочтительнее, от 1,25 до 12,5 частей по массе, еще предпочтительнее, от 1,5 до 12,5 частей по массе, а особенно предпочтительно, от 2 до 10 частей по массе.

Лиофилизированный препарат по изобретению может содержать, в дополнение к компонентам (i)-(iii), гидрофильные аминокислоты, кроме аргинина (далее иногда обозначаемые просто как «компонент (iv)»), в таком диапазоне, чтобы не нарушать эффекты изобретения. Гидрофильная аминокислота может представлять собой любую аминокислоту с гидрофильной боковой цепью, независимо от того, является ли она составляющей белок аминокислотой или нет. Определенные примеры гидрофильных аминокислот включают основные аминокислоты, такие как лизин, гистидин и им подобные; нейтральные гидроксиаминокислоты, такие как серин, треонин и им подобные; кислотные аминокислоты, такие как аспарагиновая кислота, глутаминовая кислота и им подобные; аминокислоты, содержащие амидную группу, такие как аспарагин, глутамин и им подобные; глицин, аланин, цистеин, тирозин и другие аминокислоты. Предпочтительными среди этих гидрофильных аминокислот являются аланин и глицин. Такие гидрофильные аминокислоты могут использоваться отдельно, или две или более из них могут использоваться в комбинации.

Когда такая гидрофильная аминокислота содержится в лиофилизированном препарате по изобретению, то пропорция гидрофильной аминокислоты также конкретно не ограничивается; но, например, пропорция гидрофильной аминокислоты относительно общего количества лиофилизированного препарата может составлять от 5 до 50% масс., предпочтительно, от 5 до 40% масс., предпочтительнее, от 5 до 30% масс., еще предпочтительнее, от 5 до 25% масс., а особенно предпочтительно, от 10 до 25% масс.

Кроме того, для того чтобы сделать эффект стабилизации гриппозной вакцины более значимым в лиофилизированном препарате по изобретению, общее количество компонентов (i)-(iii), в которое не включен компонент (iv), или общее количество компонентов (i)-(iv), в которое включен компонент (iv), составляет от 80 до 100% масс., предпочтительно, от 85 до 100% масс., предпочтительнее от 90 до 100% масс., еще предпочтительнее, от 95 до 100% масс., и особенно предпочтительно, 100% масс. относительно общего количества лиофилизированного препарата.

Лиофилизированный препарат по изобретению может также содержать следующие компоненты, пока не нарушаются эффекты изобретения: моносахариды, такие как глюкоза; дисахариды, такие как сахароза, мальтоза, лактоза и трегалоза; сахарные спирты, такие как манит; олигосахариды, такие как циклодекстрин; полисахариды, такие как декстран 40 и пуллулан; многоатомные спирты, такие как полиэтиленгликоль; соли жирных кислот, такие как капрат натрия; человеческий сывороточный альбумин; неорганические соли; желатин; поверхностно-активные вещества; буферы; и т.д. Поверхностно-активное вещество может быть анионным, катионным или не ионным, пока оно представляет собой поверхностно-активное вещество, обычно используемое в фармацевтических продуктах. Кроме того, лиофилизированный препарат по изобретению необязательно содержит адъювант.

Лиофилизированный препарат по изобретению получается добавлением заданных количеств компонентов (i)-(iii) к очищенной воде, добавлением компонента (iv) и, при необходимости, других компонентов и воздействием на смесь процесса лиофилизации. Конкретнее, лиофилизированный препарат по изобретению может быть получен посредством следующих первой и второй стадий:

первая стадия: получение водного раствора, содержащего: (i) гриппозную вакцину, (ii) гидрофобную аминокислоту и (iii) аргинин и его кислотно-аддитивную соль, где количество (iii) аргинина и его кислотно-аддитивной соли эквивалентно 20-85% масс. относительно общего количества полученного лиофилизированного препарата, и рН составляет от 8 до 10; и

вторая стадия: лиофилизация водного раствора, полученного на первой стадии, для получения лиофилизированного препарата.

