Вакцина против рака. Бороться с опухолью могут иммунные клетки больного. Дендритные вакцины

характеристика, функции, роль в антимикробной защите. Дендритные клетки против рака

Есть масса угроз, которые способны причинить значительный вред человеческому телу. В качестве ярких примеров можно привести различные виды инфекций и даже раковую опухоль. И важным является тот факт, что, наряду с привычными методами лечения подобных болезней, современные научные центры и клиники начинают использовать дендритные клетки. Их воздействие вызывает потрясающие изменения в пораженном организме благодаря искусственной стимуляции активности иммунитета.

Дендритные клетки

Тот факт, насколько успешно человек сможет осуществлять свою жизнедеятельность, во многом зависит от состояния его иммунной системы. Без данной защиты организм оказался бы предельно уязвим перед лицом даже незначительных по современным меркам болезней. И особенно важную роль иммунитет играет в нелегком деле противостояния раковым клеткам. Причем подобная борьба за здоровье тела происходит постоянно.

Если уделить больше внимания защитным механизмам организма, то можно обнаружить, что одной из важных составляющих данной системы являются антигенпредставляющие клетки. Они, в свою очередь, делятся на три ключевые группы: В-лимфоциты, макрофаги и дендритные клетки. И поскольку статья посвящена последним, именно им и будет уделено основное внимание.

Если перевести слово dendron с греческого, то оно будет означать не что иное, как дерево. Этот термин использовали для обозначения рассматриваемого вида клеток по той причине, что они имеют характерную ветвистую структуру.

Особенности

Данный вид клеток не стоит относить к фагоцитирующим элементам, но при этом их роль в процессе развертывания иммунного ответа трудно переоценить. Клетки такого типа могут быть как зрелые, так и нет. Причем последние часто фиксируются в коже.

Дендритные клетки способны иметь как костномозговое происхождение, так и нет (миелоидные и лимфоидные).

Локализация лимфоидного вида - это селезенка, тимус, лимфоузлы и кровь. Их миссия в тимусе заслуживает внимания, поскольку там они отвечают за негативную селекцию. Под этим процессом стоит понимать удаление Т-лимфоцитов, которые имеют способность реагировать собственными антигенами.

Что касается миелоидных клеток, то они находятся в интерстициальных тканях, слизистых и коже. При этом их можно охарактеризовать как мобильные.

Клетки не костномозгового происхождения, в свою очередь, локализуются в фолликулах лимфоидных органов. Также они представляют антиген В-лимфоцита, и несут на поверхности иммунные комплексы.

Строение

Прежде чем уделить внимание тому, как производится лечение дендритными клетками, стоит обратить внимание на их структуру. Описать их можно как неоднородную группу, которая делится на два вида с отличными друг от друга функциями. Но тем не менее обе разновидности имеют похожий внешний вид.

Такой тип клеток имеет следующие визуальные особенности: они округлые (в некоторых случаях овальные) и достаточно большие. При этом их форма ветвистая, неровная с отростчатыми контурами. У них есть ядро, а цитоплазма внутри их заполнена органеллами. Что касается поверхности, то на ней сосредоточено множество рецепторов.

Таких клеток в организме очень много и находятся они почти во всех тканях и органах.

Дендритные клетки: функции

Как и упоминалось выше, основная задача данного вида клеток сводится к представлению антигена. Этот термин используется для обозначения процесса, во время которого сначала происходит уничтожение чужеродного элемента, а после - ликвидация (забирание) компонентов, делающих атакованную частицу чужеродной.

К слову: для нейтрализации опасных элементов используется фагоцитоз. После того как потенциальная угроза была ликвидирована, захваченные антигены переносятся к другим иммунокомпетентным клеткам. Такая транспортировка нужна для передачи информации всем элементам системы защиты. Если говорить проще, то дендритные клетки передают сообщение иммунитету о том, что была зафиксирована опасность. В итоге защита приводится в состояние, так сказать, боевой готовности и целенаправленно блокирует обозначенную угрозу.

Касаясь вопроса защиты от инфекций, стоит обратить внимание на такую разновидность дендритных клеток, как плазмоцитоидные элементы. В их формировании участвует тот же клеточный росток, что и в случае с лимфоцитами. Данный вид клеток блокирует возможность прогрессирования заражения посредством выделения интерферонов.

Процесс воздействия

Стоит отметить тесную связь, которую имеют дендритные клетки, иммунология и лечение рака.

При этом изначально важно обратить внимание на то, что подобные клетки без труда воспроизводятся в условиях современной лаборатории. Чтобы достичь такого результата, нужно отделить моноциты от других элементов крови. Данный этап также не представляет технической сложности. Далее следует воздействие на клеточную культуру посредством определенных факторов, и уже в течение нескольких суток стволовые клетки или моноциты превращаются в дендритные элементы, которые и были первоначальной целью.

Сейчас есть немало клиник, предлагающих в качестве инструмента лечения дендритные клетки. Иммунология шагнула настолько далеко вперед, что подобная методика позволяет эффективно воздействовать на довольно непростые болезни, в том числе и онкологического характера.

Более того, после проведения определенных исследований был доказан тот факт, что внедрение элементов иммунной системы способно дать мощный положительный эффект в лечении больных, которые страдают хроническими инфекциями, причем не один год.

Немного о такой серьезной проблеме, как злокачественная опухоль

Для того чтобы лучше понять, как именно происходит лечение рака дендритными клетками, есть смысл уделить внимание самой проблеме.

Итак, если посмотреть на организм человека более внимательно, то можно обнаружить всем известный факт: тело состоит из клеток, а точнее, целой их системы, где каждая составляющая выполняет конкретную функцию. Иногда происходит так, что контроль за ростом, подвижностью и размером определенной группы теряется. Следствием этой потери является быстрое и безудержное размножение таких клеток, которые начинают активно проникать в ткани, расположенные в непосредственной близости.

На этом история поражения организма раковыми клетками не заканчивается: они попадают в кровь или лимфатическое русло, после чего распространяются на другие участки тела, образуя метастазы и дочерние опухоли. Стоит отметить также и тот факт, что самих опухолей очень много - более сотни видов. И каждая из них по-своему уникальна.

На основании той информации, которая есть у медиков на данный момент, можно с уверенностью утверждать, что одним из ключевых факторов, определяющих судьбу опухоли, является иммунная система человека. Вот почему дендритные клетки против рака - это эффективная стратегия борьбы с опухолью.

Как выглядит лечение

Из крови больного выделяют специальные клетки-предшественники. Они необходимы для последующего выращивания дендритных элементов. После этого создаются все необходимые условия для того, чтобы нужные качества, без которых невозможно дальнейшее развитие материала, сохранились.

Специалисты выжидают фазу, во время которой происходит созревание, и добавляют в культуру клеток опухолевые структуры, полученные посредством генной инженерии. Не исключается использование и так называемых обломков опухоли самого больного. Далее происходит захват клеткой-предшественником опасного элемента, за чем следует изменение его структуры.

Ценность данного процесса заключается в том, что дендритные клетки начинают точнее распознавать признак, характерный для опухоли. Более того, такой опыт передается и всей иммунной системе.

