РИФАМИЦИН, действующее вещество. Рифамицины группа антибиотиков

РИФАМИЦИНЫ — Большая Медицинская Энциклопедия

РИФАМИЦИНЫ — группа антибиотиков, относящихся к ансамакролидам, включающая ряд природных и полусинтетических препаратов.

Основой для получения Р. является рифамицин В, образуемый при биосинтезе Nocardia mediterranei. Рифамицин В не имеет практического значения, но используется для последующих хим. превращений — получения рифамицина SV (рифоцина), рифамида и рифампицина. Молекула Р. состоит из двух основных частей: хромоформной нафтогидрохиноновой и 24-членной алифатической цепи с 5 метильными группами. Р.— кристаллические порошки от красного до оранжевого цвета, с мол. весом (массой) 700— 823, активны преимущественно в отношении грамположительных микроорганизмов и микобактерий. Штаммы микроорганизмов, устойчивые к другим группам антибиотиков (см.), сохраняют чувствительность к Р., перекрестную устойчивость не проявляют.

Р. относятся к бактерицидным веществам, действующим на активнорастущие штаммы микроорганизмов. Механизм действия Р. связан с подавлением синтеза РНК путем образования комплекса с ДНК-зависимой РНК-полимеразой. Этот эффект обусловливает действие Р. на нек-рые вирусы (вирусы осповакцины, герпеса). РНК-полимеразы клеток млекопитающих менее чувствительны к Р., что обусловливает специфичность Р. как антибактериальных препаратов. Выводится Р. преимущественно с желчью, частично с мочой.

Рифампицин

Рифампицин — наиболее важный и широко применяемый в медицине полусинтетический антибиотик данной группы, представляет собой 3-(4-метил- 1- пиперазинилиминометил)-рифамицин SV. Суммарная формула C43H58O12N4, мол. вес 822,97. Рифампицин обладает широким спектром антибактериального действия, активен в отношении большинства грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов. К рифампицину высокочувствительны стафилококки, в том числе множественно-устойчивые, стрептококки, грамположительные споровые палочки (возбудитель сибирской язвы и клостридии). К действию рифампицина чувствительны многие штаммы неспорообразующих анаэробов, в т. ч. бактероиды, кишечные палочки, протеи, возбудители болезни легионеров, бруцеллеза, лепры, трахомы, орнитоза, риккетсиозов. Однако активность рифампицина в отношении грамотрицательных микроорганизмов значительно ниже, чем в отношении грамположительных кокков. Наибольшее практическое значение имеет активность рифампицина против микобактерий. По степени активности в отношении стафилококков он превосходит бензилпенициллин (минимальные подавляющие концентрации — 0,005—0,1 мкг/мл), а в отношении микобактерий — изониазид (минимальные подавляющие концентрации колеблются на различных средах от 0,02—0,1 мкг/мл до 5—10 мкг/мл). Действует на внутриклеточно расположенных возбудителей. Минимально подавляющие концентрации рифампицина для большинства грамотрицательных микроорганизмов колеблются в пределах 5—25 мкг/мл, достигаемых лишь в мочевых и желчных путях.

Рифампицин не разрушается в кислой среде, быстро и полно всасывается после приема внутрь; концентрация антибиотика в крови после приема внутрь в дозе 0,6 г составляет 5—15 мкг/мл; хорошо распределяется в тканях и обнаруживается в печени, почках, легких, костной ткани и др.; накапливается в желчи и моче в концентрациях, превышающих концентрации антибиотика в крови. В плевральном экссудате, молоке матери концентрации рифампицина меньше, чем в сыворотке крови. Рифампицин проникает через гематоэнцефалический барьер. Два других антибиотика этой группы — рифамицин SV и рифамид — отличаются от рифампицина отсутствием всасывания при приеме внутрь и активностью преимущественно в отношении грамположительных кокков и микобактерий.

