Противораковая вакцина Вильяма Коли. Вакцина вильяма коли

Уильям Коли — родоначальник иммунотерапии рака / Geektimes

Родоначальником иммунотерапии рака ныне признают Уильяма Коли (William B. Coley, 1862-1936), который в 1891 году впервые внедрил стрептококковые бактерии в организм пациента с неоперабельной формой рака. В течение последующих 40 лет он вводил бактериологические препараты более чем 1000 больным. В дальнейшем, эти препараты были названы вакциной (или токсином) Коли. Коли и другие врачи, применявшие его метод, сообщали об отличных результатах, в особенности при лечении пациентов с саркомой костей и мягких тканей.

Однако методика Коли не получила при его жизни широкого распространения и не была введена во врачебную практику, несмотря на все усилия и предоставленные доказательства. И вот только теперь, когда научные исследования вновь привели к возрождению интереса к иммунотерапии, заслуги Коли перед медициной были признаны. Уильям Брэдли Коли родился в 1862 году в одной из старинных семей Коннектикута. Он учился в Йеле и позже закончил Медицинскую Школу Гарварда в 1988-м. После университета он начал работать интерном в Мемориальном Госпитале Нью-Йорка — первой онкологической больнице в Америке.

Одной из его первых пациенток в 1890 году была 17-летняя Элизабет Дашиэл — близкий друг Джона Рокфеллера. Элизабет обратилась к Вильяму Коли по поводу опухоли на руке, впоследствии диагностированной как саркома Юинга. Несмотря на ампутацию предплечья, Элизабет умерла от множественных метастазов через 10 недель.

Такое быстрое распространение смертоносного рака глубоко потрясло Вильяма Коли. Он решил приложить все силы, чтобы найти более эффективное лечение. Он изучал истории болезней пациентов Нью-Йоркского Госпиталя и обнаружил необычный случай с одним из пациентов, который семью годами ранее имел неоперабельную форму злокачественной опухоли на шее, которая полностью регрессировала, после того как пациент заболел рожистым воспалением (или скарлатиной). Пациент был выписан за отсутствием каких-либо признаков болезни. Вильям Коли лично решил найти и осмотреть этого пациента, который проживал на Манхеттене. Через некоторое время Коли, наконец, разыскал пациента — немецкого эмигранта Штейна — и не обнаружил у него признаков остаточного рака, то есть Штейн полностью излечился от злокачественной опухоли шеи.

Коли стал изучать медицинскую литературу, и нашел указания на целый ряд аналогичных случаев, датированных разными годами начиная с XVIII века. Любопытно, что одним из таких источников был писатель Антон Чехов, некогда работавший врачом.

Коли стал выборочно заражать пациентов скарлатиной, и некоторые из них стали излечиваться от рака, хотя был и целый ряд случаев гибели пациентов от самой инфекции, поскольку рожистое воспаление само по себе – очень тяжелое заболевание.

Тогда Коли стал использовать вместо живой инфекции мертвые бактерии скарлатины, убитые нагреванием. Эффект оказался очень слабым в сравнении с живыми бактериями, но Коли продолжал экспериментировать, и наконец нашел нужную комбинацию. К мертвым бактериям, вызывающим скарлатину (Streptococcus pyogenes), он стал добавлять убитые нагреванием бактерии другой инфекции – Serratia marcescens, и добился хорошего лечебного эффекта. Итоговая смесь мертвых бактерий получила название вакцины Коли, или токсинов Коли.

Коли проводил лечение следующим образом: каждый день он вводил пациенту внутривенно раствор с вакциной Коли, после чего у пациента начиналась лихорадка, длившаяся несколько часов подряд. Такая процедура производилась над пациентами каждый день в течение периода от 3 недель до 2 месяцев.

Единственным пациентом Коли, который дожил до наших дней, является 77-летний Дональд Фоли (Donald Foley). В возрасте 13 лет у него диагностировали рак кости. После установления диагноза врачи сообщили его родителям, что он сможет прожить еще около 3 месяцев, если ему ампутируют руку. Родители Дональда отказались от ампутации и обратились к Уильяму Коли. Через 21 день ежедневных процедур произошло полное выздоровление, после чего болезнь никогда не возвращалась.

Дональд Фоли — последний пациент Уильяма Коли, доживший до наших дней

Однако методика Коли не получила при его жизни широкого распространения и не была введена во врачебную практику, несмотря на все его усилия и предоставленные доказательства. Политкорректная точка зрения на этот вопрос состоит в том, что в то время механизм действия вакцины Коли не был понятен. Но мне кажется, что эта точка зрения не полностью отражает действительность. К примеру James Ewing, босс Уильяма Коли в нью-йоркском госпитале Memorial Hospital, получил большой грант на покупку оборудования для лучевой терапии от богатого промышленника Джеймса Дугласа, и видел панацею от рака исключительно в лучевой терапии. Несмотря на успехи Коли, он наложил полный запрет на продолжение лечения раковых больных с применением вакцины Коли в Memorial Hospital.

А потом придумали химиотерапию, и о вакцине Коли совсем забыли. Единственным энтузиастом этого метода стала дочь Коли, которая основала Институт Исследования Рака в Нью-Йорке на грантовые деньги, полученные от Рокфеллера.

И вот только теперь, когда научные исследования вновь привели к возрождению интереса к иммунотерапии, заслуги Коли перед медициной были признаны. В 2008 году частная компания Coley Pharmaceutical Group, которая провела ряд интересных исследований по применению вакцины Коли, была куплена фармацевтическим гигантом Pfizer. В исследования этой вакцины также активно инвестирует другой гигант фармацевтического рынка – Sanofi-Aventis.

В настоящее время иммунотерапия признана самым перспективным направлением в лечении онкологических заболеваний. Ее сущность состоит в следующем:

Иммунная система может работать в одном из двух режимов:

• в режиме поддержания роста и жизнедеятельности клеток, и
• в режиме уничтожения клеток.

Проблема в том, что раковые клетки не идентифицируются как «неправильные», и иммунная система продолжает поддерживать их жизнедеятельность и рост. Нормальные (здоровые) клетки действуют в соответствии с программой, заложенной в их ДНК, и (несмотря на благоприятные условия, создаваемые иммунной системой) в какой-то момент перестают делиться и самоуничтожаются через некоторое время. У взрослого человека за один день таким образом совершают суицид до 80 миллиардов клеток.

У раковых клеток отсутствуют внутренние механизмы самоуничтожения, они продолжают расти и делиться вне зависимости от сигналов «снаружи» и генетической программы ДНК. Это из-за того, что, к примеру, у них, в результате мутаций, исчезает ген, который запускает цепную реакцию самоуничтожения или блокирует деление (т.е. мутация повреждает ДНК, и, соответственно, целый кусок программы управления жизнью клетки исчезает). Собственно, потому эти клетки и вызывают опухоли, поскольку начинают бесконтрольно делиться и пожирать ресурсы организма. Их выживаемости способствует также то, что они могут обходиться без кислорода, и питаются одной лишь глюкозой.

Цель иммунотерапии состоит в том, чтобы включить тот самый «режим атаки», который будет направлен именно на уничтожение раковых клеток. Хотя раковые клетки и не могут убить себя сами, но, все же, в них сохраняются механизмы, которые позволяют вызвать их смерть «снаружи». К примеру, у них есть специальные рецепторы – длинные молекулы, которые торчат одним концом внутри клетки, а другим концом – снаружи. Другие особые молекулы, которые может испускать иммунная система, химически реагируют с внешним концом рецепторов, в результате чего внутренний (т.е. тот, что внутри клетки) конец длинной молекулы-рецептора трансформируется и вызывает смерть раковой клетки.

Таким образом, рак можно победить, если заставить иммунную систему перейти в НУЖНЫЙ режим атаки. Здесь ключевое слово – «нужный», поскольку режим атаки против вируса гриппа не помогает бороться с раком.

Вакцина Коли работает как раз потому, что режим атаки против скарлатины и раковых клеток — один и тот же. Любопытный факт состоит в том, что Коли методом проб постепенно увеличивал дозировку вакцины до достижения эффекта появления жара (лихорадки), которая для него, по существу, являлась единственным признаком действенности вакцины. Долгое время даже существовал миф о том, что высокая температура позволяет излечиться от рака. Однако, исследования последних лет показали, что высокая температура является вовсе не причиной, а следствием лечебного эффекта. Она является результатом выброса цитокинов — резкое выделение большого количества иммуномедиаторов в результате быстрого разрушения опухолевых клеток, которое сопровождается лихорадкой, ознобом и снижением артериального давления.

Тем не менее, в настоящее время вакцина Коли практически не применяется для терапии онкологических заболеваний. Главная причина – жесткое регулирование врачебной деятельности. К примеру, в США применение вакцины Коли во врачебной практике невозможно в связи с тем, что этот препарат до сих пор находится в статусе «new drug» по классификации Food and Drug Administration (FDA), в связи с чем его можно применять только для клинических исследований. В то же время, исследования также ведутся очень вяло, поскольку изготовление одной лишь партии бактериальной вакцины для исследований в соответствии с установленными нормами Good Clinical Practice (GCP) обходится в 1.2 миллиона долларов США.

В Германии вакцина Коли применяется рядом специализированных врачей, поскольку там существует «свобода терапии» (Therapiefreiheit), и врач может выбирать метод лечения на свое усмотрение, а также самостоятельно изготовить для применения (но не для продажи!) вакцину Коли в лабораторных условиях.

Настоящим прорывом в применении иммунотерапии для лечения онкологических заболеваний стало исследование американских ученых, предварительные результаты которого были представлены 14 февраля 2016 года на ежегодном слете Американской ассоциации содействия развитию науки (AAAS) в Вашингтоне. В ранних клинических испытаниях новой методики удалось достичь полного излечения пациентов, которые считались безнадежными.

Стратегия для новой методики была основана как раз на том, чтобы научиться переводить иммунную систему в тот самый нужный «режим атаки» на раковые клетки. И если Коли достигал этого, провоцируя организм инфекцией скарлатины, то исследователи из Центра исследований рака имени Фреда Хатчинсона в Сиэтле решили выделить из крови отвечающие за «атаку» иммунные клетки и усилить их «боевые» качества и способность к размножению методами генной инженерии.

Этими клетками, обеспечивающими защиту человека от собственных злокачественно перерожденных клеток, являются Т-лимфоциты. Однако в случае обычного развития онкологического заболевания иммунный ответ недостаточно силен или продолжителен для устранения опухоли.

Для участия в эксперименте исследователи пригласили пациентов с лимфоцитарными опухолями крови (острым лимфобластным лейкозом, неходжкинской лимфомой и хроническим лимфобластным лейкозом), рецидивирующими или устойчивыми к высоким дозам химиотерапии.

Из образцов крови больных выделили Т-лимфоциты и с помощью обезвреженного лентивируса встроили в их ДНК ген химерного антигенного рецептора (chimeric antigen receptors, CAR). Этот рецептор содержит антигенраспознающий внеклеточный домен, селективно связывающийся с рецептором В-лимфоцитов CD19, внутриклеточные сигнальные домены CD28 и CD3-дзета, необходимые для активации и выживания Т-лимфоцитов, и укороченную форму человеческого эпидермального фактора роста (EGFRt), обладающего иммуностимулирующим и противоопухолевым потенциалом.

Полученные клетки (аутологичные CD19CAR-4-1BB-CD3zeta-EGFRt-экспрессирующие Т-лимфоциты) внутривенно ввели пациентам. Поскольку лимфоциты способны делиться в организме, их назначали однократно с возможностью повторного введения через 21 день при недостаточном эффекте.

Через несколько недель у 27 из 29 пациентов с острым лимфобластным лейкозом анализ костного мозга показал полное отсутствие раковых клеток. 19 из 30 добровольцев с неходжкинской лимфомой полностью или частично излечились. У нескольких пациентов полностью рассосались опухоли килограммовой массы.

Рассасывание опухолевых масс при лимфоме на пятый месяц лечения (компьютерная томограмма)

Основным осложнением терапии был как раз отмеченный выше синдром выброса цитокинов — резкое выделение большого количества иммуномедиаторов в результате быстрого разрушения опухолевых клеток, которое сопровождается лихорадкой, ознобом и снижением артериального давления. В основном он наблюдался у пациентов с наибольшей опухолевой массой при введении высокой дозы модифицированных лимфоцитов. Семи таким больным потребовалась помощь в условиях отделения интенсивной терапии. После коррекции дозы на следующих этапах исследования ни одному пациенту такая помощь не понадобилась.

Несомненно, новый метод спасет миллионы жизней в скором будущем. Ну, а до того… невольно думаешь о том, что раз Уильям Коли мог изготовлять свою вакцину 100 лет назад, то вполне реально изготовить этот препарат и в условиях нашей с Вами современности. Но лично мне, увы, это сделать (а точнее — применить) не позволили.

geektimes.ru

противораковые вакцины - заболевания

Материал из Википедии — свободной энциклопедии

Противораковая вакцина Вильяма Коли — вакцина на основе бактерий Streptococcus pyogenes группы А и Serratia marcescens, которая была создана в конце XIX века американским хирургом-онкологом Вильямом Коли[en] (1862—1936) для лечения людей больных онкологическими болезнями. Также известна как «вакцина Коли»[1] «токсины Коли» или «флюиды Коли»[1][2][3][4].

В 1891 году Вильям Коли установил взаимосвязь между перенесённой инфекцией (скралатина, рожа), вызванной S. pyogenes и регрессией опухоли у пациентов[5][6]. В 1893 году он создал вакцину на основе S. pyogenes для лечения больных саркомой. Позже в состав вакцины были добавлены бактерии S. marcescens, которые усилили её противораковые свойства[7]. Несмотря на большое количество сообщений об успешном применении «противораковой вакцины», она подверглась огромной критике, потому что многие доктора не верили результатам Вильяма Коли. Данная критика вместе с развитием радиотерапии и химиотерапией привели к постепенному прекращению использования вакцины. Тем не менее, современная иммунология доказала, что принципы Вильяма Коли были верными и некоторые формы рака чувствительны к усиленной иммунной системе организма, что и являлось причиной излечения больных. Поскольку, в настоящее время, исследования в данной области ведутся очень активно, Вильям Б. Коли, получил титул «Отца иммунотерапии»[8].