Финальный этап - это вводимые в организм больного дендритные клетки. Вакцины являются одним из распространенных методов выполнения данной задачи. После того как эта процедура будет выполнена, происходит активное перемещение клеток в лимфоузлы и последующая активация цитотоксических Т-лимфоцитов. Эти исполнители контактируют с элементами опухоли, полностью их уничтожая.

После того как угроза была обнаружена и распознана, начинается ее поиск по всему кровотоку и тканям организма. Как только цель найдена, клетка-исполнитель наносит фатальные для враждебного элемента повреждения и оповещает о данном факте иммунную систему посредством выработки специальных веществ.

Вот такой непростой, но эффективный цикл лечения стал доступен благодаря исследованиям в сфере иммунологии.

Вакцины, в основе которых лежат дендритные клетки

Есть несколько эффективных препаратов, которые включают действие описанного выше принципа. Одним из примеров является вакцина «Стивумакс». Ее основная задача - это стимуляция полноценного ответа иммунной системы организма на раковые клетки, в составе которых находится гликопротеин муцин-1. Это достаточно распространенный антиген.

На второй стадии испытаний данный препарат показал достойные результаты, хотя, конечно же, присутствуют и определенные противопоказания.

Для того чтобы оказать нужное воздействие на защитные системы организма, врач должен ввести вакцину в подкожную клетчатку живота пациента. Уже спустя 15 минут после завершения данной процедуры больной может идти домой.

Но при этом важно постоянно посещать врача для прохождения исследований крови - это позволит получить ясную картину процессов, которые происходят в иммунной системе. Если все хорошо, то концентрация клеток-исполнителей, уничтожающих опухоль, должна ощутимо повыситься. Как только их уровень начнет понижаться, нужно проводить повторную вакцинацию.

При этом стоит отметить, что рак - это не единственная проблема, которую способны решить дендритные клетки. Роль в антимикробной защите данной системы лечения также трудно переоценить, поскольку она способна вызывать активизацию иммунной системы, что, в свою очередь, приводит к полному уничтожению инфекции.

Возможные побочные явления

Вакцинация, помимо сильного защитного воздействия, может привести и к некоторым негативным последствиям. Фактически речь идет о проявлениях, сопровождающих общую реакцию иммунной системы организма. Во время такого процесса происходит высвобождение тех веществ, которые принимают участие в воспалительных инфекционных заболеваниях.

Если говорить о конкретных признаках, то стоит упомянуть слабость и повышенную температуру. В некоторых случаях возможно покраснение кожи в том месте, где была сделана инъекция. Иногда приходится иметь дело с увеличением лимфоузлов.

Преимущества лечения дендритными клетками

Если рассматривать такие методы борьбы с раковой опухолью, как радио- и химиотерапия, то нельзя не заметить очевидного - организм в этом время переживает серьезнейший стресс. Но в случае с дендритными клетками все, что используется для лечения - это собственная защитная система человека и ее конкретные составляющие. Разница в подходах более чем заметна.

И хотя подобная методика все же имеет побочные эффекты, они дают о себе знать относительно редко, да и ущерб от них нельзя назвать значительным. Еще одно существенное преимущество подобной терапии сводится к тому, что все восстановительные процессы могут проводиться в амбулаторном режиме, а значит, больному не нужно постоянно находиться в клинике.

Российские центры лечения

В СНГ проводятся исследования, направленные на создание прививок, в основе которых лежат дендритные клетки. Новосибирск - это один из городов, где находятся соответствующие центры. И если рассматривать данный регион, то стоит упомянуть НИИ СО РАМН. Именно в этом институте испытывается вакцина, способная оказать противостояние опухоли. При лечении колоректального рака были получены хорошие результаты.

Но данный НИИ - это не единственное место, где проводятся исследования, в которых используются дендритные клетки. Лечение в Санкт-Петербурге также находится на достойном уровне и соответствует европейским стандартам. Если говорить более конкретно об использовании индивидуальной вакцины, то есть смысл вспомнить РНХИ им. Поленова.

В целом в России данному вопросу уделяется все больше внимания. И такой прогноз, конечно же, можно считать оптимистичным.

Итоги

Такой вид преодоления раковой опухоли, как использование дендритных клеток, можно назвать достаточно молодой методикой. Но это не меняет того факта, что его популярность в научных кругах стремительно растет благодаря высокому уровню эффективности.

Более того, в Германии есть больничные кассы, равно как и страховые компании, которые уже начали покрывать расходы, связанные с подобным лечением.

fb.ru

Дендритные вакцины

Дендритные клетки: характеристика, функции, роль в антимикробной защите. Дендритные клетки против рака

​Смотрите также​ достойном уровне и​ все восстановительные процессы​ Иногда приходится иметь​ решить дендритные клетки.​ конечно же, присутствуют​ поиск по всему​ больного. Далее происходит​ которая есть у​ системы, где каждая​ клетки. Иммунология шагнула​ вид клеток блокирует​К слову: для нейтрализации​ следующие визуальные особенности:​ собственными антигенами.​ причине, что они​ особенно важную роль​Есть масса угроз, которые​ соответствует европейским стандартам.​

Дендритные клетки

​ могут проводиться в​ дело с увеличением​ Роль в антимикробной​ и определенные противопоказания.​ кровотоку и тканям​ захват клеткой-предшественником опасного​ медиков на данный​ составляющая выполняет конкретную​ настолько далеко вперед,​ возможность прогрессирования заражения​ опасных элементов используется​ они округлые (в​Что касается миелоидных клеток,​ имеют характерную ветвистую​ иммунитет играет в​ способны причинить значительный​ Если говорить более​ амбулаторном режиме, а​

​ лимфоузлов.​ защите данной системы​Для того чтобы оказать​ организма. Как только​ элемента, за чем​ момент, можно с​ функцию. Иногда происходит​ что подобная методика​ посредством выделения интерферонов.​ фагоцитоз. После того​ некоторых случаях овальные)​ то они находятся​ структуру.​ нелегком деле противостояния​ вред человеческому телу.​

​ конкретно об использовании​ значит, больному не​Если рассматривать такие методы​ лечения также трудно​ нужное воздействие на​ цель найдена, клетка-исполнитель​ следует изменение его​ уверенностью утверждать, что​ так, что контроль​ позволяет эффективно воздействовать​Стоит отметить тесную связь,​

Особенности

​ как потенциальная угроза​ и достаточно большие.​ в интерстициальных тканях,​Данный вид клеток не​ раковым клеткам. Причем​ В качестве ярких​ индивидуальной вакцины, то​ нужно постоянно находиться​ борьбы с раковой​ переоценить, поскольку она​ защитные системы организма,​ наносит фатальные для​

​ структуры.​ одним из ключевых​ за ростом, подвижностью​ на довольно непростые​

​ которую имеют дендритные​ была ликвидирована, захваченные​ При этом их​ слизистых и коже.​ стоит относить к​ подобная борьба за​ примеров можно привести​ есть смысл вспомнить​ в клинике.​ опухолью, как радио-​ способна вызывать активизацию​ врач должен ввести​