Целевой лиофилизированный препарат может быть получен воздействием на водный раствор, полученный на первой стадии, процессом лиофилизации. Поэтому на первой стадии водный раствор, подверженный лиофилизации, получается так, что соотношение в водном растворе компонентов, отличных от компонента (компонентов), удаленных лиофилизацией, такое же, как соотношение компонентов в полученном препарате. Кроме того, рН водного раствора, полученного на первой стадии, доводится путем регулирования отношения аргинина к кислотно-аддитивной соли аргинина, как описано выше.

Сам лиофилизированный препарат по изобретению может представлять собой высушенное твердое вещество (лиофилизированную лепешку), полученное процессом лиофилизации, или может представлять собой порошок, полученный из высушенного твердого вещества.

Способ введения лиофилизированного препарата по изобретению конкретно не ограничивается. Например, препарат может быть растворен в разбавителе (растворе для инъекций) перед применением и подкожно введен в виде инъекции. Лиофилизированный препарат может быть также растворен в разбавителе для образования жидкого препарата и введен транспульмонально или интраназально в виде фармацевтического препарата для введения через легкие или введения в виде носовых капель. Кроме того, лиофилизированный препарат может быть изготовлен в виде порошка воздействием воздушного удара; поэтому, когда лиофилизированный препарат применяется в качестве фармацевтического препарата для введения через легкие или введения в виде носовых капель, он может вводиться транспульмонально или интраназально в том виде, как он есть, с использованием устройства для ингаляции сухого порошка, в котором может прилагаться воздушный удар.

Способ введения лиофилизированного препарата можно определить в зависимости от возраста и других параметров пациента, но препарат может вводиться, например, в количестве, эквивалентном 3-300 мкг гриппозной вакцины, однократно или дважды с интервалом примерно от 1 до 4 недель.

Когда лиофилизированный препарат вводится в том виде, как он есть, без растворения в разбавителе перед применением, он предпочтительно помещен в контейнер для каждой одной дозы (количества, вводимого за один раз) с учетом удобства применения. Когда лиофилизированный препарат вводится растворением в разбавителе перед применением, он может быть помещен в контейнер для каждой одной дозы, или множественные дозы препарата могут быть помещены вместе в один контейнер.

Лиофилизированный препарат содержит уменьшенное количество наполнителя, по сравнению с препаратами, содержащими гриппозные вакцины, которые ранее использовались в виде инъекций. Поэтому один признак препарата состоит в том, что количество препарата на контейнер невелико. В настоящем изобретении количество лиофилизированного препарата, помещенного в контейнер, конкретно не ограничивается, но составляет, например, от 0,1 до 10 мг, предпочтительно, от 0,15 до 8 мг, предпочтительнее, от 0,2 до 6 мг, еще предпочтительнее, от 0,25 до 5 мг, а особенно предпочтительно, от 0,3 до 5 мг.

Примеры

Настоящее изобретение будет более детально описано ниже со ссылкой на примеры и им подобные, которые не предназначены для ограничения изобретения.

Справочный пример 1: Исследование условий обессоливания для гриппозных вакцин

Исследовали условия процесса обессоливания для растворов гриппозных НА вакцин. В частности, гриппозную НА вакцину “Seiken” (название продукта, выпускаемого компанией Denka Seiken, Лот № 308-А) использовали в качестве раствора гриппозной НА вакцины и подходящее количество этого раствора выливали в каждый концентратор Vivaspin емкостью 4 мл (выпускаемый компанией Sartorius) и центрифугировали при 3000 об/мин в течение 30 минут. Каждый из растворов составов, показанных в таблице 1, затем добавляли в каждый концентратор Vivaspin и смеси центрифугировали при 3000 об/мин в течение 30 минут. Эту процедуру повторяли всего три раза.

Активность полученных обессоленных гриппозных НА вакцин (величину НА) измеряли в соответствии с описанным ниже способом.