В настоящее время данное направление возрождается, относится к области иммунотерапии рака и активно развивается в ряде стран (США, Германия, Япония). В Японии, после более чем 30 лет клинических испытаний, была выпущена вакцина под названием «пицибанил», которая представлена бактериями Streptococcus pyogenes группы А (особый не патогенный штамм Su). Было обнаружено, что вакцина вызывает в организме у человека активацию натуральных киллеров (атакуют опухолевые клетки) и выработку фактора некроза опухоли и интерлейкинов-12. Японский вариант вакцины оказался эффективным в лечении ряда форм рака (рак лёгких, рак молочной железы, рак щитовидной железы, рак желудка и, особенно, при доброкачественной опухоли лимфангиоме).[9]

Первое систематическое исследование, посвяшенное применению иммунотерапии при лечении злокачественных форм рака было начато в 1891 году Вильямом Б. Коли — хирургом-онкологом, в 1915—1933 гг. он был Главой отдела «Саркомы кости» при Мемориальном Госпитале Нью-Йорка — первой онкологической больницы в Америке. Исследования Вильяма Коли были поддержаны первым в мире грантом на изучение рака и разработку методов лечения.

Вильям Брэдли Коли родился в 1862 году в семье Горация Брэдли Коли и Кларины Вэйкман Коли в маленькой деревне Саугатук, штат Коннектикут. С 1884 года он учился в колледже при Йельском Университете, где изучал греческий и латинский язык, а в 1886 году поступил в Гарвардскую медицинскую школу, которую окончил в 1888 году. Затем он был зачислен в штат Нью-Йоркского Госпиталя в качестве хирурга. Одной из его первых пациенток в 1890 году была 17-летняя Элизабет Дашиэл — близкий друг Джона Рокфеллера. Элизабет обратилась к Вильяму Коли по поводу опухоли на руке, впоследствии диагностированной как саркома Юинга. Несмотря на ампутацию предплечья, Элизабет умерла от множественных метастазов через 10 недель. Такое быстрое распространение смертоносного рака глубоко потрясло Вильяма Коли. Он решил приложить все силы, чтобы найти более эффективное лечение. Он изучал истории болезней пациентов Нью-Йоркского Госпиталя и обнаружил необычный случай с одним из пациентов, который семью годами ранее имел неоперабельную форму злокачественной опухоли на шее, которая полностью регрессировала, после того как пациент заболел рожей. Пациент был выписан за отсутствием каких-либо признаков болезни. Вильям Коли лично решил найти и осмотреть этого пациента, который проживал на Манхеттене. Через некоторое время Коли, наконец, разыскал пациента — немецкого эмигранта Штейна и не обнаружил у него признаков остаточного рака, то есть Штейн полностью излечился от злокачественной опухоли шеи.

Необычное выздоровление Штейна было яркой противоположностью быстрой смерти Элизабет и вдохновило Вильяма Коли на поиски литературных данных о других онкологических больных, которые излечились от одновременной бактериальной инфекции.

Среди найденных им данных, можно отметить сообщение Дайдера от 1725 года, который отмечал, что у пациентов больных сифилисом опухоли возникают очень редко. Сэр Джеймс Пэйдж отмечал, что некоторые виды инфекций могут вызывать регрессию (уменьшение) некоторых типов опухолей. Кроме того, Вильям Коли обнаружил в литературе более конкретные примеры. Так в 1867 году немецкий врач Буш сообщил о случае полного излечения пациента от злокачественной опухоли, после заражения рожей. Но стрептококковую бактерию, которая вызывала рожистое воспаление кожи, идентифицировали только в 1881 году (S. pyogenes — бета-гемолитические стрептококки группы А). В 1885 году Брунс намеренно сделал инъекцию стрептококков пациенту, чтобы вызвать рожистое воспаление и зарегистрировал уменьшение опухоли. В целом Вильяму Коли удалось собрать 47 документальных свидетельств, указывающих на противораковые свойства данной инфекции.

Набравшись мужества, в 1891 году Вильям Коли сделал первую инъекцию живых стрептококковых бактерий пациенту (итальянец, 30 лет) с последней стадией неоперабельной формы саркомы кости и отметил уменьшение размеров опухоли через неделю. Прививки повторялись несколько месяцев и привели к полной регрессии опухоли, в то время как здоровье пациента постепенно восстанавливалось. Это побудило Вильяма сделать инъекции ещё двум пациентам с обширной саркомой. И хотя опухоль начала уменьшатся, оба пациента умерли от инфекции. Поскольку живые стрептококки оказались крайне опасными, Вильям Коли решил сменить тактику и продолжил лечение неоперабельных больных, используя вакцину на основе стрептококков, которые предварительно были убиты нагреванием. Чтобы усилить действие вакцины он включил в неё ещё один вид бактерий, в настоящее время известный как Serratia marcescens. Данная смесь из убитых бактерий получила название «Токсинов Коли» или «Вакцины Коли». Теперь вакцина не вызывала рожи, но вызывала сильный иммунный ответ, сопровождающийся высокой температурой. Первым человеком, которому была сделана инъекция данной вакцины в 1893 году, был пациент, прикованный к постели с неоперабельной формой саркомы, метастазировавшей на брюшную стенку, кости таза и мочевой пузырь. Под действием вакцины болезнь стала отступать, и злокачественная опухоль была полностью побеждена, а пациент прожил ещё 26 лет.

Интересен случай 43-летней женщины с неоперабельной формой обширного рака шейки матки. Поскольку хирургия помочь ей уже не могла, то её выписали из больницы. Но сын этой женщины был доктором и решил лечить её дома с помощью инъекций вакцины Коли. Инъекции производились два раза в неделю в течение шести месяцев, а затем дополнительно по разу в неделю в течение года. После каждой инъекции поднималась высокая температура, а опухоль постепенно уменьшалась в размере. Женщина смогла вернуться к нормальной жизни. После некоторого периода отдыха было назначено профилактическое лечение, которое продолжалось 18 месяцев. Женщина прожила ещё 36 лет после постановки диагноза.

Вскоре был обнаружен благотворный эффект высокой температуры — уменьшение болей, вызванных опухолью. При этом пациенты могли сократить или даже вовсе прекратить прием обезболивающих наркотических медикаментов. Уменьшение болей часто происходило немедленно после инъекции вакцины и предшествовало регрессии опухоли. Один из пациентов говорил, что боли всегда исчезали, сразу же после инъекции вакцины. Вильям Коли использовал вакцину и для пациентов в юном возрасте. Описан случай девятилетней девочки, которая уже не вставала с постели в больнице Коннектикута и не могла закрыть рот. Огромная опухоль не позволяла ей сомкнуть челюсти, и её не возможно было удалить хирургическим путем. Единственным лечением была вакцина Коли. Иньекции делали два раза в неделю, и после каждой отмечалась высокая температура и сильный озноб. Через два месяца опухоль полностью регрессировала, и девочка смогла вернуться домой, где получала поддерживающее лечение вакциной ещё в течение 5 месяцев. Впоследствии девочка выросла. Когда она проходила осмотр в больнице в 1953 году (спустя 46 лет после болезни), то была совершенно здорова и свободна от каких-либо симптомов рака.

К 1893 году Вильям Коли испытал вакцину на 10 пациентах, большинство из которых полностью излечились. К 1916 году Коли задокументировал более 80 случаев в монографиях. К концу карьеры Вильям Коли опубликовал более 150 статей, пролечил около 896 пациентов, половина из которых полностью излечилась от злокачественных опухолей. Медицинские журналы, в которых Вильям Коли публиковал свои результаты, имели широкий круг читателей. В то время, как часть читателей игнорировала его статьи, большое число врачей в Америке и Европе независимо решили практиковать новый метод лечения рака. Ещё до наступления 1900 года, 42 врача из Европы и Северной Америки сообщали о случаях успешного лечения пациентов вакциной Коли.

Наибольшая слава пришла к Вильяму Коли в конце 1935 года, когда он выступил с данными по 5-и летней выживаемости пациентов с неоперабельными формами злокачественных опухолей на собрании Королевской Коллегии Хирургов в Англии. Это авторитетнейшее общество Англии возвело Вильяма Коли в ранг почетного члена (он был пятым американцем, удостоенным такой чести).

Однако после смерти Вильяма Коли в 1936 году использование его вакцины постепенно сократилось, что было связано не столько с развитием химиотерапии и радиотерапии, сколько с отсутствием на тот момент общепризнанных физиологических механизмов, которые бы объяснили противоопухолевый механизм действия его вакцины. Это обстоятельство вызывало недоверие многих докторов того времени. Лишь в 1934 году Американская Медицинская Ассоциация постановила, что вакцина Вильяма Коли по необъяснимым причинам может иметь значение в предотвращении или уменьшении рецидивов рака и метастазах и может использоваться для лечения неоперабельных больных.

Но в конце 50-х, когда химиотерапия стала считаться противораковым лекарством будущего, вакцина Коли оказалась практически забытой. И не было бы продолжения этой истории, если бы не дочь Вильяма Коли — Хелена (1907—2001), которая приложила все усилия, чтобы труды её отца не были утеряны. В 1953 году Хелена Коли Наутс получила грант от Нельсона Рокфеллера и основала Институт Исследования Рака в Нью-Йорке, где по сей день активно развивается направление иммунотерапии раковых опухолей.

Следует отметить, что вакцина Коли была эффективна не только при саркоме, но и при многих других видах злокачественных образований и метастазах. Среди 896 пациентов Вильяма Коли 5-и летняя выживаемость при различных видах неоперабельной карциномы составила 34-73 %. А у пациентов с неоперабельной формой саркомы 5-и летняя выживаемость составила 19-79 % (то есть примерно соответствовала выживаемости при карциноме), степень варьировала в зависимости от типа опухоли.

В 1999 году было проведено ретроспективное исследование по международным базам данных SEER (Surveillance Epidemiology End Results), которое сравнивало 10-летнюю выживаемость пациентов, которым применялась терапия современными методами с выживаемостью пациентов, получавших вакцину Вильяма Коли. В результате было установлено, что, несмотря на миллиарды долларов, которые выделяются на разработку инновационных методов лечения онкологических болезней, состояние пациентов, которым проводилась терапия рака современными средствами, было далеко не лучше, чем состояние пациентов, которые получали вакцину, открытую Вильямом Коли больше 100 лет назад. При сравнении 5-и летней выживаемости можно привести следующий пример. Например, среди пациентов Вильяма Коли было 33 случая рака молочной железы. Из них 13 случаев — операбельная форма. Все 13 пациентов через 5 лет после лечения были живы. Остальные 20 пациентов имели неоперабельную форму рака и их пятилетняя выживаемость составила около 65 %. По данным Американского Онкологического Общества за 1989—1996 гг. 5-летняя выживаемость больных неоперабельной формой рака молочной железы составляет 20 % при условии лечения с помощью современных достижении онкологии. Кроме того, следует отметить тот факт, что вакцина Коли была свободна от тех побочных эффектов, которые сопровождают химиотерапию. Таким образом, вакцина Коли была очень эффективной противораковой терапией, которая по степени эффективности сравнима с современными методами.[7][6]

Во времена Вильяма Коли ещё не существовало знаний, которые позволили бы понять его результаты. Сам Вильям Коли считал, что при введении вакцины, в организме человека начинают образовываться «токсические факторы», которые вредны для опухолевых клеток и щадящие для нормальных типов клеток. В то время как современники Вильяма Коли обсуждали достоверность полученных им результатов, его метод обозначил новую научную область в иммунологии. Новое развитие метод Вильяма Коли получил вместе с развитием иммунологии, которая показала, что его принципы были верными и некоторые виды злокачественных новообразований действительно чувствительны к усиленному иммунному ответу. В настоящее время наиболее активно изучаются биохимические особенности воздействия компонентов бета-гемолитического стрептококка группы A (S. pyogenes) с клетками иммунной системы. [10] [11]

Толл-подобные рецепторы (ТПР) и цитокины[править | править вики-текст]

При глубоком изучении иммунной системы человека было открыто семейство Толл-подобных рецепторов (в 1990-х), которые объясняют один из механизмов действия вакцины Коли. Рецепторы данного класса распознают определенные структуры микроорганизмов и активируют каскады иммунного ответа. Было обнаружено, что липотейхоевые кислоты, липополисахариды и фрагменты ДНК S. pyogenes действует на ТПР-4, ТПР-2 и ТПР-9 дендритных клеток, макрофагов и лимфоцитов, запуская выработку сложного каскада цитокинов, каждый из которых играет уникальную роль в оркестре иммунного ответа.

Важная роль при этом отводится выработке альфа-интерферона, который проявляет противораковую активность в отношении таких типов неоплазм как лейкемия, лимфома, миелома, саркома Капоши, меланома, ренальная карцинома, аденокарцинома, рак печени, остеосаркома и рак мочевого пузыря. Кроме того, обнаружено, что альфа-интерферон проявляет противовирусную активность при некоторых типах вирусных инфекций: гепатит B и С, японский энцефалит и энцефалит сент-луис.

Другим интересным цитокином в каскаде является интерлейкин-2, который относится к факторам роста Т-клеток и натуральных киллеров. Данный цитокин в настоящее время используется при опухолях практически любого типа. Кроме того интерлейкин-2 в качестве адъюванта широко применяется при терапии ВИЧ-инфекции.

Фактор некроз опухолей-альфа (ФНО) определяется в тканях животных и пациентов, которым вводили вакцину на основе S. pyogenes. ФНО выделялся моноцитами, как реакция на липополисахариды и липотейхоевые кислоты S.pyogenes. Оказывает цитотоксическое действие на опухолевые клетки, вызывая уменьшение размеров опухоли. При этом также вырабатывается интерлейкин-6, который стимулирует иммунный ответ и активирует выработку других цитокинов[источник не указан 290 дней].

Одним из активных компонентов вакцины считаются липополисахариды клеточной стенки бактерий, которые вызывают гипертермию. Это приводит к активации лимфоцитов и выделению факторов некроза опухоли[12]. Цунг и Нортон сообщают, что активным веществом, которое вырабатывает сам организм в ответ на введение вакцины, скорее всего являются интерлейкины-12[13].

Патоген-ассоциированный молекулярный паттерн (ПАМП)[править | править вики-текст]

Недавно было предложено иммунологическое объяснение, которое объединило данные иммунологических исследований и случаи спонтанного выздоровления от рака и эпидемиологические данные, которые указывают на то, что вероятность развития рака снижается после перенесённой инфекции[14]. Согласно данной гипотезе антигены, продуцируемые некоторыми видами бактерий, вирусов и грибов, но не человеческой тканью, называются «патоген-ассоциированным молекулярным паттерном», который запускает активацию и дифференцировку дендритных клеток (которые презентируют малигнантные клетки). Считается, что среди таких ПАМП основную роль играет неметелированный сайт CpG, обнаруженный в бактериальной ДНК. Данный сайт распознается Толл-подобными рецепторами-9, что вызывает сильную стимуляцию активности Т-помощников, которые усиливают иммунный ответ и способствуют уничтожению малигнантных (раковых) клеток.