​ враждебного элемента повреждения​Ценность данного процесса заключается​ факторов, определяющих судьбу​ и размером определенной​ болезни, в том​ клетки, иммунология и​ антигены переносятся к​

​ форма ветвистая, неровная​ При этом их​ фагоцитирующим элементам, но​ здоровье тела происходит​ различные виды инфекций​ РНХИ им. Поленова.​В СНГ проводятся исследования,​ и химиотерапия, то​

Строение

​ иммунной системы, что,​ вакцину в подкожную​ и оповещает о​ в том, что​ опухоли, является иммунная​ группы теряется. Следствием​ числе и онкологического​ лечение рака.​ другим иммунокомпетентным клеткам.​ с отростчатыми контурами.​ можно охарактеризовать как​ при этом их​ постоянно.​ и даже раковую​

​В целом в России​ направленные на создание​ нельзя не заметить​ в свою очередь,​ клетчатку живота пациента.​ данном факте иммунную​ дендритные клетки начинают​ система человека. Вот​ этой потери является​ характера.​При этом изначально важно​ Такая транспортировка нужна​ У них есть​ мобильные.​ роль в процессе​

​Если уделить больше внимания​ опухоль. И важным​ данному вопросу уделяется​ прививок, в основе​ очевидного - организм​

Дендритные клетки: функции

​ приводит к полному​ Уже спустя 15​ систему посредством выработки​ точнее распознавать признак,​ почему дендритные клетки​ быстрое и безудержное​Более того, после проведения​ обратить внимание на​ для передачи информации​ ядро, а цитоплазма​Клетки не костномозгового происхождения,​ развертывания иммунного ответа​

​ защитным механизмам организма,​ является тот факт,​ все больше внимания.​ которых лежат дендритные​ в этом время​ уничтожению инфекции.​ минут после завершения​ специальных веществ.​ характерный для опухоли.​ против рака -​ размножение таких клеток,​ определенных исследований был​ то, что подобные​ всем элементам системы​ внутри их заполнена​ в свою очередь,​ трудно переоценить. Клетки​ то можно обнаружить,​ что, наряду с​ И такой прогноз,​ клетки. Новосибирск -​

​ переживает серьезнейший стресс.​Вакцинация, помимо сильного защитного​ данной процедуры больной​Вот такой непростой, но​ Более того, такой​ это эффективная стратегия​ которые начинают активно​ доказан тот факт,​ клетки без труда​ защиты. Если говорить​ органеллами. Что касается​ локализуются в фолликулах​ такого типа могут​

Процесс воздействия

​ что одной из​ привычными методами лечения​ конечно же, можно​ это один из​

​ Но в случае​ воздействия, может привести​ может идти домой.​ эффективный цикл лечения​ опыт передается и​ борьбы с опухолью.​ проникать в ткани,​ что внедрение элементов​ воспроизводятся в условиях​ проще, то дендритные​ поверхности, то на​ лимфоидных органов. Также​ быть как зрелые,​ важных составляющих данной​ подобных болезней, современные​ считать оптимистичным.​ городов, где находятся​ с дендритными клетками​ и к некоторым​Но при этом важно​ стал доступен благодаря​

​ всей иммунной системе.​Из крови больного выделяют​ расположенные в непосредственной​ иммунной системы способно​ современной лаборатории. Чтобы​ клетки передают сообщение​ ней сосредоточено множество​ они представляют антиген​ так и нет.​ системы являются антигенпредставляющие​ научные центры и​

​Такой вид преодоления раковой​ соответствующие центры. И​ все, что используется​ негативным последствиям. Фактически​ постоянно посещать врача​ исследованиям в сфере​Финальный этап - это​ специальные клетки-предшественники. Они​ близости.​ дать мощный положительный​

Немного о такой серьезной проблеме, как злокачественная опухоль

​ достичь такого результата,​ иммунитету о том,​ рецепторов.​ В-лимфоцита, и несут​ Причем последние часто​ клетки. Они, в​

​ клиники начинают использовать​ опухоли, как использование​ если рассматривать данный​ для лечения -​ речь идет о​ для прохождения исследований​ иммунологии.​ вводимые в организм​ необходимы для последующего​На этом история поражения​ эффект в лечении​ нужно отделить моноциты​ что была зафиксирована​Таких клеток в организме​ на поверхности иммунные​ фиксируются в коже.​ свою очередь, делятся​ дендритные клетки. Их​ дендритных клеток, можно​ регион, то стоит​ это собственная защитная​

​ проявлениях, сопровождающих общую​ крови - это​Есть несколько эффективных препаратов,​ больного дендритные клетки.​ выращивания дендритных элементов.​ организма раковыми клетками​ больных, которые страдают​ от других элементов​ опасность. В итоге​ очень много и​ комплексы.​Дендритные клетки способны иметь​ на три ключевые​ воздействие вызывает потрясающие​ назвать достаточно молодой​ упомянуть НИИ СО​

​ система человека и​ реакцию иммунной системы​ позволит получить ясную​ которые включают действие​ Вакцины являются одним​ После этого создаются​ не заканчивается: они​ хроническими инфекциями, причем​ крови. Данный этап​ защита приводится в​ находятся они почти​Прежде чем уделить внимание​ как костномозговое происхождение,​

Как выглядит лечение

​ группы: В-лимфоциты, макрофаги​ изменения в пораженном​ методикой. Но это​ РАМН. Именно в​ ее конкретные составляющие.​ организма. Во время​ картину процессов, которые​ описанного выше принципа.​ из распространенных методов​ все необходимые условия​

​ попадают в кровь​ не один год.​ также не представляет​ состояние, так сказать,​ во всех тканях​ тому, как производится​ так и нет​ и дендритные клетки.​ организме благодаря искусственной​ не меняет того​ этом институте испытывается​ Разница в подходах​ такого процесса происходит​ происходят в иммунной​

​ Одним из примеров​ выполнения данной задачи.​ для того, чтобы​ или лимфатическое русло,​Для того чтобы лучше​ технической сложности. Далее​ боевой готовности и​ и органах.​

​ лечение дендритными клетками,​ (миелоидные и лимфоидные).​ И поскольку статья​ стимуляции активности иммунитета.​ факта, что его​ вакцина, способная оказать​ более чем заметна.​ высвобождение тех веществ,​ системе. Если все​ является вакцина «Стивумакс».​ После того как​ нужные качества, без​ после чего распространяются​ понять, как именно​ следует воздействие на​

​ целенаправленно блокирует обозначенную​Как и упоминалось выше,​ стоит обратить внимание​Локализация лимфоидного вида -​ посвящена последним, именно​Тот факт, насколько успешно​ популярность в научных​ противостояние опухоли. При​И хотя подобная методика​ которые принимают участие​ хорошо, то концентрация​ Ее основная задача​ эта процедура будет​

​ которых невозможно дальнейшее​ на другие участки​ происходит лечение рака​ клеточную культуру посредством​ угрозу.​

Вакцины, в основе которых лежат дендритные клетки

​ основная задача данного​ на их структуру.​ это селезенка, тимус,​ им и будет​ человек сможет осуществлять​ кругах стремительно растет​ лечении колоректального рака​ все же имеет​ в воспалительных инфекционных​ клеток-исполнителей, уничтожающих опухоль,​ - это стимуляция​ выполнена, происходит активное​ развитие материала, сохранились.​