Измерение активности гриппозных НА вакцин

Получение 5 об.% суспензий куриных эритроцитов

Консервированную куриную кровь (поставляемую Nippon Biotest Labo.) помещали в пробирку и центрифугировали в течение 5 минут при 900 g с последующим удалением надосадочной жидкости и лейкоцитарного слоя. Затем к эритроцитам в пробирке добавляли разбавитель композиции, показанный ниже (раствор 1/200 моль/л хлорида натрия, забуференный фосфатом (рН 7,2)). Смесь перемешивали и в последующем центрифугировали для удаления супернатанта. Процедуру повторяли три раза. Эритроциты в пробирке отсасывали пипеткой и помещали в контейнер, содержащий разбавитель, и смешивали для получения 5 об.% суспензий куриных эритроцитов.

Композиция разбавителя

2. Измерение величин НА

Каждую из порций по 50 мкл гриппозной НА вакцины с различными факторами разведения добавляли в микропипетку и затем в нее добавляли 50 мкл 5 об.% суспензий куриных эритроцитов (способ двухэтапного разведения). Образцы в микропланшете тщательно смешивали и оставляли стоять при комнатной температуре в течение часа, затем оценивали самый высокий фактор разведения среди образцов каждой гриппозной НА вакцины при полной агглютинации эритроцитов в качестве его величины НА.

Результаты показаны в таблице 1. Результаты подтвердили, что происходит снижение активности гриппозных НА вакцин, подвергнутых процессу обессоливания раствором с рН 7 или ниже; однако гриппозные НА вакцины, подвергнутые процессу обессоливания раствором с рН от 8 до 9, были способны сохранять стабильную активность.

Пример испытания 1:% Оценка устойчивости гриппозных вакцин

Гриппозную НА вакцину “Seiken” (название продукта, выпускаемого компанией Denka Seiken, Лот № 308-А) использовали в качестве раствора гриппозной НА вакцины и 1 мл (эквивалентен 90 мкг гриппозной НА вакцины) этого раствора выливали в каждый концентратор Vivaspin емкостью 4 мл (выпускаемый компанией Sartorius) и центрифугировали при 3000 об/мин в течение 30 минут. Каждый из растворов составов, показанных в таблице 2, затем добавляли в каждый концентратор Vivaspin и смеси центрифугировали при 3000 об/мин в течение 30 минут. Эту процедуру повторяли всего три раза. Конечные растворы, полученные после такой концентрации и обессоливания (буферного обмена), имели составы, показанные в таблице 2, и их объем был доведен до первоначального объема (1 мл). Стеклянный флакончик заполняли 0,5 мл каждого из полученных растворов и растворы лиофилизировали для получения лиофилизированных продуктов.

Каждый из полученных лиофилизированных препаратов был герметично укупорен в стеклянный флакончик и хранился в течение 4 недель в темном месте при 25°С и относительной влажности 60%. Сразу после получения и через 1, 2, 3 и 4 недели после сохранения гриппозной НА вакцины в каждом лиофилизированном препарате проводили измерение величины НА в соответствии с тем же способом, который описан в Справочном примере 1.

Результаты показаны в таблице 3. В случаях использования растворов, содержащих фенилаланин, рН которых доводился до 8 только гидроксидом натрия и аргинином, было невозможно предотвратить снижение активности гриппозных НА вакцин во время хранения (Сравнительные примеры 1 и 2). Также в случае использования раствора, рН которого доводился до 8 посредством добавления аргинина и аргинина гидрохлорида без добавления фенилаланина, который представляет собой гидрофобную аминокислоту, было невозможно предотвратить снижение активности гриппозной НА вакцины (Сравнительный пример 3). Кроме того, в случае использования раствора, рН которого доводился до 8 с использованием комбинации фенилаланина, гистидина, который представляет собой основную аминокислоту, и аргинина, было невозможно предотвратить снижение активности гриппозной НА вакцины

Напротив, было обнаружено, что когда раствор для использования при получении лиофилизированного препарата соответствует условиям (1)-(3), изложенным ниже, то можно устойчиво поддерживать активность гриппозной НА вакцины в конечном лиофилизированном препарате:

(1) включены гидрофобная аминокислота, аргинин и кислотно-аддитивная соль аргинина; (2) отношение аргинина к кислотно-аддитивной соли аргинина подобрано так, что рН раствора составляет 8; (3) общее количество аргинина к кислотно-аддитивной соли аргинина подобрано так, чтобы оно равнялось или превышало заданную концентрацию в лиофилизированном препарате.