Дендритные клетки[править | править вики-текст]

Установлено, что важнейший противораковый механизм вакцины на основе S.pyogenes связан с ускорением созревания дендритных клеток. Установлено, что активация дендритных клеток вызывается взаимодействием ТПР-9 с фрагментами ДНК S. pyogenes. При этом дендроциты начинают активно вырабатывать интерлейкин-12 и гамма-интерферон, увеличивают экспрессию антигенов (CD40, CD80, CD83, CD86), молекул клеточной адгезии (ICAM-1) и индуцируют появление цитотоксических лейкоцитов со специфической противоопухолевой активностью. Таким образом, компоненты клеток S.pyogenes активируя дендритные клетки организма человека, стимулируют специфический противораковый иммунитет. [15] [16] [17] [18] [19]

Противоопухолевый белок SAGP[править | править вики-текст]

Это гликопротеин, который был выделен из экстракта S.pyogenes. Секвенирован ген, кодирующий белок SAGP и определена его молекулярная масса — 140—150 кДа. Было установлено, что данный белок, действуя на опухоль напрямую, угнетает митотическую активность опухолевых клеток и вызывает их апоптоз. Эти эффекты опосредуются иммуномодулирующими свойствами белка SAGP. [20] [21] [22]

Стрептокиназа и протеолитические ферменты[править | править вики-текст]

Хелена Коли высказывала мнение, что один из механизмов, объясняющих противораковый эффект вакцины Коли, может быть связан со стрептокиназой. Данный фермент, вырабатывающийся S.pyogenes, при взаимодействии в крови человека с проактиватором плазминогеном, образует плазмин, который активирует систему быстрого фибринолиза и растворяет волокна фибрина в кровяных сгустках и тромбах. Установлено, что система плазмина также оказывает угнетающее действие на рост некоторых типов злокачественных опухолей. Отмечено повышение эффективность химиотерапии в сочетании со стрептокиназой, которая увеличивает чувствительность опухоли к препаратам.

В другой работе in vitro установлено прямое разрушающее действие протеолитических ферментов S. pyogenes на 4 типа клеток карцином человека. При этом основная противораковая активность обнаружена у экзотоксина B. [23]

Таким образом, можно заключить, что вакцина Коли помимо прямого действия на опухоль, приводила к мощному стимулированию неспецифического иммунитета, а также специфического — противоракового. Данные механизмы требуют дальнейшего изучения. В настоящее время активно разрабатываются вакцины на основе S. pyogenes. Так в 2005 году вакцина Коли была воссоздана Канадской фармацевтической фирмой MBVax, проводятся её испытания. Кроме того, уже давно существует аналог вакцины Коли — японский препарат пицибанил. [24] [25] [26]

Канадская биотехнологическая компания MBVax Bioscience производит «флюиды Коли» для доклинических и клинических исследований[27][28]. Частная компания Coley Pharmaceutical Group провела клинические испытания с использованием некоторых фрагментов ДНК-последовательностей бактерий, которые могут отвечать за противораковый эффект «вакцины Коли». Данная компания была куплена компаниейPfizer в декабре 2008 года[29]. Компании Pfizer и Sanofi-Aventis заинтересованы в разработке современного состава «вакцины Вильяма Коли»[30].

Большое развитие идеи Вильяма Коли получили в Японии, где была создана вакцина на основе непатогенного типа Streptococcus pyogenes, штамм Su (бета-гемолитический стрептококк группы A). Основные выводы, сделанные японскими группами исследователей в 1961—1980 гг., состояли в следующем. Живые бактерии S. pyogenes гораздо более эффективно вызывают регрессию различных видов злокачественных опухолей и предотвращают метастазы, чем убитые термической обработкой. Прямая противоопухолевая активность — это уникальное свойство S. pyogenes и у других грамм-позитивных и грамм-негативных бактерий не обнаружена. Высокая противораковая активность S. pyogenes не является результатом действия отдельных компонентов бактериальных клеток (клеточ. стенка, ферменты и т. д.), а проявляется как суммарное либо синергетические действие всех компонентов. Отдельные компоненты S. pyogenes обладают более слабыми противоопухолевыми свойствами. Был выведен авирулентный (непатогенный) штамм Su S.pyogenes, который не отличался по своей противораковой активности от вирулентного материнского штамма. [31] [32]

После длительного периода доклинических и клинических испытаний в 1975 году Министерство Здравоохранения Японии утвердило использование нового препарата — ОК-432 или пицибанила, который состоял из клеток S.pyogenes штамма Su, подвергнутых специальной обработке. В ходе обработки бактерии теряют способность делится, а их токсины нейтрализуются. До настоящего времени пицибанил с наибольшим успехом используется в лечении лимфангиомы. Так вероятность успешного лечения у детей лимфангиомы макрокистозного типа составляет до 100 %, однокистозного типа — 90,9 %, микрокистозного — 68 % и кавернозного — 10 %. Поэтому, при лечении лимфангиомы пицибанил предложен в качестве лекарства первой линии. В 2003 году был основан «Фонд имени Шухэй Огиты», который оказывает помощь в приобретении препарата больным лимфангиомой во всем мире. [33] [34]

Также пициабнил используется как адъювант при химиотерапии злокачественных образований. Пицибанил в комбинации с химиотерапией продлевает среднюю продолжительность жизни пациентов с раком желудка (послеоперационные случаи) и пациентов с ранней стадией рака легких; уменьшает плевральные энффузии и асциты у пациентов с раком двенадцатиперстной кишки и раком легких; а также при раке шеи и головы, раке щитовидной железы, которые устойчивы к другим видам лекарств Побочными эффектами при лечении пицибанилом могут быть: температура, болевые ощущения, отек и покраснение, лейкоцитоз и тромбоцитоз. Данная вакцина имеет сложный противоопухолевый механизм действия. Во-первых, действуя напрямую, угнетает синтез РНК и пролиферативную активность опухолевых клеток. Во-вторых, вакцина действует на опухоль опосредованно, запуская в организме каскады цитокинов. Среди них идентифицированы такие цитокины как интерлейкин-8, гранулоцитарный-колониестимулирующий фактор и гранулоцит-макрофаг-колониестимулирующий фактор, которые вызывают активацию гемопоэтических клеток красного костного мозга, что приводит к увеличению количества лейкоцитов и тромбоцитов. Этот же механизм ответственен за радиопротекторный эффект пицибанила и стимуляцию регенерации печени. Группа цитокинов (интерлейкин-2, интерлейкин-12, интерлейкин-18, гамма-интерферон) действуют на клетки иммунной системы, ускоряя созревание дендритных клеток, увеличивая активность натуральных киллеров, количество Т-хэлперов-1 и макрофагов. Некоторые из цитокинов (фактор некроза опухоли, перфорин и гамма-интерферон) действуют непосредственно на опухолевые клетки, индуцируя апоптоз или угнетая их активность. [35] [36] [37]

Таким образом, созданная более чем 100 лет назад противораковая вакцина Вильяма Коли и его идеи, положили начало иммунотерапии рака. И в настоящее время создаются различные варианты вакцины Коли, чтобы дополнить арсенал современных средств лечения онкологических болезней[источник не указан 290 дней].

Данный раздел имеет чрезмерный объём или содержит маловажные подробности.Если вы не согласны с этим, пожалуйста, покажите в тексте существенность излагаемого материала. В противном случае раздел может быть удалён. Подробности могут быть на странице обсуждения.

Эта статья во многом или полностью опирается на источники, аффилированные с предметом статьи или иной заинтересованной стороной, что может вызвать сомнения в нейтральностии проверяемости представленной информации. Такие источники также не показывают значимостьпредмета статьи.

В России на основе идей Вильяма Коли к.б.н. А. А. Моровой и известным российским ученым д.м.н. академиком РАМН и РАН В. А. Черешневымтакже велась разработка противоопухолевого препарата. Ими была выдвинута гипотеза, согласно которой некоторые штаммы бета-гемолитического стрептококка группы А следует рассматривать по отношению к человеку не как условно-патогенных комменсалов, а как полезных симбионтов (а именно мутуализм). Авторами в довоенном микробиологическом музее ГИСК им. Л. А. Тарасевича был найден особый штамм Streptococcus pyogenes «Гуров», хранящийся в музее с 1944 года. Авторы описывают его как живой слабовирулентный вакцинный штамм, симбионт человека, который не вызывает инфекции при прививке человеку и животным, и продуцирует комплекс ферментов и полисахаридов, которые оказывают многостороннее терапевтическое воздействие на организм человека. На основе штамма «Гуров» была создана живая вакцина «Пиротат» (так же известная как вакцина Черешнева или вакцина Моровой), которая использовалась авторами для лечения и профилактики сердечно-сосудистых, онкологических и вирусных заболеваний на базе Пермского медицинского института в 1974-2000. Применение вакцины Пиротат у пациентов позволяло добиться устойчивой ремиссии при меланоме 3 ст. с метастазами, лимфоме Ходжкина 3 ст., генитального рака с метастазами, рак легкого, а так же применялась для терапии метастазов. [38]. [39]. Преимущество отечественной разработки по сравнению с вакциной Вильяма Коли и японским Пицибанилом заключалось в том, что использовался живой штамм, что позволяло задействовать для борьбы с опухолью, не только полисахариды, но и онколитические ферменты (стрептолизины, протеазы и стрептокиназу). Живые бактерии S. pyogenes гораздо более эффективно вызывают регрессию различных видов злокачественных опухолей и предотвращают метастазы, чем убитые термической обработкой. [40] [41] В исследовании на мышах было продемонстрировано, что одна иньекция живых стрептококков группы А непосредственно в опухоль (рак поджелудочной железы) приводит к ее полной регрессии. Был сделан вывод, что применение живых стрептококков группы А может быть новой многообещающей стратегией терапии больных раком поджелудочной железы [42] Аналогичные результаты показал клинический опыт применения японского Пицибанила. Было показано, что стрептококки группы А могут применяться в качестве эффективного биологического модификатора иммунного ответа (иммунотерапии) в лечении злокачественных форм рака, таких как: меланома[43][44] [45] [46], рак желудка [47], рак шеи [48], рак яичников.

По результатам работы авторами было получено несколько патентов на изобретение:

• RU 2317090 Способ лечения иммунодефицитных состояний
• RU 2086246 Способ получения энзимотерапевтического, противовирусного и иммуномодулирующего препарата и энзимотерапевтический, противовирусный и иммуномодулирующий препарат
• RU 2194520 Способ лечения и профилактики сердечно-сосудистых заболеваний

Авторы пишут, что вакцину получили около 1800 добровольцев, и были успешно пролечены главным образом от сердечно-сосудистых патологий и тромбозов, а так же около 200 человек с онкологическими болезнями. До настоящего времени ведутся дополнительные испытания вакцины и штамма на животных, проверка иммуномодулирующих свойств, более комплексная оценка[49]. [39]

Гипотеза[править | править вики-текст]

А. В. Черешнев и А. А. Морова проанализировали работы в области онкологии, иммунологии, микробиологии, экологии и пришли к следующим выводам (приведены в сокращенном и упрощенном виде):

• Человек и стрептококки группы А эволюционировали совместно, в результате чего стало возможным бессимптомное носительство этих бактерий (комменсализм). Более того, в процессе эволюции стрептококки группы А создали комплекс ферментов, которые обеспечивают стабильность и оптимальное функционироание человеческого организма, как среды их обитания.
• Необоснованное и чрезмерное использование антибиотиков, без учета данной закономерности, привело к нарушению выработанных природой взаимоотношений организма человека с различными представителями микромира, что обусловило снижение его жизнеспособности и усиление фатальных болезней. Произошел переход от сформированных в процессе эволюции отношений с полезными симбионтными бактериями, к новому состоянию, создающему благоприятные условия для длительного присутствия в организме вирусов и заселения его опасными для жизни видами микроорганизмов.
• Носительство симбионтных бактерий как таковое исключает возникновение вирусоносительства в силу природного антагонизма между бактериями и вирусами.
• Длительное применение антибактериальных препаратов обсуловило утрату естественных иммуностимуляторов — полисахаридов клеточной стенки бактерий, что привело к ухудшению защитных функций иммунной системы организма человека (снижение активности Т- и В- лимфоцитов, системы комплимента, неспособности к подавлению вирусных и бактериальных инфекций).
• Увеличение количества сердечно-сосудистых заболеваний связано с ухудшением реологических свойств крови (ее повышенной вязкостью и склонностью к спонтанному внтурисосудистому тромбообразованию), что осложняется инфарктом миокарда, инсультом, тромбозами и эмболией. Причиной этих явлений служит прекращение функционирования ферментативного фибринолиза, который осуществляется системой плазмина, при наличии в организме активатора этой системы — бактериального фермента стрептокиназы.
• Устойчивый иммностимулирующий, противовирусный и энзимотерапевтический результат получен при многих заболеваниях методом восстановления нормального микробиоциноза с помощью музейного штамма симбионтных бактерий. Восстановление симбиоза с бактериями обеспечивает быструю реабилитацию больных при многих заболеваниях и обусловливает профилактику онкологических, сердечно-сосудистых, аллергических, вирусных и других заболеваний.