​ тела, образуя метастазы​ дендритными клетками, есть​ определенных факторов, и​Касаясь вопроса защиты от​ вида клеток сводится​

​ Описать их можно​ лимфоузлы и кровь.​ уделено основное внимание.​ свою жизнедеятельность, во​ благодаря высокому уровню​ были получены хорошие​ побочные эффекты, они​ заболеваниях.​ должна ощутимо повыситься.​ полноценного ответа иммунной​

​ перемещение клеток в​Специалисты выжидают фазу, во​ и дочерние опухоли.​ смысл уделить внимание​ уже в течение​ инфекций, стоит обратить​ к представлению антигена.​ как неоднородную группу,​ Их миссия в​Если перевести слово dendron​ многом зависит от​ эффективности.​ результаты.​ дают о себе​Если говорить о конкретных​

​ Как только их​ системы организма на​ лимфоузлы и последующая​ время которой происходит​ Стоит отметить также​ самой проблеме.​ нескольких суток стволовые​ внимание на такую​ Этот термин используется​ которая делится на​ тимусе заслуживает внимания,​ с греческого, то​ состояния его иммунной​Более того, в Германии​

Возможные побочные явления

​Но данный НИИ -​ знать относительно редко,​ признаках, то стоит​ уровень начнет понижаться,​ раковые клетки, в​ активация цитотоксических Т-лимфоцитов.​ созревание, и добавляют​ и тот факт,​Итак, если посмотреть на​ клетки или моноциты​ разновидность дендритных клеток,​ для обозначения процесса,​ два вида с​

​ поскольку там они​ оно будет означать​ системы. Без данной​ есть больничные кассы,​ это не единственное​ да и ущерб​ упомянуть слабость и​ нужно проводить повторную​ составе которых находится​ Эти исполнители контактируют​ в культуру клеток​

Преимущества лечения дендритными клетками

​ что самих опухолей​ организм человека более​ превращаются в дендритные​ как плазмоцитоидные элементы.​ во время которого​ отличными друг от​ отвечают за негативную​ не что иное,​ защиты организм оказался​ равно как и​ место, где проводятся​ от них нельзя​ повышенную температуру. В​ вакцинацию.​ гликопротеин муцин-1. Это​ с элементами опухоли,​ опухолевые структуры, полученные​

​ очень много -​ внимательно, то можно​ элементы, которые и​ В их формировании​ сначала происходит уничтожение​ друга функциями. Но​ селекцию. Под этим​ как дерево. Этот​ бы предельно уязвим​ страховые компании, которые​ исследования, в которых​ назвать значительным. Еще​ некоторых случаях возможно​При этом стоит отметить,​ достаточно распространенный антиген.​ полностью их уничтожая.​ посредством генной инженерии.​

Российские центры лечения

​ более сотни видов.​ обнаружить всем известный​ были первоначальной целью.​ участвует тот же​ чужеродного элемента, а​ тем не менее​ процессом стоит понимать​ термин использовали для​ перед лицом даже​ уже начали покрывать​ используются дендритные клетки.​ одно существенное преимущество​ покраснение кожи в​ что рак -​На второй стадии испытаний​После того как угроза​ Не исключается использование​ И каждая из​

​ факт: тело состоит​Сейчас есть немало клиник,​ клеточный росток, что​ после - ликвидация​ обе разновидности имеют​ удаление Т-лимфоцитов, которые​ обозначения рассматриваемого вида​ незначительных по современным​ расходы, связанные с​ Лечение в Санкт-Петербурге​ подобной терапии сводится​ том месте, где​ это не единственная​ данный препарат показал​

​ была обнаружена и​ и так называемых​ них по-своему уникальна.​ из клеток, а​ предлагающих в качестве​ и в случае​

Итоги

​ (забирание) компонентов, делающих​ похожий внешний вид.​ имеют способность реагировать​ клеток по той​ меркам болезней. И​ подобным лечением.​ также находится на​ к тому, что​ была сделана инъекция.​ проблема, которую способны​ достойные результаты, хотя,​

​ распознана, начинается ее​ обломков опухоли самого​На основании той информации,​ точнее, целой их​ инструмента лечения дендритные​ с лимфоцитами. Данный​ атакованную частицу чужеродной.​

fb.ru⁤>

​Такой тип клеток имеет​

pro-privivki.ru

МАТЕРИАЛЫ КОНГРЕССОВ И КОНФЕРЕНЦИЙ: V РОССИЙСКАЯ ОНКОЛОГИЧЕСКАЯ КОНФЕРЕНЦИЯ

V РОССИЙСКАЯ ОНКОЛОГИЧЕСКАЯ КОНФЕРЕНЦИЯ

ВАКЦИНЫ НА ОСНОВЕ ДЕНДРИТНЫХ КЛЕТОК В ЛЕЧЕНИИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ОПУХОЛЕЙ

И.А. Балдуева ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России, Санкт-Петербург

"Вакцинотерапия - метод, основанный на использовании антигена или комплекса антигенов в сочетании или без адъювантов для модуляции иммунного ответа" (Restifo N., Sznol M., 1997). Это метод активной специфической иммунотерапии, в основе которой лежит стимуляция иммунного ответа пациента на свою собственную опухоль. Вакцинация (вакцинотерапия) при раке может использоваться с адъювантной (после хирургического лечения при отсутствии клинически определяемых отдаленных метастазов) и лечебной целью (в случае диссеминации опухоли).

Многочисленными работами последних десятилетий показано, что при злокачественных опухолях нет адекватного иммунного ответа. Это может быть обусловлено несколькими причинами:

1) недостаточная иммуногенность опухолевого/опухолеасоциированного антигена; 2) способность опухоли вызывать местную или системную иммунодепрессию (интерлейкин-10, трансформирующий фактор роста-?, фактор роста эндотелия сосудов и др.) со снижением активности Т-лимфоцитов; 3) нарушение механизма представления опухолеасоциированного антигена.

В 70-е годы прошлого столетия Hewitt et al. (1976) было высказано предположение, что экспериментальные опухоли у линейных животных в большинстве случаев оказываются неиммуногенными. Результаты клинических исследований также показали, что опухоли у человека мало отличаются от нормальных тканей. Последнее обстоятельство может отчасти объяснить отсутствие эффективной активации иммунной системы. Вследствие этого было сформулировано заключение о том, что иммунологические вмешательства в опухолевый процесс являются малоперспективными. В последующем в работах van Pel и Boon (1982) на мышиных моделях было показано, что защитный иммунный ответ может быть индуцирован против "неиммуногенных опухолей", а недостаточная иммуногенность обусловлена скорее неспособностью опухоли активировать иммунную систему, чем отсутствием на ее поверхности опухолевых антигенов. Эти наблюдения впоследствии были подтверждены на неиммуногенных опухолях экспериментальных животных других видов, где с помощью манипуляций иммунной системой (другими словами - вакцинаций) было показано, что опухолевые антигены присутствуют и на неиммуногенных опухолях и могут эффективно стимулировать иммунную систему для элиминации опухоли. Эти данные, судя по всему, могут быть экстраполированы на опухоли человека. Таким образом, опухоли всех локализаций могут быть чувствительными к иммунологическому вмешательству (Boon, 1996; van der Bruggen, 1996; Rosenberg S., 1999).