Устойчивость к Р. возникает быстро. В условиях клиники скорость формирования устойчивости зависит от вида возбудителя (после одного-двух дней терапии при менингококковом носительстве и гонорее, через несколько недель лечения — при туберкулезе и др.). Синергизм Р. наблюдается с полимиксинами, триметопримом, амфотерицином В в отношении Candida albicans; с пенициллинами и цефалоспоринами возможен антагонизм.

Применение рифамицинов в клинике

В медицинской практике используются рифамицин SV и рифампицин. Рифамицин SV применяют парентерально и местно для лечения гл. обр. туберкулеза и различных гнойных заболеваний, вызываемых стафилококками. Хорошие результаты получены при лечении фурункулеза, абсцессов, флегмон, остеомиелита, мастита. Рифамицин SV используют при тонзиллите, стоматите, заболеваниях придаточных пазух носа, отите, мастоидите. Эффективно лечение ри-фамицином SV острой и хрон. пневмоний, бронхита. При бронхоэк-тазах, абсцессах легких, эмпиеме плевры антибиотик назначают парентерально и местно. Рифамицин SV применяют при лечении острых и хронических воспалительных заболеваний желчного пузыря и желчных ходов, а также для лечения простатита, вагинита и сальпингита. Сочетание рифамицина SV с другими антибиотиками повышает эффективность лечения стафилококкового сепсиса. Рифамицин SV высокоэффективен при лечении различных форм туберкулеза легких и внеле-гочного туберкулеза. Наряду с парентеральным введением при туберкулезе показано местное применение рифамицина SV в виде интра-трахеальных вливаний, аэрозоля, введения в полость плевры, каверну, свищевые ходы.

Рифамицин SV применяют внутримышечно, внутривенно, а также местно — в виде 0,5% р-ра. Внутримышечно рифамицин SV вводят дважды в день в суточной дозе взрослым 0,5 г (возможно увеличение до 1 — 2 г). Детям до 6 лет антибиотик назначают из расчета 20 мг/кг в сутки. Внутривенно рифамицин SV вводят струйно или капельно, однократно в дозе от 0,25 до 1,5 г. К основным проявлениям побочного действия при применении рифамицина SV относятся аллергические реакции (кожные сыпи), к-рые исчезают после отмены препарата. При длительном внутривенном введении возможно развитие флебита и пери-флебита.

Основное показание к применению рифампицина — туберкулез легких и других органов, особенно в случаях заболеваний, вызываемых множественно-устойчивыми штаммами микобактерий. Во избежание быстрого формирования устойчивости у микобактерий к его действию рифамиицин назначают в сочетании с другими противотуберкулезными препаратами (стрептомицин, изониазид, этамбутол и др.). Рифампицин применяют также при воспалительных заболеваниях легких и дыхательных путей, при остром и хроническом остеомиелите, инфекциях желче- и мочевыводящих путей, гонорее и других инфекционных заболеваниях, вызванных чувствительными к антибиотику возбудителями. Рифампицин в сочетании е другими про-тиволепрозными препаратами применяют при лечении лепры и для профилактики ее рецидивов.

Рифампицин применяют внутрь натощак. При лечении туберкулеза суточная доза у взрослых составляет 0,45 г (в период обострения может быть увеличена до 0,6 г). Детям старше 3 лет препарат назначают из расчета 10 мг/кг в сутки. Препарат при туберкулезе применяют длительно (в зависимости от формы заболевания). При инфекциях нетуберкулезной этнологии суточная доза рифампицина варьирует от 0,45 до 0,9 г. Длительность лечения в зависимости от заболевания колеблется от 1—2 дней (при лечении гонореи, менингококкового носительетва) до 10—14 дней и более (при тяжелых инфекционно-воспалительных заболеваниях). При лечении лепры рифампицин назначают по специальным схемам.

При лечении рифампицином частым осложнением является расстройство функции жел.-киш. тракта; возможно гепатотоксическое действие (повышение уровня аминотрансфераз и билирубина в сыворотке крови), аллергические реакции. При нерегулярном приеме рифампицина частота аллергических реакций возрастает.

Р. противопоказаны при остром паренхиматозном гепатите и хрон. нарушении выделительных функций печени, у женщин в первые 3 мес. беременности, при повышенной чувствительности к препаратам этой группы.