Авторы отмечают, что благодаря тому что, бактериальные клетки стрептококков группы А, покрыты капсулой из гиалуроновой кислоты, они подобны собственным тканям организма человека и не воспринимаются им как чужеродные. Персистируя в лимфосистеме (миндалины, лимфоузлы, пейеровы бляшки), они получают питание из богатой питательными веществами лимфы, омывающей и питающей собственные клетки организма, оказывая одновременно иммуностимулирующее действие на все органные структуры иммунной системы. Находясь в лимфосистеме, популяция этих бактерий длительное (на протяжении всей жизни человека) время защищена от внешних воздействий, и ее функции направлены на сохранение стабильности среды своего обитания, то есть организма человека.[38]. [39]

В зарубежной литературе, так же имеется похожая точка зрения. Следует отметить, что вплоть до настоящего время стрептококки группы А, как и другая условно-патогенная микрофлора, изучаются с позиции их патогенности и болезнетворности для человека, и основная цель - истребить этих опасных микроорганизмов. Но в последнее время проводится переоценка роли этих бактерий, согласно которой, эти же стрептококки группы А и ряд других условно-патогенных бактерий, выполняют роль защитников тела человека (иммунитета и кожных покровов). Защитные свойства условно-патогенных бактерий населяющих организм человека подтверждаются комплексными взаимодействиями человек-бактерия и бактерия-бактерия. Несмотря на то, что условно-патогенные бактерии могут участвовать в воспалительном процессе, они далеко не всегда вызывают инфекцию. Врачам следует понимать этот факт и придерживаться разумного использования антибиотиков, т.к. они легко могут нарушить хрупкий баланс микрофлоры, в результате чего организм станет восприимчив к значительно более опасным бактериям, которых условно-патогенная микрофлора до этого сдерживала и оставляла "за бортом" организма. К полезным свойствам стрептококка группы А, можно отнести например, способность заживлять раны и стимулировать восстановительные процессы в коже (за счет воздействия стрептолизина О). Кроме того, стрептококки группы А вырабатывают фермент стрептокиназу, (обладает тромболитическими свойствами и используется в медицине), которая так же способствует обновлению и заживлению эпителиальных тканей за счет активации тканевого плазминогена. Таким образом, экспрессия некоторых факторов вирулентности стрептококка группы А в умеренных количествах, скорее приносит пользу для организма, чем вред. [50]

Аналогичные исследования ведутся не только для условно-патогенных бактерий, в норме населяющих человека, но и для некоторых безусловно патогенных паразитических червей, которые, тем не менее оказались способны стимулировать иммунитет человека-хозяина и даже вылечивать астму и аллергию. [51] [52]

Метод биотерапии[править | править вики-текст]

Терапия онкологических болезней[править | править вики-текст]

А. В. Черешневым и А. А. Моровой в подтверждение выдвинутой гипотезе был предложен и апробирован с 1974 года метод биотерапии с применением живой вакцины «Пиротат» на основе штамма Гуров, которая вводится внутрикожно при строгой дозировке и по определенным лечебным схемам. В отличие от метода Вильяма Коли, принятый А. В. Черешневым и А. А. Моровой метод исключает появление болезненного процесса типа рожистого воспаления, но восстанавливает нормальный микробиоценоз и долговременное носительство симбионтных бактерий. При значительной опухолевой нагрузке лечение состоит из предварительного этапа биотерапии с последующим оперативным вмешательством, после чего вновь следует этап биотерапии. Авторы отмечают, что на начальных стадиях онкологического заболевания и предопухолевом состоянии одной только биотерапии было достаточно для нормализации всех функций организма. Но попытки остановить опухолевый процесс, перешедший в третью и четвертую стадию, чаще всего, оканчивались неудачей.

При следующих заболеваниях наблюдалась полная ремиссия (излечение):

• Мелонома (маланобластома), в том числе третья стадия
• Лимфома Ходжкина (лимфогрануломатоз), в том числе третья стадия
• Генитальный рак со множественными метастазами в органах
• Рак легкого
• Лечение метастазов в легких, печени, кишечнике (основной узел был удален до биотерапии)[53].

Авторы рекомендуют биотерапию для профилактики онкологических заболеваний за счет стимуляции естественного противоракового иммунитета (способность иммунных клеток человека распознавать и уничтожать трансформированные клетки).

Терапия сердечно-сосудистых болезней[править | править вики-текст]

Метод биотерпии, предложенный А. В. Черешневым и А. А. Моровой, как оказалось, в большей степени подошёл для лечения сердечно-сосудистых болезней, за счет стрептокиназы, вырабатываемой штаммом Гуров. Авторы отмечают, что при дозированном внутрикожном введении вакцины Пиротат, бактерии персистирующие затем в лимфосистеме, выделяют свои метаболиты, в том числе фермент стрептокиназу, что приводит к возобновлению функционирования ферментных систем организма и быстрому улучшению здоровья больных. При сердечно-сосудистой патологии система экстренного ферментного фибринолиза включается немедленно, что выражается в улучшении гемодинамики, снижении артериального давления, уменьшении периферических отеков, заживлении язв и трофических расстройств. Восстановлением функционирования фибринолитической системы плазмина, активируемым стрептокиназой, достигается лизис старых тромбов, что отмечается возобновлением двигательной активности конечностей, нарушенной после перенесенного ранее ишемического инсульта с парезом конечностей. Действие системы плазмина определяется не только способностью предотвращать спонтанное внутрисосудистое тромбообразование, но и значительно изменять реологические свойства крови, разжижать ее консистенцию. А это, в свою очередь, способствует улучшению гемодинамики и кровоснабжению самых тонких микрокапилляров, в которые сгущенная кровь не поступает. А. В. Черешнев и А. А. Морова после восстановления микробиоценоза у многих пациентов отмечали не только исчезновение тромбоза нижних конечностей, но и прекращение головных болей, снижение сахара в крови, улучшение зрения и других симптомов неполноценно функционировавшего ранее гомеостаза. Эти позитивные биологические явления происходили за счет улучшения реологических свойств крови, ее разжижения, что улучшило процессы микроциркуляции.

Наибольший эффект от применения биотерапии наблюдался при следующих сердечно-сосудистых нарушениях:

• Ишемическая болезнь сердца со стенокардией напряжения
• Хроническая сердечная недостаточность
• Артериальная гипертензия, гипертоническая болезнь
• Тромбозы вен нижних конечностей
• Тромбофлебиты и флеботромбозы
• Атеросклероз
• Нарушения трофики тканей
• Постинфарктное состояние
• Облитерирующий эндартериит
• Периферические отеки

Авторы рекомендуют биотерапию для профилактики:

• Инфаркта миокарда
• Инсульта
• Тромбоэмболии[54].

Терапия вирусных болезней[править | править вики-текст]

Авторы отмечают, что на практике при применении биотерапии, у пациентов наблюдалось восстановление здоровья при вирусных заболеваниях. Снижались титры к вирусу гепатита С, ВИЧ, исчезали вирусы герпеса, проходили симптомы мононуклеоза.

Черешнев и Морова приводят схему профилактики клинических симптомов СПИДа у серопозитивных лиц. Метод предусматривает проведение двухэтапного процесса биотерапии с помощью штамма Гуров.

• Первый этап. Создание в организме клона Т-лимфоцитов не имеющих на своей поверхности рецепторов к вирусу ВИЧ, и повышение общей протективной функции иммунной системы. Этот процесс осуществляется методом антигенной стимуляции Т-лимфоцитов при интрадермальном введении убитых клеток симбионтных бактерий, состоящих из антигенов поверхностных полисахаридов и липополисахаридов клеточной стенки. Продолжительность этапа 1-1,5 месяца.
• Второй этап. Снижение титра антител к вирусу ВИЧ у серопозитивных лиц. Данный терапевтический результат достигается с одновременно со значительным улучшением состояния здоровья человека, что происходит после интрадермальных введений определенной дозы живых клеток симбиотных бактерий. Продолжительность этапа 1 месяц. Общая продолжительность процессов биотерапии 2-2,5 месяцев.

Снижение титра антител к вирусу ВИЧ может продолжаться в течение 3-4 месяца, т.е. и после прекращения биотерапии. Это явление обусловлено восстановлением бактерионосительства и выделением бактериальными клетками нуклеолитических и протеолитических ферментов.[38]

sites.google.com

WikiZero - Противораковая вакцина Вильяма Коли

Open wikipedia design.

Противораковая вакцина Вильяма Коли — вакцина на основе бактерий Streptococcus pyogenes группы А и Serratia marcescens, которая была создана в конце XIX века американским хирургом-онкологом Вильямом Коли[en] (1862—1936) для лечения людей, больных онкологическими болезнями. Известна также как «вакцина Коли»[1], «токсины Коли»[~ 1], «флюиды Коли»[1][2][3][4].

В 1891 году Вильям Коли установил взаимосвязь между перенесённой инфекцией (скралатина, рожа), вызванной Streptococcus pyogenes, и регрессией опухоли у пациентов[5][6]. В 1893 году он создал вакцину на основе Streptococcus pyogenes для лечения больных саркомой. Позже в состав вакцины были добавлены бактерии Serratia marcescens, которые усилили её противораковые свойства[7]. Несмотря на большое количество сообщений об успешном применении «противораковой вакцины», она подверглась огромной критике, потому что многие доктора не верили результатам Вильяма Коли. Данная критика вместе с развитием радиотерапии и химиотерапией привели к постепенному прекращению использования вакцины. Тем не менее, современная иммунология доказала, что принципы Вильяма Коли были верными и некоторые формы рака чувствительны к усиленной иммунной системе организма, что и являлось причиной излечения больных. Поскольку, в настоящее время, исследования в данной области ведутся очень активно, Вильям Б. Коли получил титул «Отца иммунотерапии»[8].

В настоящее время данное направление возрождается, относится к области иммунотерапии рака и активно развивается в ряде стран (США, Германия, Япония). В Японии после более чем 30 лет клинических испытаний была выпущена вакцина под названием «пицибанил», которая представлена бактериями Streptococcus pyogenes группы А (особый не патогенный штамм Su). Было обнаружено, что вакцина вызывает в организме человека активацию натуральных киллеров (атакуют опухолевые клетки) и выработку фактора некроза опухоли и интерлейкинов-12. Японский вариант вакцины оказался эффективным в лечении ряда форм рака (рак лёгких, рак молочной железы, рак щитовидной железы, рак желудка и, особенно, при доброкачественной опухоли лимфангиоме)[9].

Первое систематическое исследование, посвящённое применению иммунотерапии при лечении злокачественных форм рака, было начато в 1891 году Вильямом Б. Коли — хирургом-онкологом, который в 1915—1933 годах руководил отделом «Саркомы кости» при Мемориальном Госпитале Нью-Йорка — первой онкологической больницы в Америке. Исследования Вильяма Коли были поддержаны первым в мире грантом на изучение рака и разработку методов лечения.

Вильям Брэдли Коли родился в 1862 году в семье Горация Брэдли Коли и Кларины Вэйкман Коли в маленькой деревне Саугатук, штат Коннектикут. С 1884 года он учился в колледже при Йельском Университете, где изучал греческий и латинский язык, а в 1886 году поступил в Гарвардскую медицинскую школу, которую окончил в 1888 году. Затем он был зачислен в штат Нью-Йоркского Госпиталя в качестве хирурга. Одной из его первых пациенток в 1890 году была 17-летняя Элизабет Дашиэл — близкий друг Джона Рокфеллера. Элизабет обратилась к Вильяму Коли по поводу опухоли на руке, впоследствии диагностированной как саркома Юинга. Несмотря на ампутацию предплечья, Элизабет умерла от множественных метастазов через 10 недель. Такое быстрое распространение смертоносного рака глубоко потрясло Вильяма Коли. Он решил приложить все силы, чтобы найти более эффективное лечение. Он изучал истории болезней пациентов Нью-Йоркского Госпиталя и обнаружил необычный случай с одним из пациентов, который семью годами ранее имел неоперабельную форму злокачественной опухоли на шее, которая полностью регрессировала, после того как пациент заболел рожей. Пациент был выписан за отсутствием каких-либо признаков болезни. Вильям Коли лично решил найти и осмотреть этого пациента, который проживал на Манхеттене. Через некоторое время Коли, наконец, разыскал пациента — немецкого эмигранта Штейна и не обнаружил у него признаков остаточного рака, то есть Штейн полностью излечился от злокачественной опухоли шеи.

Необычное выздоровление Штейна было яркой противоположностью быстрой смерти Элизабет и вдохновило Вильяма Коли на поиски литературных данных о других онкологических больных, которые излечились от одновременной бактериальной инфекции.

Среди найденных им данных, можно отметить сообщение Дайдера от 1725 года, который отмечал, что у пациентов больных сифилисом опухоли возникают очень редко. Сэр Джеймс Пэйдж отмечал, что некоторые виды инфекций могут вызывать регрессию (уменьшение) некоторых типов опухолей. Кроме того, Вильям Коли обнаружил в литературе более конкретные примеры. Так в 1867 году немецкий врач Буш сообщил о случае полного излечения пациента от злокачественной опухоли, после заражения рожей. Но стрептококковую бактерию, которая вызывала рожистое воспаление кожи, идентифицировали только в 1881 году (Streptococcus pyogenes — бета-гемолитические стрептококки группы А). В 1885 году Брунс намеренно сделал инъекцию стрептококков пациенту, чтобы вызвать рожистое воспаление и зарегистрировал уменьшение опухоли. В целом Вильяму Коли удалось собрать 47 документальных свидетельств, указывающих на противораковые свойства данной инфекции.

Набравшись мужества, в 1891 году Вильям Коли сделал первую инъекцию живых стрептококковых бактерий пациенту (итальянец, 30 лет) с последней стадией неоперабельной формы саркомы кости и отметил уменьшение размеров опухоли через неделю. Прививки повторялись несколько месяцев и привели к полной регрессии опухоли, в то время как здоровье пациента постепенно восстанавливалось. Это побудило Вильяма сделать инъекции ещё двум пациентам с обширной саркомой. И хотя опухоль начала уменьшатся, оба пациента умерли от инфекции. Поскольку живые стрептококки оказались крайне опасными, Вильям Коли решил сменить тактику и продолжил лечение неоперабельных больных, используя вакцину на основе стрептококков, которые предварительно были убиты нагреванием. Чтобы усилить действие вакцины он включил в неё ещё один вид бактерий, в настоящее время известный как Serratia marcescens. Данная смесь из убитых бактерий получила название «Токсинов Коли», или «Вакцины Коли». Теперь вакцина не вызывала рожи, но вызывала сильный иммунный ответ, сопровождающийся высокой температурой. Первым человеком, которому была сделана инъекция данной вакцины в 1893 году, был пациент, прикованный к постели с неоперабельной формой саркомы, метастазировавшей на брюшную стенку, кости таза и мочевой пузырь. Под действием вакцины болезнь стала отступать, и злокачественная опухоль была полностью побеждена, а пациент прожил ещё 26 лет.

Интересен случай 43-летней женщины с неоперабельной формой обширного рака шейки матки. Поскольку хирургия помочь ей уже не могла, то её выписали из больницы. Но сын этой женщины был доктором и решил лечить её дома с помощью инъекций вакцины Коли. Инъекции производились два раза в неделю в течение шести месяцев, а затем дополнительно по разу в неделю в течение года. После каждой инъекции поднималась высокая температура, а опухоль постепенно уменьшалась в размере. Женщина смогла вернуться к нормальной жизни. После некоторого периода отдыха было назначено профилактическое лечение, которое продолжалось 18 месяцев. Женщина прожила ещё 36 лет после постановки диагноза.