Клинические исследования по изучению активной специфической иммунотерапии больных с опухолями различных локализаций проводятся в настоящее время во всех онкологических центрах мира. Объектами исследования являются вакцины на основе аутологичных или аллогенных не модифицированных и модифицированных опухолевых клеток, синтетические поливалентные вакцины, вакцины на основе дендритных клеток и др.

Известно, что свободные (несвязанные) антигены не распознаются Т-лимфоцитами даже в том случае, если эти клетки экспрeссируют рецепторы соответствующие антигену. Для того чтобы инициировать иммунный ответ, антиген должен быть представлен на поверхности антиген-представляющей клетки в контексте с HLA молекулами и в ассоциации с другими поверхностными молекулярными структурами (костимулирующие, адгезивные и др.). Это событие является определяющим как в стимуляции Т-клеток, так и в формировании эффективного иммунного ответа (Guinan E., 1994). Т-клетки "памяти" могут инициировать иммунный ответ в более короткий срок при взаимодействии с различными антиген-представляющими клетками (В-клетки, макрофаги, дендритные клетки), из которых дендритные клетки (ДК) способны к индукции первичного ответа непраймированными Т-клетками. К основным свойствам ДК относятся:

1) уникальная способность собирать Т-клетки на своей поверхности за счет наиболее высокой экспрессии собственных молекул главного комплекса гистосовместимости II класса (HLA-DR, -DP и -DQ) и молекул I класса; 2) способность при созревании экспрессировать молекулы CD80, CD86 и CD40, которые активируют соответствующие лиганды на Т-клетках - CD28, CTLA-4 и CD40L; 3) способность продуцировать ряд цитокинов, включая интерлейкин-12, который увеличивает иммунологический ответ за счет "направления" Т-клеток по пути дифференцировки их в Т-хелперы 1-ого типа; 4) способность захватывать растворимые антигены с помощью эндоцитоза; 5) наличие эффективных механизмов для обработки (процессинга) сложных белков до иммуногенных пептидов; 6) способность выполнять высокодифференцированную роль в тимусе: индуцируют толерантность к собственным тканевым антигенам с помощью удаления развивающихся аутореактивных Т-клеточных клонов и др.

Как показали исследования, количество ДК в организме больных злокачественными опухолями снижено, а сами они функционально неполноценны. ДК, выделенные из периферических лимфоидных и нелимфоидных тканей и периферической крови как экспериментальных животных с опухолями, так и онкологических больных не способны стимулировать специфический ответ цитотоксических Т-лимфоцитов (ЦТЛ) и слабо стимулируют Т-хелперы (Bernard J. et al., 1997; Gabrilovich D. et al., 1996; Zitvogel L. et al., 1996). Кроме того, на их поверхности было выявлено снижение экспрессии адгезивных и костимулирующих молекул, а также критическое снижение экспрессии HLA-молекул, особенно I класса. Предполагается, что уменьшение количества ДК и потеря ими ряда функций может быть одной из главных причин отсутствия полноценного иммунного ответа на развивающуюся опухоль.

Культивирование периферических ДК in vitro в условиях, позволяющих получить их максимальный рост и активацию, приводило к увеличению экспрессии поверхностных молекул, но уровень их часто оказывался недостаточным для индукции устойчивого ответа специфических ЦТЛ (Gabrilovich D. et al., 1996). Наибольшей способностью по сравнению с периферическими ДК к представлению специфического опухолевого антигена Т-лимфоцитам обладают костномозговые предшественники ДК, а также сингенные или аллогенные ДК из периферической крови здоровых индивидуумов, активированные in vitro опухоль-ассоциированными антигенами (Palmer E. et al., 1997; Reid C., 1997). Только такие ДК в большинстве случаев стимулировали нормальный ответ ЦТЛ. Это позволяет считать активированные ДК перспективными кандидатами для активной специфической иммунотерапии пациентов с распространенными формами злокачественных опухолей, в том числе и резистентных к стандартному лечению.

Формирование эффективного противоопухолевого иммунного ответа на вакцинотерапию, как правило, требует от нескольких недель до нескольких месяцев. Поэтому клинический эффект активной специфической иммунотерапии является отсроченным (Jefford M. et al., 2001). Понятно, что этот метод должен быть более эффективным при применении с адъювантной целью в случае так называемой резидуальной опухолевой болезни. При большой опухолевой массе эффективность вакцинотерапии a priori значительно ниже, так как в этих случаях часто наблюдается недостаточное проникновение в опухоль клеток-эффекторов, генерированных в результате вакцинации.

Вакцинотерапия может быть неэффективной у пациентов с быстрым опухолевым ростом, так как при прогрессировании злокачественные опухоли генетически нестабильны (следствие мутаций), и это может способствовать "уклонению" новых опухолевых клонов от распознавания иммунной системой хозяина. Поэтому многие клинические исследования ДК-вакцинотерапии проводятся на пациентах с минимальной остаточной болезнью. Это связано с решением таких важных задач как увеличение выживаемости и безрецидивного периода. Вместе с тем применение современных методов иммунотерапии у больных с диссеминированными опухолями, устойчивыми к традиционным методам лечения, помогают более полно понять эффективность иммунологического ответа, биологию опухолевого роста, а также определить место иммунотерапии в комплексном лечении онкологических больных.

При разработке методов вакцинотерапии большое значение имеют лабораторные тесты, результаты которых могут прогнозировать клиническое течение заболевания. К ним относится: исследование специфических пептид-HLA-тетрамеров, внутрицитоплазматического интерферона-?, ELISPOT-тест (enzyme-linked immunospot), полимеразная цепная реакция с использованием обратной транскриптазы (Sznol M. & Marincola F., 2000). Эти тесты позволяют определить количество антиген-специфических Т-клеток в периферической крови и способность Т-клеток повреждать клетки-мишени, экспрессирующие чужеродный антиген.

Большие споры вызывает вопрос о выборе материала для лабораторного исследования при оценке ответа на вакцинотерапию: периферическая кровь, опухолевая ткань или дренированные лимфатические узлы. Определение содержания антигенспецифических эффекторных клеток в циркулирующей крови отмечено как наиболее значимое. Вместе с тем важным остается изучение связи лабораторных показателей и отсроченного регресса опухоли. С практической точки зрения наибольшее значение имеют клинические методы оценки лечебного эффекта (полный, частичный регресс, стабилизация процесса и их продолжительность).

В настоящее время рассматриваются различные типы миелоидных ДК, которые могут быть пригодными для клинического использования: ДК, выделенные из периферической крови, выращенные ex vivo из их костномозговых предшественников (CD34+-гемопоэтические стволовые клетки), полученные из моноцитов периферической крови. Тип ДК - это определенная стадия созревания гемопоэтической клетки за пределами костного мозга, в которой важная роль отводится типу антигенной стимуляции. Встреча с иммуногенным антигеном способствует их созреванию или активации и может изменять функцию (например, миграцию, стимуляцию Т-клеток, продукцию цитокинов и др.).