Рифампицин выпускают в капсулах по 0,05 и по 0,15 г, рифамицин SV — в виде стерильной натриевой соли для инъекций во флаконах, содержащих 0,125, 0,25 и 0,5 г.

См. также Антибиотики.

Библиография: Навашин С. М. и Фомина И. П. Рациональная антибиоти-котерапия, М., 1982; В i n d a G. а. о. Rifampicin, a general review, Arzneimit-tel-Forsch., S. 1907, 1971, bibliogr.; Nessi R. a. F o w s t G. Clinical use of rifampicin in combination for non-mycobacte-rial infections, J. int. Med. Res., v. 7, p. 179, 1979, bibliogr.

С. М. Навашин; H. H. Островский (клин.).

xn--90aw5c.xn--c1avg

Рифамицины

Рифампицин (R) — полусинтетический антибиотик широко­го спектра действия, синтезированный Maggi и соавт. в 1965 г.

Рифампицин подавляет активность ДНК-зависимой РНК-по­лимеразы в чувствительной к нему бактерии. При этом он не по­давляет активности фермента у млекопитающих.

Рифампицин особенно эффективен в отношении быстро-размножающихся, расположенных внеклеточно микроорганиз­мов, но действует и на внутриклеточные возбудители. В очагах поражения рифампицин создает концентрации, почти в 100 раз превышающие минимально ингибирующие для М. tuberculosis. Препарат хорошо всасывается (но пища снижает биодоступ­ность) и распределяется, проникает в клетки, проходит через ГЭБ. Метаболизируется в печени. Выделяется с желчью и мо­чой, частично со слюной и слезной жидкостью. Рифампицин обладает высокой гепатотоксичностью и является мощным ин­дуктором Р450.

Рифампицин применяется при лечении как впервые выяв­ленного, так и рецидивов туберкулеза легких в комбинации с другими препаратами. Не рекомендуется назначение рифампицина при лечении других инфекций.

Противопоказаниями для назначения рифампицина явля­ются недавно перенесенный (менее года) инфекционный гепатит, кормление грудью, выраженные нарушения функции по­чек, повышенная чувствительность к рифамицинам, I и конец III триместра беременности.

Побочные эффекты возникают, как правило, в течение пер­вых 2 мес. лечения. Возможны небольшие преходящие наруше­ния печеночной функции с повышением активности трансаминаз, которые не требуют специального лечения. Более серьезные изменения — тошнота, рвота, анорексия, диарея (антибиотик-ассоциированный колит) и токсические гепатиты — встречают­ся в основном у больных, у кого раньше были заболевания пече­ни.

Имеются сообщения о единичных случаях развития гепати­та с летальным исходом, порфирии во время лечения рифампицином. Отмечалась тромбоцитопения, острая гемолитическая анемия (развивается через 2-3 ч после приема рифампицина).

Возможны анафилактоидные реакции, лейкопения, тром­боз глубоких вен, нарушения менструального цикла, интерстициальный нефрит, некроз почечных канальцев, нарушения зрения, герпетиформные реакции, гриппоподобный синдром. При прерывистом лечении встречается шесть синдромов по­бочного действия: гриппоподобный, абдоминальный, респи­раторный, анафилактический шок, почечная недостаточность и тромбопеническая пурпура.

При лечении рифампицином необходим регулярный био­химический контроль функции печени с определением актив­ности трансаминаз сыворотки крови и исследованием обмена желчных пигментов. Незначительная реакция печени не слу­жит показанием к отмене рифампицина. Препарат нарушает захват и экскрецию билирубина, поэтому в первые 2—3 нед. его применения концентрация в плазме как конъюгированного, так и неконъюгированного билирубина может увеличивать­ся. Гипоальбуминемия увеличивает риск поражения печени за счет повышенного содержания несвязанного рифампицина. При внутривенном введении рифампицина попадание препа­рата за пределы вены вызывает раздражение и воспалительную реакцию. Моча, слюна и другие секреты окрашиваются в оран­жево-красный цвет.