1. Лиофилизированный препарат, содержащий гриппозную вакцину, полученный лиофилизацией водного раствора, содержащего (i) гриппозную вакцину, (ii) гидрофобную аминокислоту и (iii) аргинин и его кислотно-аддитивную соль;причем пропорция компонента (iii) аргинина и его кислотно-аддитивной соли относительно общего количества лиофилизированного препарата составляет от 20 до 85 мас.%; и пропорция аргинина к его кислотно-аддитивной соли находится в таком диапазоне, что рН водного раствора составляет от 8 до 10, при этом гриппозная вакцина подвергнута процессу обессоливания.

2. Лиофилизированный препарат по п.1, где (ii) гидрофобная аминокислота представляет собой фенилаланин и, необязательно, включен по меньшей мере один компонент, выбранный из валина, лейцина и изолейцина.

3. Лиофилизированный препарат по п.1, где пропорция (ii) гидрофобной аминокислоты составляет от 14 до 75 мас.% от общего количества лиофилизированного препарата.

4. Лиофилизированный препарат по п.1, где (iii) аргинин и его кислотно-аддитивная соль представляют соответственно аргинин и его гидрохлорид.

5. Лиофилизированный препарат по п.1, где пропорция кислотно-аддитивной соли аргинина составляет от 1 до 20 частей по массе относительно 1 части по массе аргинина.

6. Лиофилизированный препарат по п.1, где общее количество компонентов (i)-(iii) составляет от 80 до 100 мас.% относительно общего количества лиофилизированного препарата.

7. Лиофилизированный препарат по п.1, который растворяется для получения инъекционного раствора перед применением.

8. Лиофилизированный препарат по п.1, который представляет фармацевтический препарат для транспульмонального введения.

9. Лиофилизированный препарат по п.1, который представляет фармацевтический препарат для интраназального введения.

10. Способ получения лиофилизированного препарата, содержащего гриппозную вакцину, включающий:первую стадию получения водного раствора, содержащего (i) гриппозную вакцину, (ii) гидрофобную аминокислоту и (ii) аргинин и его кислотно-аддитивную соль; причем содержание (iii) аргинина и его кислотно-аддитивной соли в водном растворе эквивалентно от 20 до 85 мас.% относительно общего количества полученного лиофилизированного препарата; и рН водного раствора составляет от 8 до 10; ивторую стадию лиофилизации полученного водного раствора;при этом гриппозную вакцину подвергают процессу обессоливания.

11. Способ по п.10, где (ii) гидрофобная аминокислота представляет собой фенилаланин и, необязательно, включен по меньшей мере один компонент, выбранный из валина, лейцина и изолейцина.

12. Способ по п.10, где содержание (ii) гидрофобной аминокислоты в водном растворе, используемом на первой стадии, эквивалентно от 14 до 75 мас.% относительно общего количества лиофилизированного препарата.

13. Способ по п.10, где (iii) аргинин и его кислотно-аддитивная соль представляют соответственно аргинин и его гидрохлорид.

14. Способ по п.10, где пропорция указанной кислотно-аддитивной соли аргинина в водном растворе, используемом на первой стадии, составляет от 1 до 20 частей по массе относительно 1 части по массе аргинина.

15. Способ по п.10, где общее содержание компонентов (i)-(iii) в водном растворе, используемом на первой стадии, эквивалентно от 80 до 100 мас.% относительно общего количества полученного лиофилизированного препарата.