Одновременно оцениваются различные методы доставки антигена для ДК ex vivo. Для активации ДК используют специфические пептиды, но их применение ограничено в связи с зависимостью от HLA фенотипа пациента (Nestle F., 2000). При некоторых опухолях опухолеассоциированные антигены остаются неизвестными, поэтому используется лизат цельных опухолевых клеток (Ashley D. et al., 1997), пептиды, элюированные с поверхности аутологичных опухолевых клеток, конъюгаты "ДК-опухолевая клетка" (Hart I. & Colaco C., 1997). РНК и ДНК опухолевой клетки также могут быть трансфицированы в ДК с целью синтеза антигенного опухолевого белка и/или представления на своей поверхности иммуногенных пептидов (Nair S. et al., 1998; Philip R. et al., 1998). Противоопухолевым эффектом обладают также экзосомы, которые представляют собой "антиген-представляющие пузырьки", полученные из опухолевых клеток или ДК (Zitvogel L. et al., 1999).

В последнее время установлено, что выбор типа ДК для клинического применения зависит от типа антигена (Serody J. et al., 2000). ДК процессируют антиген, который может быть доставлен как пептид, белок или генетическая вакцина. Незрелые ДК, которые активно используют эндоцитоз и эффективно захватывают экзосомы, могут быть наиболее подходящими для доставки иммуногенного белка или антигенных комплексов. В противоположность этому, зрелые ДК с высокой экспрессией HLA молекул могут быть наиболее подходящими для использования пептидов. Короткие пептиды (от 8 до 10 аминокислотных остатков) могут напрямую связываться с HLA молекулами (молекулами главного комплекса гистосовместимости) на поверхности ДК и не нуждаются в захвате антигена и его процессинге. В клинических исследованиях оцениваются молекулярно-биологические методы, которые способствуют увеличению функциональной активности ДК. Генные манипуляции с ДК ex vivo способствуют экспрессии на их поверхности молекул цитокинов или иммуностимулирующих молекул, которые могут усилить ДКТ-клеточное взаимодействие и, как следствие, противоопухолевый иммунный ответ (Philip R. et al., 1998).

Производится также поиск оптимальной дозы ДК, разрабатывается график вакцинаций, оцениваются пути введения ДК-вакцины. Установлено, что ДК должны обладать следующими свойствами: 1) после культивирования ex vivo быть жизнеспособными in vivo в течение продолжительного времени, так как они могут достаточно долго не встретить уникальные (редко встречающиеся) антигенспецифические Т-клетки в лимфатических узлах; 2) эффективно мигрировать к лимфатическим узлам; 3) содействовать эффекторной функции Т-клеток in vivo.

Кроме того, выживаемость in vivo эффекторных Т-клеток, генерированных с помощью вакцинации, нуждается в продолжительной стимуляции, обеспечивая тем самым оптимальную и устойчивую ориентацию на опухоль.

Важным является клинически оценить подкожное, внутрикожное, внутрилимфатическое и внутривенное введение ДК-вакцин. Введение вакцины в периферические лимфатические узлы требует от нагруженных ДК миграции в лимфоидную ткань и длительного поддержания там стимулирующей способности Т-клеток. При внутривенном введении ДК оседают в легких, печени, селезенке и костном мозге, но они не обнаруживаются в лимфатических узлах или опухолевых образованиях (Morse M. et al., 1999). В противоположность этому, исследования с использованием внутрикожного введения ДК, полученных из моноцитов, показали миграцию ДК в лимфатические узлы. В этих исследованиях использовались незрелые ДК, и их количество было незначительным. Большинство ДК остаются в месте введения (Thomas R. et al., 1999). Это свидетельствует о том, что незрелые ДК являются субоптимальной популяцией для достижения вакциной лимфоидной ткани. Вместе с тем Schuler-Thurner B. et al. (2000) использовали ДК, полученные из моноцитов ex vivo, которые эффективно стимулировали противоопухолевый иммунный ответ. Без прямого сравнения эти данные можно объяснить эффективной миграцией и представлением опухолеспецифического антигена Т-лимфоцитам активированными ex vivo ДК.

Перспективным является применение ДК-вакцин с гемопоэтическими факторами, провоспалительными средствами, Т-клеточными или другими цитокинами (Flt-3 лиганд, гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор, CD40 лиганд, интерлейкин-2, -12, интерфероны ?, ? и др.). Эти рекомбинантные клеточные факторы могут быть использованы как адъюванты при проведении ДК-вакцинотерапии (Pulendran B. et al., 1998; Williamson E. et al., 1999; Nestle F. et al., 2001).

Таким образом, представленный обзор данных литературы показывает, что методы вакцинотерапии на основе ДК при лечении онкологических больных могут быть самыми разнообразными. Разработке перспективных методов ДК-вакцинотерапии способствуют успехи, достигнутые в области молекулярной биологии, гибридомная технология, рекомбинантные формы различных биологически активных веществ и многие другие достижения.

Решение вопроса об эффективности противоопухолевых вакцин, применяемых с лечебной и адъювантной целями, будет основано на получении объективных данных об увеличении продолжительности жизни онкологических больных, отсутствии риска развития поствакцинальных осложнений и соотношении стоимость/эффективность.

rosoncoweb.ru

Дендритные вакцины ДНК-вакцины Дендритные вакцины Дендритные клетки

Дендритные вакцины. ДНК-вакцины

Дендритные вакцины Дендритные клетки Морфологические особенности • • Многочисленные длинные (>10 мкм), подвижные цитоплазматические отростки Небольшое количество внутриклеточных органелл Крупные митохондрии Сильно развитый аппарат Гольджи Ядро неправильной формы, с многочисленными вдавлениями Наличие эндосом и лизосом Для клеток Лангерганса характерно присутствие в цитоплазме гранул Бирбека

Дендритные клетки

Дендритные клетки

Дендритные клетки

Дендритные клетки

Происхождение ДК

Классификация и характеристика ДК Тип ДК КЛ ИДК ТДК ФДК предшественники CD 34+CLA+ CDla+l 4+ CD 34+CLACDla+l 4+ CD 38 dim (CD 11 c-) Атохтонные клетки Специфические маркеры CDla+, CD 83+, CD 86+, BG+, катгерин E+, Lag+ CDla+, CD 83+, CD 86+, CD 9+, CD 68+, Fact. Xllla+ CD 8 a+-, CD 2+, CD 25+, CD 4+, CD 80+, CD 86+, DEC-205+ CD 8 a+-, CD 2+, BP-1+, CD 25+, CD 4+, DEC-205+ Локализация Эпидермис кожи и слизистые мембраны Интерстиций внутренних органов Паракортикальная Т-зависимая область лимфоидных органов. Мозговой слой тимуса и вторичные лимфоидные ткани В-зависимая область лимфоидных органов функции Представляют АГ Тклеткам. Поддерживают баланс между Тх1/Тх2 Стимулируют покоящиеся В-клетки к продукции АТ. Переключают изотипы иммуноглобулинов в В-клетках Индуцируют центральную и периферическую толерантность к ауто-АГ Поддерживают жизнеспособность, рост и дифференцировку активированных В-клеток