Вскоре был обнаружен благотворный эффект высокой температуры — уменьшение болей, вызванных опухолью. При этом пациенты могли сократить или даже вовсе прекратить прием обезболивающих наркотических медикаментов. Уменьшение болей часто происходило немедленно после инъекции вакцины и предшествовало регрессии опухоли. Один из пациентов говорил, что боли всегда исчезали, сразу же после инъекции вакцины. Вильям Коли использовал вакцину и для пациентов в юном возрасте. Описан случай девятилетней девочки, которая уже не вставала с постели в больнице Коннектикута и не могла закрыть рот. Огромная опухоль не позволяла ей сомкнуть челюсти, и её невозможно было удалить хирургическим путём. Единственным лечением была вакцина Коли. Инъекции делали два раза в неделю, и после каждой отмечалась высокая температура и сильный озноб. Через два месяца опухоль полностью регрессировала, и девочка смогла вернуться домой, где получала поддерживающее лечение вакциной ещё в течение 5 месяцев. Впоследствии девочка выросла. Когда она проходила осмотр в больнице в 1953 году (спустя 46 лет после болезни), то была совершенно здорова и свободна от каких-либо симптомов рака.

К 1893 году Вильям Коли испытал вакцину на 10 пациентах, большинство из которых полностью излечились. К 1916 году Коли задокументировал более 80 случаев в монографиях. К концу карьеры Вильям Коли опубликовал более 150 статей, пролечил около 896 пациентов, половина из которых полностью излечилась от злокачественных опухолей. Медицинские журналы, в которых Вильям Коли публиковал свои результаты, имели широкий круг читателей. В то время, как часть читателей игнорировала его статьи, большое число врачей в Америке и Европе независимо решили практиковать новый метод лечения рака. Ещё до наступления 1900 года, 42 врача из Европы и Северной Америки сообщали о случаях успешного лечения пациентов вакциной Коли.

Наибольшая слава пришла к Вильяму Коли в конце 1935 года, когда он выступил с данными по 5-и летней выживаемости пациентов с неоперабельными формами злокачественных опухолей на собрании Королевской Коллегии Хирургов в Англии. Это авторитетнейшее общество Англии возвело Вильяма Коли в ранг почетного члена (он был пятым американцем, удостоенным такой чести).

Однако после смерти Вильяма Коли в 1936 году использование его вакцины постепенно сократилось, что было связано не столько с развитием химиотерапии и радиотерапии, сколько с отсутствием на тот момент общепризнанных физиологических механизмов, которые бы объяснили противоопухолевый механизм действия его вакцины. Это обстоятельство вызывало недоверие многих докторов того времени. Лишь в 1934 году Американская Медицинская Ассоциация постановила, что вакцина Вильяма Коли по необъяснимым причинам может иметь значение в предотвращении или уменьшении рецидивов рака и метастазах и может использоваться для лечения неоперабельных больных.

Но в конце 50-х, когда химиотерапия стала считаться противораковым лекарством будущего, вакцина Коли оказалась практически забытой. И не было бы продолжения этой истории, если бы не дочь Вильяма Коли — Хелена (1907—2001), которая приложила все усилия, чтобы труды её отца не были утеряны. В 1953 году Хелена Коли Наутс получила грант от Нельсона Рокфеллера и основала Институт Исследования Рака в Нью-Йорке, где по сей день активно развивается направление иммунотерапии раковых опухолей.

Следует отметить, что вакцина Коли была эффективна не только при саркоме, но и при многих других видах злокачественных образований и метастазах. Среди 896 пациентов Вильяма Коли 5-и летняя выживаемость при различных видах неоперабельной карциномы составила 34-73 %. А у пациентов с неоперабельной формой саркомы 5-и летняя выживаемость составила 19-79 % (то есть примерно соответствовала выживаемости при карциноме), степень варьировала в зависимости от типа опухоли.

В 1999 году было проведено ретроспективное исследование по международным базам данных SEER (Surveillance Epidemiology End Results), которое сравнивало 10-летнюю выживаемость пациентов, которым применялась терапия современными методами с выживаемостью пациентов, получавших вакцину Вильяма Коли. В результате было установлено, что, несмотря на миллиарды долларов, которые выделяются на разработку инновационных методов лечения онкологических болезней, состояние пациентов, которым проводилась терапия рака современными средствами, было далеко не лучше, чем состояние пациентов, которые получали вакцину, открытую Вильямом Коли больше 100 лет назад. При сравнении 5-и летней выживаемости можно привести следующий пример. Например, среди пациентов Вильяма Коли было 33 случая рака молочной железы. Из них 13 случаев — операбельная форма. Все 13 пациентов через 5 лет после лечения были живы. Остальные 20 пациентов имели неоперабельную форму рака и их пятилетняя выживаемость составила около 65 %. По данным Американского Онкологического Общества за 1989—1996 гг. 5-летняя выживаемость больных неоперабельной формой рака молочной железы составляет 20 % при условии лечения с помощью современных достижении онкологии. Кроме того, следует отметить тот факт, что вакцина Коли была свободна от тех побочных эффектов, которые сопровождают химиотерапию. Таким образом, вакцина Коли была очень эффективной противораковой терапией, которая по степени эффективности сравнима с современными методами[6][7].

Во времена Вильяма Коли ещё не существовало знаний, которые позволили бы понять его результаты. Сам Вильям Коли считал, что при введении вакцины, в организме человека начинают образовываться «токсические факторы», которые вредны для опухолевых клеток и щадящие для нормальных типов клеток. В то время как современники Вильяма Коли обсуждали достоверность полученных им результатов, его метод обозначил новую научную область в иммунологии. Новое развитие метод Вильяма Коли получил вместе с развитием иммунологии, которая показала, что его принципы были верными и некоторые виды злокачественных новообразований действительно чувствительны к усиленному иммунному ответу. В настоящее время наиболее активно изучаются биохимические особенности воздействия компонентов бета-гемолитического стрептококка группы A (S. pyogenes) с клетками иммунной системы[10][11].

Толл-подобные рецепторы (ТПР) и цитокины[править | править код]

При глубоком изучении иммунной системы человека было открыто семейство Толл-подобных рецепторов (в 1990-х), которые объясняют один из механизмов действия вакцины Коли. Рецепторы данного класса распознают определенные структуры микроорганизмов и активируют каскады иммунного ответа. Было обнаружено, что липотейхоевые кислоты, липополисахариды и фрагменты ДНК Streptococcus pyogenes действует на ТПР-4, ТПР-2 и ТПР-9 дендритных клеток, макрофагов и лимфоцитов, запуская выработку сложного каскада цитокинов, каждый из которых играет уникальную роль в оркестре иммунного ответа.

Важная роль при этом отводится выработке альфа-интерферона, который проявляет противораковую активность в отношении таких типов неоплазм как лейкемия, лимфома, миелома, саркома Капоши, меланома, ренальная карцинома, аденокарцинома, рак печени, остеосаркома и рак мочевого пузыря. Кроме того, обнаружено, что альфа-интерферон проявляет противовирусную активность при некоторых типах вирусных инфекций: гепатит B и С, японский энцефалит и энцефалит сент-луис.

Другим интересным цитокином в каскаде является интерлейкин-2, который относится к факторам роста Т-клеток и натуральных киллеров. Данный цитокин в настоящее время используется при опухолях практически любого типа. Кроме того интерлейкин-2 в качестве адъюванта широко применяется при терапии ВИЧ-инфекции.

Фактор некроз опухолей-альфа (ФНО) определяется в тканях животных и пациентов, которым вводили вакцину на основе Streptococcus pyogenes. ФНО выделялся моноцитами, как реакция на липополисахариды и липотейхоевые кислоты Streptococcus pyogenes. Оказывает цитотоксическое действие на опухолевые клетки, вызывая уменьшение размеров опухоли. При этом также вырабатывается интерлейкин-6, который стимулирует иммунный ответ и активирует выработку других цитокинов[источник не указан 1218 дней].

Одним из активных компонентов вакцины считаются липополисахариды клеточной стенки бактерий, которые вызывают гипертермию. Это приводит к активации лимфоцитов и выделению факторов некроза опухоли[12]. Цунг и Нортон сообщают, что активным веществом, которое вырабатывает сам организм в ответ на введение вакцины, скорее всего являются интерлейкины-12[13].

Патоген-ассоциированный молекулярный паттерн (ПАМП)[править | править код]

Недавно было предложено иммунологическое объяснение, которое объединило данные иммунологических исследований и случаи спонтанного выздоровления от рака и эпидемиологические данные, которые указывают на то, что вероятность развития рака снижается после перенесённой инфекции[14]. Согласно данной гипотезе антигены, продуцируемые некоторыми видами бактерий, вирусов и грибов, но не человеческой тканью, называются «патоген-ассоциированным молекулярным паттерном», который запускает активацию и дифференцировку дендритных клеток (которые презентируют малигнантные клетки). Считается, что среди таких ПАМП основную роль играет неметилированный сайт CpG, обнаруженный в бактериальной ДНК. Данный сайт распознается Толл-подобными рецепторами-9, что вызывает сильную стимуляцию активности Т-помощников, которые усиливают иммунный ответ и способствуют уничтожению малигнантных (раковых) клеток.

Дендритные клетки[править | править код]

Установлено, что важнейший противораковый механизм вакцины на основе Streptococcus pyogenes связан с ускорением созревания дендритных клеток. Установлено, что активация дендритных клеток вызывается взаимодействием ТПР-9 с фрагментами ДНК Streptococcus pyogenes. При этом дендроциты начинают активно вырабатывать интерлейкин-12 и гамма-интерферон, увеличивают экспрессию антигенов (CD40, CD80, CD83, CD86), молекул клеточной адгезии (ICAM-1) и индуцируют появление цитотоксических лейкоцитов со специфической противоопухолевой активностью. Таким образом, компоненты клеток Streptococcus pyogenes активируя дендритные клетки организма человека, стимулируют специфический противораковый иммунитет[15][16][17][18][19].

Противоопухолевый белок SAGP[править | править код]

Это гликопротеин, который был выделен из экстракта Streptococcus pyogenes. Секвенирован ген, кодирующий белок SAGP и определена его молекулярная масса — 140—150 кДа. Было установлено, что данный белок, действуя на опухоль напрямую, угнетает митотическую активность опухолевых клеток и вызывает их апоптоз. Эти эффекты опосредуются иммуномодулирующими свойствами белка SAGP[20][21][22].

Стрептокиназа и протеолитические ферменты[править | править код]

Хелена Коли высказывала мнение, что один из механизмов, объясняющих противораковый эффект вакцины Коли, может быть связан со стрептокиназой. Данный фермент, вырабатывающийся S.pyogenes, при взаимодействии в крови человека с проактиватором плазминогеном, образует плазмин, который активирует систему быстрого фибринолиза и растворяет волокна фибрина в кровяных сгустках и тромбах. Установлено, что система плазмина также оказывает угнетающее действие на рост некоторых типов злокачественных опухолей. Отмечено повышение эффективность химиотерапии в сочетании со стрептокиназой, которая увеличивает чувствительность опухоли к препаратам.

В другой работе in vitro установлено прямое разрушающее действие протеолитических ферментов Streptococcus pyogenes на 4 типа клеток карцином человека. При этом основная противораковая активность обнаружена у экзотоксина B[23].

Таким образом, можно заключить, что вакцина Коли помимо прямого действия на опухоль, приводила к мощному стимулированию неспецифического иммунитета, а также специфического — противоракового. Данные механизмы требуют дальнейшего изучения. В настоящее время активно разрабатываются вакцины на основе Streptococcus pyogenes. Так в 2005 году вакцина Коли была воссоздана Канадской фармацевтической фирмой MBVax, проводятся её испытания. Кроме того, уже давно существует аналог вакцины Коли — японский препарат пицибанил[24][25][26].

Канадская биотехнологическая компания MBVax Bioscience производит «флюиды Коли» для доклинических и клинических исследований[27][28]. Частная компания Coley Pharmaceutical Group провела клинические испытания с использованием некоторых фрагментов ДНК-последовательностей бактерий, которые могут отвечать за противораковый эффект «вакцины Коли». Данная компания была куплена компанией Pfizer в декабре 2008 года[29]. Компании Pfizer и Sanofi-Aventis заинтересованы в разработке современного состава «вакцины Вильяма Коли»[30].

Японский аналог вакцины Вильяма Коли[править | править код]

Большое развитие идеи Вильяма Коли получили в Японии, где была создана вакцина на основе непатогенного типа Streptococcus pyogenes, штамм Su (бета-гемолитический стрептококк группы A). Основные выводы, сделанные японскими группами исследователей в 1961—1980 гг., состояли в следующем. Живые бактерии Streptococcus pyogenes гораздо более эффективно вызывают регрессию различных видов злокачественных опухолей и предотвращают метастазы, чем убитые термической обработкой. Прямая противоопухолевая активность — это уникальное свойство Streptococcus pyogenes и у других грамм-позитивных и грамм-негативных бактерий не обнаружена. Высокая противораковая активность Streptococcus pyogenes не является результатом действия отдельных компонентов бактериальных клеток (клеточ. стенка, ферменты и т. д.), а проявляется как суммарное либо синергетические действие всех компонентов. Отдельные компоненты Streptococcus pyogenes обладают более слабыми противоопухолевыми свойствами. Был выведен авирулентный (непатогенный) штамм Su Streptococcus pyogenes, который не отличался по своей противораковой активности от вирулентного материнского штамма[31][32].

После длительного периода доклинических и клинических испытаний в 1975 году Министерство Здравоохранения Японии утвердило использование нового препарата — ОК-432 или пицибанила, который состоял из клеток Streptococcus pyogenes штамма Su, подвергнутых специальной обработке. В ходе обработки бактерии теряют способность делится, а их токсины нейтрализуются. До настоящего времени пицибанил с наибольшим успехом используется в лечении лимфангиомы. Так вероятность успешного лечения у детей лимфангиомы макрокистозного типа составляет до 100 %, однокистозного типа — 90,9 %, микрокистозного — 68 % и кавернозного — 10 %. Поэтому, при лечении лимфангиомы пицибанил предложен в качестве лекарства первой линии. В 2003 году был основан «Фонд имени Шухэй Огиты», который оказывает помощь в приобретении препарата больным лимфангиомой во всем мире[33][34].