www.findpatent.ru

Производитель Лиофилизированной Вакцины Против Бешенства Китай

[Название Препарата]Принят название: Вакцина против бешенства (клеток Vero) для человека, лиофилизированный[Описание]Вакцина представляет собой лиофилизированный препарат изготовлен из инактивированных антирабических фиксированного вируса. Вирус растет в культурах клеток Веро. После выращивания и сбора урожая, вирус суспензию концентрируют,инактивированный, очищенный и лиофилизированный для создания вакцины после добавления подходящего стабилизатора.Изделие выглядит как белый хрустящий торт. После разведения, она должна превратится в прозрачную жидкость, не содержащую консервантов.Активный компонент : Инактивированный фиксированный вирус бешенства. Вспомогательные материалы: все утвержденные вспомогательных материалов должны быть указаны.Растворитель: стерильная вода для инъекций[Соответствие]Если человек укушен или поцарапан бешеной собаки или других бешеных животных, независимо от возраста или полараны должны быть очищены сразу (неоднократно промойте раны чистой водой или мыльной водыа затем применяют настойку йода или неоднократно этанола на раны. ), и пострадавшего должны быть привиты с вакциной в соответствии с графиком постконтактная как можно скорее. Влиц, подверженных риску контакта вируса бешенства (например, ветеринаров, животноводов, работников лесного хозяйства,работники мясокомбината и сотрудники в лаборатории бешенства), должны быть иммунизированы после предэкспозиционной иммунизации.[Назначение]Продукт может навести невосприимчивость против вируса бешенства у реципиентов после иммунизации. Он используется для профилактики бешенства.

[Спецификации]

0,5 мл восстановленной вакцины в контейнер. 0.5 мл на одну дозу человека. Активность вакцины должна быть не менее 2,5 МЕ.

Постконтактная лечения будет зависеть от следующей классификации тяжести :I категории: те животное поглаживанием, лизнул животных на неповрежденной кожицей, без перерывов -нилечение РАН, ни введение вакцины необходимо.II категории : те, укусило или поцарапало животное на кожице, но без кровотечений - вакцина должнаосуществляться в соответствии с графиком иммунизации постконтактная.III категории : те, с один или несколько кусаных РАН на коже с кровотечением или царапины с кровотечением или слизистой оболочки, загрязненные слюной предполагаемой или подтвержденной бешеное животное -пострадавшего рассматривается сразу с вакцины против бешенства, бешенства вакцину(40 МЕ/кг, верховая происхождения) или антирабический иммуноглобулин ( 20 МЕ/кг, человеческого происхождения). Если это анатомически осуществимо,инъекции инфильтрат оставшейся сыворотки (лошадь или человеческого происхождения) должна быть выполнена как можно больше вокруг раны (ы), остальные, если таковые имеются, должны быть введены внутримышечно. Бешенства сыворотку или антирабический иммуноглобулин предназначен только для одноразового использования.(4) предэкспозиционной иммунизации расписание:в общей сложности три выстрела выдается на дни 0, 7 и 21 0г 28.(5) рекомендации ускорители для тех, ранее иммунизированных вакциной против бешенства :① Заполните постконтактная график иммунизации проводилась в течение последних одного года: в случае укуса животным с подозрением на бешенство, один не дали на дни 0 и 3,отдельно.②Complete календарь прививок постконтактная проводился до одного года: если покусалаподозрением на бешенство животных, провести еще раз полное расписание иммунизации.Календарь прививок постконтактная ③Complete была проведена в течение последних 3 лет, а затем ракеты-носители: одна доза вакцины должна быть предоставлена по дням o и 3, отдельно, если укусилподозрением на бешенство животных.Календарь прививок постконтактная ④Complete и бустер (ы) проводились более трех лет назад: полный постконтактная календарь прививок составляется в случае укуса животным с подозрением на бешенство.

[Характеристика]

1. Высокая потенция не менее 4,0 МЕ/доза

2. Совершенная стабилность, 3-летний срок годности

3. Тонкой очистки выше 99%.

4. Никаких серьезных побочных реакций.

5. Среда может быть эффективно контролируется.

Группа Продуктов : Биотехнология Вакцин

ru.ccls-vaccine.com

Смотрите также

• 
  Интерферон вакцина
• 
  Аденовирусная вакцина
• 
  Вакцина чумакова
• 
  Создатель вакцин
• 
  Доклад вакцины
• 
  Бесклеточная вакцина
• 
  Сорбированные вакцины
• 
  Фелоцел вакцина
• 
  Вакцины значение
• 
  H1N1 вакцина
• 
  Таблица вакцины