Особенности ДК, позволяющие им захватывать и представлять АГ более эффективно по сравнению с другими АПК • • Незрелые ДК могут не только фагоцитировать экзогенные АГ, но и образовывать визикулы для микро- и макро-пиноцитоза растворимых форм АГ ДК экспрессируют рецепторы, опосредующие адсорбцию экзогенных АГ ДК способны экспрессировать на плазмолемме комплексы АГ-МНСll, содержащие крупные пептидные фрагменты (до 26 аминокислот) ДК способны продуцировать большие количества молекул МНСll ДК обладают несколькими дополнительными механизмами, позволяющими им представлять экзогенные АГ в комплексе с молекулами МНСl Зрелые ДК, созревая приобретают многочисленные цитоплазматические отростки, значительно увеличивающие поверхность клетки Зрелые ДК направленно мигрируют в лимфоидные органы ДК экспрессируют более широкий набор молекул адгезии и костимуляции

Функции зрелых ДК • Индукция Т-клеточного иммунного ответа • Поддержание баланса между подклассами Т-хелперов • Активация покоящихся В-клеток • Индукция центральной и периферической толерантности Т-лимфоцитов к ауто-АГ

Иммунотерапия онкологических заболеваний– принцип действия v С помощью специальных методов из крови больного выделяются клетки-предшественники, из которых впоследствии выращивают дендритные клетки. В присутствие определенных веществ их высаживают на лабораторные чашки, чтобы клетки не утратили способности к дальнейшему развитию. v Во время фазы созревания в культуру клеток добавляют структуры опухолевых клеток, полученные путем генной инженерии, либо «обломки» опухоли самого пациента. v Незрелая клетка-предшественник способна захватывать эти структуры. v Захваченный «обломок» претерпевает определенные структурные изменения, чтобы позднее характерный признак этой опухоли мог быть лучше распознан другими иммунными клетками.

Иммунотерапия онкологических заболеваний– принцип действия v В результате этих процессов клетка- предшественник превращается в дендритную клетку, которая на своей поверхности несет признак опухоли с особой сигнальной последовательностью. Именно эту последовательность и распознает иммунная клетка как чужеродную. v Теперь созревшие дендритные клетки вводятся под кожу, откуда они активно перемещаются в лимфоузлы, активируют различные типы клеток – исполнителей (цитотоксические Т-лимфоциты), которые при контакте с опухолевой клеткой уничтожают ее. v Активные клетки-исполнители «ознакомлены» с чужеродным признаком, с током крови они распространяются по всему организму и «ищут» в разных тканях носителей именно этого признака. v При встрече со своей целью (в данном случае с опухолевой клеткой), клетка-исполнитель повреждает ее и вырабатывает вещества, оповещающие другие иммунные клетки.

ДНК-вакцины

Принцип ДНК-иммунизации • Ген, кодирующий белок (или несколько антигенов), специфичный для данного патогена, клонируют в плазмиду с соответствующим промотором, и плазмидная ДНК вводится в организм реципиента • Введенная ДНК акцептируется клетками организма, попадает в ядро и находится там как кольцевая нереплицирующаяся эписома, а закодированные в генах белки экспрессируются • Чужеродные белки, производящиеся клетками организмахозяина, процессируются протеосомами и представляются клетками иммунной системы, вызывают специфический имммунный ответ • Синтезируемые чужеродные белки могут также высвобождаться во внеклеточное пространство. Такие АГ, предполагают, вызывают развитие гуморального иммунного ответа

Принцип ДНК-иммунизации

Принцип ДНК-иммунизации

Механизм иммунного ответа при ДНК-иммунизации? • Роль антигенпрезентирующих клеток выполняют миоциты • Небольшое число «профессиональных» АПК напрямую трансфецируется плазмидной ДНК. Эти клетки затем попадают в региональные лимфотические ткани, где они могут активировать CD 4+-Т-клети, В-клетки и CD 8+-Т -клетки • Антиген, образующийся в трансфецированных миоцитах, попадает в профессиональные АПК, когда они инфильтруют мышечную ткань как участники воспалительного ответа на процедуру иммунизации. В случае подкожной иммунизации трансфецированные кератиноциты экспрессируют антиген и передают его дендритным клеткам, находящимся в коже

Факторы, влияющие на иммунный ответ при генетической иммунизации • Cp. G-мотивы и иммуностимулирующие последовательности ДНК • Способ иммунизации • Место иммунизации • Локализация белкового антигена, кодируемого плазмидой • Режим иммунизации

Преимущества генетической иммунизации: • Можно не опасаться реверсии вакцины к вирулентной патогенной форме и распространения инфекционной вакцины в популяции • Их можно относительно легко и быстро приготовить в больших количествах • Они не требуют никаких специальных условий транспортировки или хранения • Значительно дешевле по сравнению с обычными вакцинами

present5.com

профессиональные разведчики в «Опухолевой войне»

Статья на конкурс «био/мол/текст»: «Рак» — как много тревожных мыслей вызывает это слово! Около 7 миллионов человек в год умирают от рака. Трудно переоценить опасность подобных заболеваний, именно поэтому ученые заняты поисками действенного метода лечения различных типов злокачественных опухолей. Существуют некоторые виды терапии онкологических заболеваний, но достаточно ли они эффективны?

Эта работа опубликована в номинации «Свободная тема» конкурса «био/мол/текст»-2017.

Генеральный спонсор конкурса — компания «Диаэм»: крупнейший поставщик оборудования, реагентов и расходных материалов для биологических исследований и производств.

Спонсором приза зрительских симпатий и партнером номинации «Биомедицина сегодня и завтра» выступила фирма «Инвитро».

«Книжный» спонсор конкурса — «Альпина нон-фикшн»

Что не так с этими опухолевыми клетками?

В человеческом организме происходит постоянное обновление клеточной структуры, старые клетки умирают, новые рождаются. Но наряду со здоровыми клетками, в результате мутаций (то есть изменений набора наследственной информации под действием внешних или внутренних сил) образуются нетипичные клетки. Такие «эксцентрики» чаще всего не могут правильно выполнять свои функции, и при неблагоприятном сценарии их появление приводит к образованию злокачественной опухоли.

В норме такие атипичные клетки уничтожает иммунная система, которая является своеобразной армией, противостоящей врагам организма. Но особенность злокачественных клеток в их способности «ускользать» от иммунного контроля. Делают это они очень изощренно и крайне эффективно, так, что иммунные молекулы-разведчики часто не могут обнаружить их (рис. 1), а клетки-киллеры деактивируются из-за экспрессии опухолевыми клетками блокирующих факторов.

Рисунок 1. Умелая маскировка опухолевых клеток.

Дополнительным фоном для развития опухолевых клеток является ослабление иммунитета в результате болезней, стрессов, неправильного образа жизни. В результате опухолевые клетки становятся «особенными» в организме, они игнорируют «антиростовые» стимулы, сигналы запуска клеточной гибели и т.п. Особенности опухолевых клеток можно соотнести с поведением психопата-эгоиста, эти клетки мало того, что не выполняют надлежащих им функций, так еще и бесконтрольно делятся и распространяются по всему организму, в сумасшедших количествах потребляют питательные вещества, которые потом тратят на создание таких же «психопатов» (рис. 2) [1]. Следовательно, нарушается метаболизм и функционирование тканей организма, что чаще всего приводит к плачевным последствиям.