Также пицибанил используется как адъювант при химиотерапии злокачественных образований. Пицибанил в комбинации с химиотерапией продлевает среднюю продолжительность жизни пациентов с раком желудка (послеоперационные случаи) и пациентов с ранней стадией рака легких; уменьшает плевральные энффузии и асциты у пациентов с раком двенадцатиперстной кишки и раком легких; а также при раке шеи и головы, раке щитовидной железы, которые устойчивы к другим видам лекарств Побочными эффектами при лечении пицибанилом могут быть: температура, болевые ощущения, отек и покраснение, лейкоцитоз и тромбоцитоз. Данная вакцина имеет сложный противоопухолевый механизм действия. Во-первых, действуя напрямую, угнетает синтез РНК и пролиферативную активность опухолевых клеток. Во-вторых, вакцина действует на опухоль опосредованно, запуская в организме каскады цитокинов. Среди них идентифицированы такие цитокины как интерлейкин-8, гранулоцитарный-колониестимулирующий фактор и гранулоцит-макрофаг-колониестимулирующий фактор, которые вызывают активацию гемопоэтических клеток красного костного мозга, что приводит к увеличению количества лейкоцитов и тромбоцитов. Этот же механизм ответственен за радиопротекторный эффект пицибанила и стимуляцию регенерации печени. Группа цитокинов (интерлейкин-2, интерлейкин-12, интерлейкин-18, гамма-интерферон) действуют на клетки иммунной системы, ускоряя созревание дендритных клеток, увеличивая активность натуральных киллеров, количество Т-хэлперов-1 и макрофагов. Некоторые из цитокинов (фактор некроза опухоли, перфорин и гамма-интерферон) действуют непосредственно на опухолевые клетки, индуцируя апоптоз или угнетая их активность[35][36][37].

1. ↑ 1 2 Taniguchi Y, Nishizawa T, Kouhchi C, et al. (2006). «Identification and characterization of lipopolysaccharide in acetic acid bacteria». Anticancer Res. 26 (6A): 3997–4002. PMID 17195448.
2. ↑ Thotathil Z, Jameson MB (2007). «Early experience with novel immunomodulators for cancer treatment». Expert opinion on investigational drugs 16 (9): 1391–403. DOI:10.1517/13543784.16.9.1391. PMID 17714025.
3. ↑ Coley Toxins Detailed Scientific Review at mdanderson.org
4. ↑ [1] Pick, Thomas Pickering, "Surgery, " Longmans, Green and Company, 1899, Pages 250—251. Retrieved August 3, 2010.
5. ↑ «The Cancer Chronicles», Ralph W. Moss, PH.D., 1996
6. ↑ 1 2 Coley WB. Annals of Surgery 1891;14:199-200
7. ↑ 1 2 McCarthy EF (2006). «The Toxins of William B. Coley and the Treatment of Bone and Soft-Tissue Sarcomas». The Iowa orthopaedic journal 26: 154–8. PMID 16789469.
8. ↑ (2006) «The Toxins of William B. Coley and the Treatment of Bone and Soft-Tissue Sarcomas». The Iowa orthopaedic journal 26: 154–8. PMID 16789469.
9. ↑ YOSHIKI RYOMA, YOICHIRO MORIYA, MASATO OKAMOTO, ISAO KANAYA, MOTOO SAITO and MITSUNOBU SATO et al. (2004). «Biological Effect of OK-432 (Picibanil) and Possible Application to Dendritic Cell Therapy». Anticancer Res. 24: 3295-3302. PMID 15515424.
10. ↑ Decker W.K., Safdar A. Bioimmunoadjuvants for the treatment of neoplastic and infectious disease: Coley's legacy revisited // Cytokine Growth Factor Rev. — 2009. — Вып. 4. — С. 271-281.
11. ↑ Hoption Cann S. A., van Netten J. P., van Netten. C. Dr William Coley and tumour regression: a place in history or in the future // Postgrad. Med. J.. — 2003. — Вып. 79. — С. 672–680.
12. ↑ Proposed Mechanism of Action. Проверено 10 ноября 2007.
13. ↑ Tsung K, Norton JA (2006). «Lessons from Coley's Toxin». Surgical oncology 15 (1): 25–8. DOI:10.1016/j.suronc.2006.05.002. PMID 16814541.
14. ↑ Hobohm U, Grange J, Stanford J: [2] Pathogen associated molecular pattern in cancer immunotherapy, Critical Reviews Immunology (2008) Vol 28, 95-107
15. ↑ Ojima T., Iwahashi M., Nakamura M., Matsuda K., Nakamori M., Ueda K., Naka T., Katsuda M., Miyazawa M., Iida T., Yamaue H. Streptococcal preparation OK-432 promotes the capacity of dendritic cells (DCs) to prime carcinoembryonic antigen (CEA)-specific cytotoxic T lymphocyte responses induced with genetically modified DCs that express CEA // Int. J. Oncol.. — 2008. — С. 459-466.
16. ↑ Oshikawa T., Okamoto M., Tano T., Sasai A., Kan S., Moriya Y., Ryoma Y., Saito M., Akira S., Sato M. Antitumor effect of OK-432-derived DNA: one of the active constituents of OK-432, a streptococcal immunotherapeutic agent // J. Immunother.. — 2006. — С. 143-150.
17. ↑ Ryoma Y., Moriya Y., Okamoto M., Kanaya I., Saito M. Biological Effect of OK-432 (Picibanil) and Possible Application to Dendritic Cell Therapy // Anticancer. Research. — 2004. — С. 3295-3302.
18. ↑ Hovden A.-O., Karlsen M., Jonsson R., Aarstad H. J. Maturation of monocyte derived dendritic cells with OK432 boosts IL-12p70 secretion and conveys strong T-cell responses // BMC Immunology. — 2011. — С. 2-5.
19. ↑ West E., Ruth M. Scott K., Merrick A., Lubenko A., Pawson D., Selby P., Hatfield P., Prestwich R., Fraser S., Eves D., Anthoney A., Twelves C., Beirne D., Patel P., O'Donnell D., Watt S., Waller M., Dietz A., Robinson Philip., Melcher A. Clinical Grade OK432-activated Dendritic Cells: In Vitro Characterization and Tracking During Intralymphatic Delivery // Journal. of Immunotherapy. — 2009. — С. 66-78.
20. ↑ Kanaoka M., Fukita Y., Taya K., Kawanaka C., Negoro T., Agui H. Antitumor activity of streptococcal acid glycoprotein produced by Streptococcus pyogenes Su // Jpn. J. Cancer. Res. — 1987. — С. 1409-1414.
21. ↑ Yoshida J., Ishibashi T., Nishio M. Growth-inhibitory Effect of a Streptococcal Antitumor Glycoprotein on Human Epidermoid Carcinoma A431 Cells. Involvement of Dephosphorylation of Epidermal Growth Factor Receptor // Cancer. Res.. — 2001. — С. 6151-6157.
22. ↑ Yoshida J., Takamura S., Nishio M. Characterization of a streptococcal antitumor glycoprotein (SAGP) // Life Sciences. — 1998. — С. 1043–1053.
23. ↑ Zahra Eslami-Nejad, S. Noureddin Nematollahi-Mahani, Fereshteh Saffari, Hamid Mollaii, S. Ali Mohammad Arabzadeh [http://mjiri.iums.ac.ir/files/site1/user_files_e9487e/admin-A-10-1-86-795f71a.pdf Cell death induction by Streptococcus pyogenes in four types of malignant cell lines] // Medical Journal of the Islamic Republic of Iran. — 2010. — С. 207-2017.
24. ↑ Bobek V., Pinterova D., Kolostova K., Boubelik M., Douglas J., Teyssler P., Pavlasek J., Kovarik J. Streptokinase increases the sensitivity of colon cancer cells to chemotherapy by gemcitabine and cis-platine in vitro // Cancer. Lett.. — 2006. — С. 95-101.
25. ↑ Zacharski L.R., Ornstein D.L., Gabazza E.C. D'Alessandro-Gabazza CN, Brugarolas A, Schneider J. Treatment of malignancy by activation of the plasminogen system // Semin. Thromb. Hemost.. — 2002. — С. 5-18.
26. ↑ Zacharski L.R., Sukhatme V.P. Coley's toxin revisited: immunotherapy or plasminogen activator therapy of cancer? // J. Thromb. Haemost.. — 2005. — С. 424-427.
27. ↑ MBVax Bioscience revives century-old "Coley's Toxins" cancer therapy Townsend Letter for Doctors and Patients – Find Articles, Townsend Letter for Doctors and Patients. Архивировано 10 июля 2012 года. Проверено 10 ноября 2007.
28. ↑ MBVax Bioscience. Проверено 10 ноября 2007. Архивировано 5 октября 2012 года.
29. ↑ Borrell, Brendan. Cancer and the bacterial connection, The Los Angeles Times (18 февраля 2008). Проверено 17 февраля 2008.
30. ↑ New York Times: article on Pfizer and Coley Pharmaceutical Group, 5 October 2005
31. ↑ Higuchi Y., Kigoshi S., Shoin S. Comparative experiments with hemolytic streptococcus and its anticancer preparations (OK-431 and OK-432) for their cytolytic activity // Jpn. J. Exp. Med. — 1980. — С. 7-12.
32. ↑ J. Journ. Pharmacol. Experimental anticancer studies. Part 14. Anticancer experiment with streptococcus hemolyticus in immunized animals // J. Journ. Pharmacol. — 1961. — С. 119-125.
33. ↑ Luzzatto C., Midrio P., Tchaprassian Z., Guglielmi M. Sclerosing treatment of lymphangiomas with OK-432 // Arch. Dis. Child.. — 2000. — С. 316-318..
34. ↑ Okazaki T., Iwatani S., Yanai T., Kobayashi H., Kato Y., Marusasa T., Lane G.J., Yamataka A. Treatment of lymphangioma in children: our experience of 128 cases // J. Pediatr. Surg.. — 2007. — С. 386-389..
35. ↑ Nose M., Wang B., Istukaichi H., Yukawa O., Hayata I., Yamada T., Ohyama H. Rescue of lethally irradiated mice from hematopoietic death by pre-exposure to 0.5 Gy X rays without recovery from peripheral blood cell depletion and its modification by OK-432 // Radiat. Res.. — 2001. — С. 195-204.
36. ↑ Olsnes C., Olofsson J., Aarstad H.J. MAPKs ERK and p38, but not JNK phosphorylation, modulate IL-6 and TNF-α secretion following OK-432 in vitro stimulation of purified human monocytes // Scand. J. Immunol.. — 2011. — С. 114-125.
37. ↑ Olsnes C., Stavang H., Olofsson J., Aarstad H.J. TNF-alpha is secreted by monocytes in transit to become macrophages, but not by peripheral blood monocytes, following OK-432 (lyophilized S. pyogenes) stimulation // Scand. J. Immunol.. — 2007. — С. 684-693.

www.wikizero.com

WikiZero - Противораковая вакцина Вильяма Коли

Open wikipedia design.

Противораковая вакцина Вильяма Коли — вакцина на основе бактерий Streptococcus pyogenes группы А и Serratia marcescens, которая была создана в конце XIX века американским хирургом-онкологом Вильямом Коли[en] (1862—1936) для лечения людей, больных онкологическими болезнями. Известна также как «вакцина Коли»[1], «токсины Коли»[~ 1], «флюиды Коли»[1][2][3][4].

В 1891 году Вильям Коли установил взаимосвязь между перенесённой инфекцией (скралатина, рожа), вызванной Streptococcus pyogenes, и регрессией опухоли у пациентов[5][6]. В 1893 году он создал вакцину на основе Streptococcus pyogenes для лечения больных саркомой. Позже в состав вакцины были добавлены бактерии Serratia marcescens, которые усилили её противораковые свойства[7]. Несмотря на большое количество сообщений об успешном применении «противораковой вакцины», она подверглась огромной критике, потому что многие доктора не верили результатам Вильяма Коли. Данная критика вместе с развитием радиотерапии и химиотерапией привели к постепенному прекращению использования вакцины. Тем не менее, современная иммунология доказала, что принципы Вильяма Коли были верными и некоторые формы рака чувствительны к усиленной иммунной системе организма, что и являлось причиной излечения больных. Поскольку, в настоящее время, исследования в данной области ведутся очень активно, Вильям Б. Коли получил титул «Отца иммунотерапии»[8].

В настоящее время данное направление возрождается, относится к области иммунотерапии рака и активно развивается в ряде стран (США, Германия, Япония). В Японии после более чем 30 лет клинических испытаний была выпущена вакцина под названием «пицибанил», которая представлена бактериями Streptococcus pyogenes группы А (особый не патогенный штамм Su). Было обнаружено, что вакцина вызывает в организме человека активацию натуральных киллеров (атакуют опухолевые клетки) и выработку фактора некроза опухоли и интерлейкинов-12. Японский вариант вакцины оказался эффективным в лечении ряда форм рака (рак лёгких, рак молочной железы, рак щитовидной железы, рак желудка и, особенно, при доброкачественной опухоли лимфангиоме)[9].

Первое систематическое исследование, посвящённое применению иммунотерапии при лечении злокачественных форм рака, было начато в 1891 году Вильямом Б. Коли — хирургом-онкологом, который в 1915—1933 годах руководил отделом «Саркомы кости» при Мемориальном Госпитале Нью-Йорка — первой онкологической больницы в Америке. Исследования Вильяма Коли были поддержаны первым в мире грантом на изучение рака и разработку методов лечения.

Вильям Брэдли Коли родился в 1862 году в семье Горация Брэдли Коли и Кларины Вэйкман Коли в маленькой деревне Саугатук, штат Коннектикут. С 1884 года он учился в колледже при Йельском Университете, где изучал греческий и латинский язык, а в 1886 году поступил в Гарвардскую медицинскую школу, которую окончил в 1888 году. Затем он был зачислен в штат Нью-Йоркского Госпиталя в качестве хирурга. Одной из его первых пациенток в 1890 году была 17-летняя Элизабет Дашиэл — близкий друг Джона Рокфеллера. Элизабет обратилась к Вильяму Коли по поводу опухоли на руке, впоследствии диагностированной как саркома Юинга. Несмотря на ампутацию предплечья, Элизабет умерла от множественных метастазов через 10 недель. Такое быстрое распространение смертоносного рака глубоко потрясло Вильяма Коли. Он решил приложить все силы, чтобы найти более эффективное лечение. Он изучал истории болезней пациентов Нью-Йоркского Госпиталя и обнаружил необычный случай с одним из пациентов, который семью годами ранее имел неоперабельную форму злокачественной опухоли на шее, которая полностью регрессировала, после того как пациент заболел рожей. Пациент был выписан за отсутствием каких-либо признаков болезни. Вильям Коли лично решил найти и осмотреть этого пациента, который проживал на Манхеттене. Через некоторое время Коли, наконец, разыскал пациента — немецкого эмигранта Штейна и не обнаружил у него признаков остаточного рака, то есть Штейн полностью излечился от злокачественной опухоли шеи.