Рифампицин совместим со всеми ПТП, кроме циклосерина. Рифампицин является одним из наиболее мощных индукторов цитохрома Р450, поэтому он усиливает метаболизм в печени мно­гих препаратов, кортикостероидных гормонов, сердечных гликозидов, антикоагулянтов, теофиллина, липофильных (3-бло-каторов, циклоспорина, пероральных антидиабетических пре­паратов и др. В результате снижаются их концентрации в крови и ослабляется эффект.

Алюминийсодержащие антациды снижают, а ко-тримоксазол повышает концентрацию рифампицина в сыворотке крови. Имеется антагонизм при сочетании с оксациллином. Рифампи­цин снижает эффективность оральных контрацептивов у женщин.

При лечении туберкулеза рифампицин назначается в су­точной дозе 8—12 мг/кг массы тела, обычно 450—600 мг в сутки однократно утром за 30—60 мин до завтрака (или через 2 ч пос­ле завтрака, т. к. прием жирной пищи снижает концентрацию рифампицина в крови) ежедневно или 3 раза в неделю. Препа­рат используют при лечении впервые выявленных и рецидив­ных больных в комбинации с изониазидом, пиразинамидом, этамбутолом и аминогликозидами. Длительность приема не ограничена. При почечной недостаточности доза 600 мг не тре­бует коррекции. У новорожденных доза 5—10 мг/кг массы тела (в 2—3 приема). Новорожденным необходимо вводить витамин К для предупреждения кровотечений. Детям препарат на­значают из расчета 8—10 мг/кг массы тела, но не более 450 мг в сутки.

Рифабутин (Rb) — производное рифампицина (полусинте­тический антибиотик широкого спектра).

Препарат ингибирует ДНК-зависимую РНК-полимеразу, чувствительных к нему возбудителей, не влияя на соответству­ющий фермент млекопитающих. Рифабутин оказывает бакте­рицидное действие на М. tuberculosis, M. avium complex, M. leprae, а также на отдельные штаммы атипичных микобактерий (M. kansasii, M. fortuinum, M. gordone, M. haemophilum). Иссле­дования in vitro показали, что 5—15% штаммов M. tuberculosis, проявляющих резистентность к рифампицину, являются чувст­вительными к рифабутину.

Возможно, препарат оказывает прямое ингибирующее действие на синтез ДНК бактериальной клетки, чем и объяс­няется его активность в отношении микобактерий, устойчивых к рифампицину. 60—90 % введенной дозы выводится с желчью и фекалиями в течение 8—24 ч.

Показаниями являются туберкулез и микобактериозы у ВИЧ-инфицированных больных для предупреждения генера­лизации инфекции, вызванной М. avium complex.

При лечении рифабутином возможны побочные реакции в виде диспептических явлений (тошнота, отрыжка, боль в животе, метеоризм, понижение аппетита, диарея), обострения хронических заболеваний ЖКТ, гематологических реакций (анемия, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения), гриппоподобного синдрома с ознобом, миалгии, артралгии, увеита со снижением зрения и афтозного стоматита.

Рифабутин окрашивает в темно-оранжевый цвет мочу, кал, слюну, мокроту, слезы и кожу, необратимо окрашивает контакт­ные линзы.

Рифабутин угнетает действие многих лекарственных средств (кортикостероидов, барбитуратов, дигитоксина, теофиллина, р-адреноблокаторов, верапамила, циметидина, дапсона, хлорамфеникола, гормональных контрацептивов и др.), уменьшает активность непрямых антикоагулянтов и усиливает образова­ние гепатотоксических метаболитов изониазида.

При лечении туберкулеза рифабутин назначается однократ­но в суточной дозе 300 мг, при плохой переносимости суточная доза делится на 2 приема по 150 мг. При почечной недостаточ­ности коррекции дозы не требуется. Детям не рекомендуется. При лечении нетуберкулезных микобактериальных заболева­ний рифабутин назначается в суточной дозе 450—600 мг еже­дневно.

studfiles.net

Антибиотики группы рифамицина - 53.05.01.05 | Клинико-фармакологические указатели | Vidal.ru