Необычное выздоровление Штейна было яркой противоположностью быстрой смерти Элизабет и вдохновило Вильяма Коли на поиски литературных данных о других онкологических больных, которые излечились от одновременной бактериальной инфекции.

Среди найденных им данных, можно отметить сообщение Дайдера от 1725 года, который отмечал, что у пациентов больных сифилисом опухоли возникают очень редко. Сэр Джеймс Пэйдж отмечал, что некоторые виды инфекций могут вызывать регрессию (уменьшение) некоторых типов опухолей. Кроме того, Вильям Коли обнаружил в литературе более конкретные примеры. Так в 1867 году немецкий врач Буш сообщил о случае полного излечения пациента от злокачественной опухоли, после заражения рожей. Но стрептококковую бактерию, которая вызывала рожистое воспаление кожи, идентифицировали только в 1881 году (Streptococcus pyogenes — бета-гемолитические стрептококки группы А). В 1885 году Брунс намеренно сделал инъекцию стрептококков пациенту, чтобы вызвать рожистое воспаление и зарегистрировал уменьшение опухоли. В целом Вильяму Коли удалось собрать 47 документальных свидетельств, указывающих на противораковые свойства данной инфекции.

Набравшись мужества, в 1891 году Вильям Коли сделал первую инъекцию живых стрептококковых бактерий пациенту (итальянец, 30 лет) с последней стадией неоперабельной формы саркомы кости и отметил уменьшение размеров опухоли через неделю. Прививки повторялись несколько месяцев и привели к полной регрессии опухоли, в то время как здоровье пациента постепенно восстанавливалось. Это побудило Вильяма сделать инъекции ещё двум пациентам с обширной саркомой. И хотя опухоль начала уменьшатся, оба пациента умерли от инфекции. Поскольку живые стрептококки оказались крайне опасными, Вильям Коли решил сменить тактику и продолжил лечение неоперабельных больных, используя вакцину на основе стрептококков, которые предварительно были убиты нагреванием. Чтобы усилить действие вакцины он включил в неё ещё один вид бактерий, в настоящее время известный как Serratia marcescens. Данная смесь из убитых бактерий получила название «Токсинов Коли», или «Вакцины Коли». Теперь вакцина не вызывала рожи, но вызывала сильный иммунный ответ, сопровождающийся высокой температурой. Первым человеком, которому была сделана инъекция данной вакцины в 1893 году, был пациент, прикованный к постели с неоперабельной формой саркомы, метастазировавшей на брюшную стенку, кости таза и мочевой пузырь. Под действием вакцины болезнь стала отступать, и злокачественная опухоль была полностью побеждена, а пациент прожил ещё 26 лет.

Интересен случай 43-летней женщины с неоперабельной формой обширного рака шейки матки. Поскольку хирургия помочь ей уже не могла, то её выписали из больницы. Но сын этой женщины был доктором и решил лечить её дома с помощью инъекций вакцины Коли. Инъекции производились два раза в неделю в течение шести месяцев, а затем дополнительно по разу в неделю в течение года. После каждой инъекции поднималась высокая температура, а опухоль постепенно уменьшалась в размере. Женщина смогла вернуться к нормальной жизни. После некоторого периода отдыха было назначено профилактическое лечение, которое продолжалось 18 месяцев. Женщина прожила ещё 36 лет после постановки диагноза.

Вскоре был обнаружен благотворный эффект высокой температуры — уменьшение болей, вызванных опухолью. При этом пациенты могли сократить или даже вовсе прекратить прием обезболивающих наркотических медикаментов. Уменьшение болей часто происходило немедленно после инъекции вакцины и предшествовало регрессии опухоли. Один из пациентов говорил, что боли всегда исчезали, сразу же после инъекции вакцины. Вильям Коли использовал вакцину и для пациентов в юном возрасте. Описан случай девятилетней девочки, которая уже не вставала с постели в больнице Коннектикута и не могла закрыть рот. Огромная опухоль не позволяла ей сомкнуть челюсти, и её невозможно было удалить хирургическим путём. Единственным лечением была вакцина Коли. Инъекции делали два раза в неделю, и после каждой отмечалась высокая температура и сильный озноб. Через два месяца опухоль полностью регрессировала, и девочка смогла вернуться домой, где получала поддерживающее лечение вакциной ещё в течение 5 месяцев. Впоследствии девочка выросла. Когда она проходила осмотр в больнице в 1953 году (спустя 46 лет после болезни), то была совершенно здорова и свободна от каких-либо симптомов рака.

К 1893 году Вильям Коли испытал вакцину на 10 пациентах, большинство из которых полностью излечились. К 1916 году Коли задокументировал более 80 случаев в монографиях. К концу карьеры Вильям Коли опубликовал более 150 статей, пролечил около 896 пациентов, половина из которых полностью излечилась от злокачественных опухолей. Медицинские журналы, в которых Вильям Коли публиковал свои результаты, имели широкий круг читателей. В то время, как часть читателей игнорировала его статьи, большое число врачей в Америке и Европе независимо решили практиковать новый метод лечения рака. Ещё до наступления 1900 года, 42 врача из Европы и Северной Америки сообщали о случаях успешного лечения пациентов вакциной Коли.

Наибольшая слава пришла к Вильяму Коли в конце 1935 года, когда он выступил с данными по 5-и летней выживаемости пациентов с неоперабельными формами злокачественных опухолей на собрании Королевской Коллегии Хирургов в Англии. Это авторитетнейшее общество Англии возвело Вильяма Коли в ранг почетного члена (он был пятым американцем, удостоенным такой чести).

Однако после смерти Вильяма Коли в 1936 году использование его вакцины постепенно сократилось, что было связано не столько с развитием химиотерапии и радиотерапии, сколько с отсутствием на тот момент общепризнанных физиологических механизмов, которые бы объяснили противоопухолевый механизм действия его вакцины. Это обстоятельство вызывало недоверие многих докторов того времени. Лишь в 1934 году Американская Медицинская Ассоциация постановила, что вакцина Вильяма Коли по необъяснимым причинам может иметь значение в предотвращении или уменьшении рецидивов рака и метастазах и может использоваться для лечения неоперабельных больных.

Но в конце 50-х, когда химиотерапия стала считаться противораковым лекарством будущего, вакцина Коли оказалась практически забытой. И не было бы продолжения этой истории, если бы не дочь Вильяма Коли — Хелена (1907—2001), которая приложила все усилия, чтобы труды её отца не были утеряны. В 1953 году Хелена Коли Наутс получила грант от Нельсона Рокфеллера и основала Институт Исследования Рака в Нью-Йорке, где по сей день активно развивается направление иммунотерапии раковых опухолей.

Следует отметить, что вакцина Коли была эффективна не только при саркоме, но и при многих других видах злокачественных образований и метастазах. Среди 896 пациентов Вильяма Коли 5-и летняя выживаемость при различных видах неоперабельной карциномы составила 34-73 %. А у пациентов с неоперабельной формой саркомы 5-и летняя выживаемость составила 19-79 % (то есть примерно соответствовала выживаемости при карциноме), степень варьировала в зависимости от типа опухоли.

В 1999 году было проведено ретроспективное исследование по международным базам данных SEER (Surveillance Epidemiology End Results), которое сравнивало 10-летнюю выживаемость пациентов, которым применялась терапия современными методами с выживаемостью пациентов, получавших вакцину Вильяма Коли. В результате было установлено, что, несмотря на миллиарды долларов, которые выделяются на разработку инновационных методов лечения онкологических болезней, состояние пациентов, которым проводилась терапия рака современными средствами, было далеко не лучше, чем состояние пациентов, которые получали вакцину, открытую Вильямом Коли больше 100 лет назад. При сравнении 5-и летней выживаемости можно привести следующий пример. Например, среди пациентов Вильяма Коли было 33 случая рака молочной железы. Из них 13 случаев — операбельная форма. Все 13 пациентов через 5 лет после лечения были живы. Остальные 20 пациентов имели неоперабельную форму рака и их пятилетняя выживаемость составила около 65 %. По данным Американского Онкологического Общества за 1989—1996 гг. 5-летняя выживаемость больных неоперабельной формой рака молочной железы составляет 20 % при условии лечения с помощью современных достижении онкологии. Кроме того, следует отметить тот факт, что вакцина Коли была свободна от тех побочных эффектов, которые сопровождают химиотерапию. Таким образом, вакцина Коли была очень эффективной противораковой терапией, которая по степени эффективности сравнима с современными методами[6][7].

Во времена Вильяма Коли ещё не существовало знаний, которые позволили бы понять его результаты. Сам Вильям Коли считал, что при введении вакцины, в организме человека начинают образовываться «токсические факторы», которые вредны для опухолевых клеток и щадящие для нормальных типов клеток. В то время как современники Вильяма Коли обсуждали достоверность полученных им результатов, его метод обозначил новую научную область в иммунологии. Новое развитие метод Вильяма Коли получил вместе с развитием иммунологии, которая показала, что его принципы были верными и некоторые виды злокачественных новообразований действительно чувствительны к усиленному иммунному ответу. В настоящее время наиболее активно изучаются биохимические особенности воздействия компонентов бета-гемолитического стрептококка группы A (S. pyogenes) с клетками иммунной системы[10][11].

Толл-подобные рецепторы (ТПР) и цитокины[править | править код]

При глубоком изучении иммунной системы человека было открыто семейство Толл-подобных рецепторов (в 1990-х), которые объясняют один из механизмов действия вакцины Коли. Рецепторы данного класса распознают определенные структуры микроорганизмов и активируют каскады иммунного ответа. Было обнаружено, что липотейхоевые кислоты, липополисахариды и фрагменты ДНК Streptococcus pyogenes действует на ТПР-4, ТПР-2 и ТПР-9 дендритных клеток, макрофагов и лимфоцитов, запуская выработку сложного каскада цитокинов, каждый из которых играет уникальную роль в оркестре иммунного ответа.

Важная роль при этом отводится выработке альфа-интерферона, который проявляет противораковую активность в отношении таких типов неоплазм как лейкемия, лимфома, миелома, саркома Капоши, меланома, ренальная карцинома, аденокарцинома, рак печени, остеосаркома и рак мочевого пузыря. Кроме того, обнаружено, что альфа-интерферон проявляет противовирусную активность при некоторых типах вирусных инфекций: гепатит B и С, японский энцефалит и энцефалит сент-луис.

Другим интересным цитокином в каскаде является интерлейкин-2, который относится к факторам роста Т-клеток и натуральных киллеров. Данный цитокин в настоящее время используется при опухолях практически любого типа. Кроме того интерлейкин-2 в качестве адъюванта широко применяется при терапии ВИЧ-инфекции.

Фактор некроз опухолей-альфа (ФНО) определяется в тканях животных и пациентов, которым вводили вакцину на основе Streptococcus pyogenes. ФНО выделялся моноцитами, как реакция на липополисахариды и липотейхоевые кислоты Streptococcus pyogenes. Оказывает цитотоксическое действие на опухолевые клетки, вызывая уменьшение размеров опухоли. При этом также вырабатывается интерлейкин-6, который стимулирует иммунный ответ и активирует выработку других цитокинов[источник не указан 1218 дней].

Одним из активных компонентов вакцины считаются липополисахариды клеточной стенки бактерий, которые вызывают гипертермию. Это приводит к активации лимфоцитов и выделению факторов некроза опухоли[12]. Цунг и Нортон сообщают, что активным веществом, которое вырабатывает сам организм в ответ на введение вакцины, скорее всего являются интерлейкины-12[13].

Патоген-ассоциированный молекулярный паттерн (ПАМП)[править | править код]

Недавно было предложено иммунологическое объяснение, которое объединило данные иммунологических исследований и случаи спонтанного выздоровления от рака и эпидемиологические данные, которые указывают на то, что вероятность развития рака снижается после перенесённой инфекции[14]. Согласно данной гипотезе антигены, продуцируемые некоторыми видами бактерий, вирусов и грибов, но не человеческой тканью, называются «патоген-ассоциированным молекулярным паттерном», который запускает активацию и дифференцировку дендритных клеток (которые презентируют малигнантные клетки). Считается, что среди таких ПАМП основную роль играет неметилированный сайт CpG, обнаруженный в бактериальной ДНК. Данный сайт распознается Толл-подобными рецепторами-9, что вызывает сильную стимуляцию активности Т-помощников, которые усиливают иммунный ответ и способствуют уничтожению малигнантных (раковых) клеток.

Дендритные клетки[править | править код]

Установлено, что важнейший противораковый механизм вакцины на основе Streptococcus pyogenes связан с ускорением созревания дендритных клеток. Установлено, что активация дендритных клеток вызывается взаимодействием ТПР-9 с фрагментами ДНК Streptococcus pyogenes. При этом дендроциты начинают активно вырабатывать интерлейкин-12 и гамма-интерферон, увеличивают экспрессию антигенов (CD40, CD80, CD83, CD86), молекул клеточной адгезии (ICAM-1) и индуцируют появление цитотоксических лейкоцитов со специфической противоопухолевой активностью. Таким образом, компоненты клеток Streptococcus pyogenes активируя дендритные клетки организма человека, стимулируют специфический противораковый иммунитет[15][16][17][18][19].

Противоопухолевый белок SAGP[править | править код]

Это гликопротеин, который был выделен из экстракта Streptococcus pyogenes. Секвенирован ген, кодирующий белок SAGP и определена его молекулярная масса — 140—150 кДа. Было установлено, что данный белок, действуя на опухоль напрямую, угнетает митотическую активность опухолевых клеток и вызывает их апоптоз. Эти эффекты опосредуются иммуномодулирующими свойствами белка SAGP[20][21][22].

Стрептокиназа и протеолитические ферменты[править | править код]

Хелена Коли высказывала мнение, что один из механизмов, объясняющих противораковый эффект вакцины Коли, может быть связан со стрептокиназой. Данный фермент, вырабатывающийся S.pyogenes, при взаимодействии в крови человека с проактиватором плазминогеном, образует плазмин, который активирует систему быстрого фибринолиза и растворяет волокна фибрина в кровяных сгустках и тромбах. Установлено, что система плазмина также оказывает угнетающее действие на рост некоторых типов злокачественных опухолей. Отмечено повышение эффективность химиотерапии в сочетании со стрептокиназой, которая увеличивает чувствительность опухоли к препаратам.

В другой работе in vitro установлено прямое разрушающее действие протеолитических ферментов Streptococcus pyogenes на 4 типа клеток карцином человека. При этом основная противораковая активность обнаружена у экзотоксина B[23].

Таким образом, можно заключить, что вакцина Коли помимо прямого действия на опухоль, приводила к мощному стимулированию неспецифического иммунитета, а также специфического — противоракового. Данные механизмы требуют дальнейшего изучения. В настоящее время активно разрабатываются вакцины на основе Streptococcus pyogenes. Так в 2005 году вакцина Коли была воссоздана Канадской фармацевтической фирмой MBVax, проводятся её испытания. Кроме того, уже давно существует аналог вакцины Коли — японский препарат пицибанил[24][25][26].

Канадская биотехнологическая компания MBVax Bioscience производит «флюиды Коли» для доклинических и клинических исследований[27][28]. Частная компания Coley Pharmaceutical Group провела клинические испытания с использованием некоторых фрагментов ДНК-последовательностей бактерий, которые могут отвечать за противораковый эффект «вакцины Коли». Данная компания была куплена компанией Pfizer в декабре 2008 года[29]. Компании Pfizer и Sanofi-Aventis заинтересованы в разработке современного состава «вакцины Вильяма Коли»[30].

Японский аналог вакцины Вильяма Коли[править | править код]

Большое развитие идеи Вильяма Коли получили в Японии, где была создана вакцина на основе непатогенного типа Streptococcus pyogenes, штамм Su (бета-гемолитический стрептококк группы A). Основные выводы, сделанные японскими группами исследователей в 1961—1980 гг., состояли в следующем. Живые бактерии Streptococcus pyogenes гораздо более эффективно вызывают регрессию различных видов злокачественных опухолей и предотвращают метастазы, чем убитые термической обработкой. Прямая противоопухолевая активность — это уникальное свойство Streptococcus pyogenes и у других грамм-позитивных и грамм-негативных бактерий не обнаружена. Высокая противораковая активность Streptococcus pyogenes не является результатом действия отдельных компонентов бактериальных клеток (клеточ. стенка, ферменты и т. д.), а проявляется как суммарное либо синергетические действие всех компонентов. Отдельные компоненты Streptococcus pyogenes обладают более слабыми противоопухолевыми свойствами. Был выведен авирулентный (непатогенный) штамм Su Streptococcus pyogenes, который не отличался по своей противораковой активности от вирулентного материнского штамма[31][32].

После длительного периода доклинических и клинических испытаний в 1975 году Министерство Здравоохранения Японии утвердило использование нового препарата — ОК-432 или пицибанила, который состоял из клеток Streptococcus pyogenes штамма Su, подвергнутых специальной обработке. В ходе обработки бактерии теряют способность делится, а их токсины нейтрализуются. До настоящего времени пицибанил с наибольшим успехом используется в лечении лимфангиомы. Так вероятность успешного лечения у детей лимфангиомы макрокистозного типа составляет до 100 %, однокистозного типа — 90,9 %, микрокистозного — 68 % и кавернозного — 10 %. Поэтому, при лечении лимфангиомы пицибанил предложен в качестве лекарства первой линии. В 2003 году был основан «Фонд имени Шухэй Огиты», который оказывает помощь в приобретении препарата больным лимфангиомой во всем мире[33][34].

Также пицибанил используется как адъювант при химиотерапии злокачественных образований. Пицибанил в комбинации с химиотерапией продлевает среднюю продолжительность жизни пациентов с раком желудка (послеоперационные случаи) и пациентов с ранней стадией рака легких; уменьшает плевральные энффузии и асциты у пациентов с раком двенадцатиперстной кишки и раком легких; а также при раке шеи и головы, раке щитовидной железы, которые устойчивы к другим видам лекарств Побочными эффектами при лечении пицибанилом могут быть: температура, болевые ощущения, отек и покраснение, лейкоцитоз и тромбоцитоз. Данная вакцина имеет сложный противоопухолевый механизм действия. Во-первых, действуя напрямую, угнетает синтез РНК и пролиферативную активность опухолевых клеток. Во-вторых, вакцина действует на опухоль опосредованно, запуская в организме каскады цитокинов. Среди них идентифицированы такие цитокины как интерлейкин-8, гранулоцитарный-колониестимулирующий фактор и гранулоцит-макрофаг-колониестимулирующий фактор, которые вызывают активацию гемопоэтических клеток красного костного мозга, что приводит к увеличению количества лейкоцитов и тромбоцитов. Этот же механизм ответственен за радиопротекторный эффект пицибанила и стимуляцию регенерации печени. Группа цитокинов (интерлейкин-2, интерлейкин-12, интерлейкин-18, гамма-интерферон) действуют на клетки иммунной системы, ускоряя созревание дендритных клеток, увеличивая активность натуральных киллеров, количество Т-хэлперов-1 и макрофагов. Некоторые из цитокинов (фактор некроза опухоли, перфорин и гамма-интерферон) действуют непосредственно на опухолевые клетки, индуцируя апоптоз или угнетая их активность[35][36][37].

1. ↑ 1 2 Taniguchi Y, Nishizawa T, Kouhchi C, et al. (2006). «Identification and characterization of lipopolysaccharide in acetic acid bacteria». Anticancer Res. 26 (6A): 3997–4002. PMID 17195448.
2. ↑ Thotathil Z, Jameson MB (2007). «Early experience with novel immunomodulators for cancer treatment». Expert opinion on investigational drugs 16 (9): 1391–403. DOI:10.1517/13543784.16.9.1391. PMID 17714025.
3. ↑ Coley Toxins Detailed Scientific Review at mdanderson.org
4. ↑ [1] Pick, Thomas Pickering, "Surgery, " Longmans, Green and Company, 1899, Pages 250—251. Retrieved August 3, 2010.
5. ↑ «The Cancer Chronicles», Ralph W. Moss, PH.D., 1996
6. ↑ 1 2 Coley WB. Annals of Surgery 1891;14:199-200
7. ↑ 1 2 McCarthy EF (2006). «The Toxins of William B. Coley and the Treatment of Bone and Soft-Tissue Sarcomas». The Iowa orthopaedic journal 26: 154–8. PMID 16789469.
8. ↑ (2006) «The Toxins of William B. Coley and the Treatment of Bone and Soft-Tissue Sarcomas». The Iowa orthopaedic journal 26: 154–8. PMID 16789469.
9. ↑ YOSHIKI RYOMA, YOICHIRO MORIYA, MASATO OKAMOTO, ISAO KANAYA, MOTOO SAITO and MITSUNOBU SATO et al. (2004). «Biological Effect of OK-432 (Picibanil) and Possible Application to Dendritic Cell Therapy». Anticancer Res. 24: 3295-3302. PMID 15515424.
10. ↑ Decker W.K., Safdar A. Bioimmunoadjuvants for the treatment of neoplastic and infectious disease: Coley's legacy revisited // Cytokine Growth Factor Rev. — 2009. — Вып. 4. — С. 271-281.
11. ↑ Hoption Cann S. A., van Netten J. P., van Netten. C. Dr William Coley and tumour regression: a place in history or in the future // Postgrad. Med. J.. — 2003. — Вып. 79. — С. 672–680.
12. ↑ Proposed Mechanism of Action. Проверено 10 ноября 2007.
13. ↑ Tsung K, Norton JA (2006). «Lessons from Coley's Toxin». Surgical oncology 15 (1): 25–8. DOI:10.1016/j.suronc.2006.05.002. PMID 16814541.
14. ↑ Hobohm U, Grange J, Stanford J: [2] Pathogen associated molecular pattern in cancer immunotherapy, Critical Reviews Immunology (2008) Vol 28, 95-107
15. ↑ Ojima T., Iwahashi M., Nakamura M., Matsuda K., Nakamori M., Ueda K., Naka T., Katsuda M., Miyazawa M., Iida T., Yamaue H. Streptococcal preparation OK-432 promotes the capacity of dendritic cells (DCs) to prime carcinoembryonic antigen (CEA)-specific cytotoxic T lymphocyte responses induced with genetically modified DCs that express CEA // Int. J. Oncol.. — 2008. — С. 459-466.
16. ↑ Oshikawa T., Okamoto M., Tano T., Sasai A., Kan S., Moriya Y., Ryoma Y., Saito M., Akira S., Sato M. Antitumor effect of OK-432-derived DNA: one of the active constituents of OK-432, a streptococcal immunotherapeutic agent // J. Immunother.. — 2006. — С. 143-150.
17. ↑ Ryoma Y., Moriya Y., Okamoto M., Kanaya I., Saito M. Biological Effect of OK-432 (Picibanil) and Possible Application to Dendritic Cell Therapy // Anticancer. Research. — 2004. — С. 3295-3302.
18. ↑ Hovden A.-O., Karlsen M., Jonsson R., Aarstad H. J. Maturation of monocyte derived dendritic cells with OK432 boosts IL-12p70 secretion and conveys strong T-cell responses // BMC Immunology. — 2011. — С. 2-5.
19. ↑ West E., Ruth M. Scott K., Merrick A., Lubenko A., Pawson D., Selby P., Hatfield P., Prestwich R., Fraser S., Eves D., Anthoney A., Twelves C., Beirne D., Patel P., O'Donnell D., Watt S., Waller M., Dietz A., Robinson Philip., Melcher A. Clinical Grade OK432-activated Dendritic Cells: In Vitro Characterization and Tracking During Intralymphatic Delivery // Journal. of Immunotherapy. — 2009. — С. 66-78.
20. ↑ Kanaoka M., Fukita Y., Taya K., Kawanaka C., Negoro T., Agui H. Antitumor activity of streptococcal acid glycoprotein produced by Streptococcus pyogenes Su // Jpn. J. Cancer. Res. — 1987. — С. 1409-1414.
21. ↑ Yoshida J., Ishibashi T., Nishio M. Growth-inhibitory Effect of a Streptococcal Antitumor Glycoprotein on Human Epidermoid Carcinoma A431 Cells. Involvement of Dephosphorylation of Epidermal Growth Factor Receptor // Cancer. Res.. — 2001. — С. 6151-6157.
22. ↑ Yoshida J., Takamura S., Nishio M. Characterization of a streptococcal antitumor glycoprotein (SAGP) // Life Sciences. — 1998. — С. 1043–1053.
23. ↑ Zahra Eslami-Nejad, S. Noureddin Nematollahi-Mahani, Fereshteh Saffari, Hamid Mollaii, S. Ali Mohammad Arabzadeh [http://mjiri.iums.ac.ir/files/site1/user_files_e9487e/admin-A-10-1-86-795f71a.pdf Cell death induction by Streptococcus pyogenes in four types of malignant cell lines] // Medical Journal of the Islamic Republic of Iran. — 2010. — С. 207-2017.
24. ↑ Bobek V., Pinterova D., Kolostova K., Boubelik M., Douglas J., Teyssler P., Pavlasek J., Kovarik J. Streptokinase increases the sensitivity of colon cancer cells to chemotherapy by gemcitabine and cis-platine in vitro // Cancer. Lett.. — 2006. — С. 95-101.
25. ↑ Zacharski L.R., Ornstein D.L., Gabazza E.C. D'Alessandro-Gabazza CN, Brugarolas A, Schneider J. Treatment of malignancy by activation of the plasminogen system // Semin. Thromb. Hemost.. — 2002. — С. 5-18.
26. ↑ Zacharski L.R., Sukhatme V.P. Coley's toxin revisited: immunotherapy or plasminogen activator therapy of cancer? // J. Thromb. Haemost.. — 2005. — С. 424-427.
27. ↑ MBVax Bioscience revives century-old "Coley's Toxins" cancer therapy Townsend Letter for Doctors and Patients – Find Articles, Townsend Letter for Doctors and Patients. Архивировано 10 июля 2012 года. Проверено 10 ноября 2007.
28. ↑ MBVax Bioscience. Проверено 10 ноября 2007. Архивировано 5 октября 2012 года.
29. ↑ Borrell, Brendan. Cancer and the bacterial connection, The Los Angeles Times (18 февраля 2008). Проверено 17 февраля 2008.
30. ↑ New York Times: article on Pfizer and Coley Pharmaceutical Group, 5 October 2005
31. ↑ Higuchi Y., Kigoshi S., Shoin S. Comparative experiments with hemolytic streptococcus and its anticancer preparations (OK-431 and OK-432) for their cytolytic activity // Jpn. J. Exp. Med. — 1980. — С. 7-12.
32. ↑ J. Journ. Pharmacol. Experimental anticancer studies. Part 14. Anticancer experiment with streptococcus hemolyticus in immunized animals // J. Journ. Pharmacol. — 1961. — С. 119-125.
33. ↑ Luzzatto C., Midrio P., Tchaprassian Z., Guglielmi M. Sclerosing treatment of lymphangiomas with OK-432 // Arch. Dis. Child.. — 2000. — С. 316-318..
34. ↑ Okazaki T., Iwatani S., Yanai T., Kobayashi H., Kato Y., Marusasa T., Lane G.J., Yamataka A. Treatment of lymphangioma in children: our experience of 128 cases // J. Pediatr. Surg.. — 2007. — С. 386-389..
35. ↑ Nose M., Wang B., Istukaichi H., Yukawa O., Hayata I., Yamada T., Ohyama H. Rescue of lethally irradiated mice from hematopoietic death by pre-exposure to 0.5 Gy X rays without recovery from peripheral blood cell depletion and its modification by OK-432 // Radiat. Res.. — 2001. — С. 195-204.
36. ↑ Olsnes C., Olofsson J., Aarstad H.J. MAPKs ERK and p38, but not JNK phosphorylation, modulate IL-6 and TNF-α secretion following OK-432 in vitro stimulation of purified human monocytes // Scand. J. Immunol.. — 2011. — С. 114-125.
37. ↑ Olsnes C., Stavang H., Olofsson J., Aarstad H.J. TNF-alpha is secreted by monocytes in transit to become macrophages, but not by peripheral blood monocytes, following OK-432 (lyophilized S. pyogenes) stimulation // Scand. J. Immunol.. — 2007. — С. 684-693.

www.wikizero.com

Смотрите также

• 
  Вакцина энджерикс цена
• 
  Акдс вакцина живая
• 
  Иммуногенность вакцины это
• 
  Адъюванты в вакцинах
• 
  Хиб вакцина инструкция
• 
  Состав вакцины полиомиелита
• 
  Акдс вакцина это
• 
  Хиберикс вакцина инструкция
• 
  Туляремийная вакцина живая
• 
  Вакцина вич 2017
• 
  Вакцина инактивированная аденовирусная