Рисунок 2. Что умеют раковые клетки.

Почему же так трудно лечить рак?

Заранее стоит заметить, что под понятием «рак» скрывается целая совокупность огромного количества типов злокачественных опухолей. Некоторые из них настолько сильно различаются, что найти что-то общее у них крайне трудно. Более того, не все типы опухолевых заболеваний корректно называть раковыми: рак — лишь частный случай онкологии, изучающей как злокачественные, так и доброкачественные опухоли. Именно поэтому, скорее всего, мы не увидим на полках аптек универсального лекарства от рака. Вследствие такого разнообразия онкологических заболеваний каждый пациент нуждается в персональном подходе к лечению. Но даже это персональное лечение в нынешней практике часто не эффективно. Самыми распространенными методами являются химиотерапия, хирургический метод (когда это возможно) и лучевая терапия. Но, к сожалению, эти методы тоже не всегда результативны и зачастую несут с собой колоссальные побочные эффекты, иногда не совместимые с жизнью.

Опухолевые клетки похожи на здоровые, как братья. При этом, вырастая, один брат становится добросовестным тружеником, а другой — злодеем-тунеядцем. И вследствие их большой схожести очень трудно направить терапевтический эффект именно на опухолевые клетки. Поэтому традиционная терапия обладает очень низкой направленностью, то есть она действует и на добросовестные, и на злокачественные клетки примерно в равной степени.

В настоящий момент множество групп ученых работает над повышением эффективности традиционных методов лечения опухолевых заболеваний. Все же существенно повысить выживаемость онкобольных, применяя только стандартную терапию, становится уже практически нереальным, особенно на последних стадиях, а своевременная диагностика зачастую невозможна из-за позднего обращения пациентов за помощью. Так или иначе, рано вешать нос.

Иммунотерапия

Достижения в иммунологии за последние несколько десятков лет привели к созданию совершенно новых подходов к лечению онкологических заболеваний. Результаты исследований уже дали право на существование многим иммунологическим методам [2]. Ведь хорошая же идея — заставить сам организм бороться с опухолью! Иммунотерапия заключается в воздействии на иммунную систему для повышения эффективности ее противостояния раковым клеткам [3]. Для этого в кровь пациента вводят вещества, в той или иной степени представляющие собой опухолевые антигены (молекулы, которые организм рассматривает как чужеродные и опасные и запускает против них иммунный ответ), способствующие размножению специальных иммунных клеток-убийц, которые будут препятствовать развитию опухоли и разрушать ее.

Важным преимуществом иммунотерапии является то, что, в силу своей специфической направленности, она почти не повреждает здоровые ткани. Данный метод более эффективен для лечения последних стадий онкологических заболеваний по сравнению с традиционными подходами. Кроме того, иммунотерапию можно использовать для снижения побочных эффектов лучевой терапии и химиотерапии.

Однако все не так радужно, как могло показаться. Иммунотерапия была крайне неэффективна при лечении некоторых типов опухолевых заболеваний, например предстательной железы [4]. Проблема, опять же, заключалась в недостаточной направленности препаратов.

Но я, мечту свою лелея, решил проблему гениально...

Благодаря интенсивным исследованиям в области иммунологии открыто множество факторов, влияющих на осуществление иммунного ответа [5]. Стало ясно, что одну из ключевых ролей в спектакле «Иммунный ответ» играют особые отростчатые клетки — дендритные (ДК). Открыл их в 1868 году немецкий ученый Пауль Лангерганс, который ошибочно принял эти клетки за нервные окончания с подобными отростками. ДК вновь описал в 1973 году Ральф Стайнман, он же установил их принадлежность к иммунной системе [6]. Лишь через 38 лет он был посмертно удостоен Нобелевской премии за проделанную работу.

В последние десятилетия развивалась тенденция по внедрению дендритных клеток в качестве вспомогательных средств для лечения различных типов рака. По мнению ученых, их систематическое применение в иммунотерапии позволит добиться от нее максимального эффекта.

Дендритные клетки — популяция особых клеток, функция которых заключается в презентации «вражеских» антигенов другим клеткам иммунной системы. Таким способом они активируют адаптивный иммунитет [6]. По научному, такие клетки-посредники называются антигенпрезентирующими (АПК). Свое название ДК получили благодаря разветвленным отросткам мембраны, напоминающим дендриты нервных клеток, которые вырастают у них на определенных этапах развития. ДК располагаются, в основном, в крови и тканях, которые соприкасаются с внешней средой. Эти клетки обладают специальными механизмами распознания «врагов». В периферических тканях ДК захватывают антигены через несколько дополнительных механизмов [7]. Проще говоря, они способны к поглощению инородцев, то есть фагоцитозу и пиноцитозу антигенов, выпячивая клеточную мембрану и захватывая вражескую частицу.

После «трапезы» с током крови или по лимфатическим сосудам они перемещаются в лимфатические узлы [8]. Между тем, в ДК происходит преобразование (процессинг) белковых антигенов и расщепление их на кусочки-пептиды, которые в конечном итоге связываются с молекулами главного комплекса гистосовместимости (major histocompatibility complex, MHC), расположенными на поверхности ДК [9]. После этого ДК достигает полной зрелости и при помощи молекул MHC презентует вражеский антиген другим клеткам иммунной системы.

В качестве этих «других клеток» выступают «армейские новобранцы», еще не обученные Т-клетки, ранее не сталкивавшиеся с противником-антигеном. После столкновения Т-клетки начинают активно делиться и дифференцироваться в войска спецназа, или антиген-специфические эффекторные Т-клетки. Особые подразделения спецназа — CD4+ T-клетки — становятся незаменимыми помощниками или T-хелперами (рис. 3). Они стимулируют солдат химических войск — В-лимфоцитов, которые производят антитела. Это специальные белковые молекулы, которые, как противоядия, идут на борьбу с конкретными чужеродными частицами [10]. Такая химическая защита или иммунный ответ с участием антител относится к гуморальному иммунитету.

Рисунок 3. Иммунная армия.

Кроме того, необученные T-клетки и Т-хелперы посредством выделения активирующего вещества интерлейкина-2 (IL-2), привлекают на помощь снайперов Т-киллеров, которые в дальнейшем уничтожают зараженные клетки, ведя обстрел ядовитыми цитотоксинами. Таким образом работает клеточный иммунитет.

Некоторая часть «обученных» Т-клеток становится клетками памяти, они живут в организме годами. Всякий раз, когда они встречают старого знакомого врага, то очень быстро запускают иммунный ответ.

Тип иммунного ответа отчасти определяется тем, какие ДК презентуют антиген и выделение каких веществ они стимулируют [11]. Таким образом, правильно подобрав и обработав ДК, можно добиться развития интересующих нас иммунных ответов, например таких, против которых не смогут устоять даже опухолевые клетки.

Дендритные клетки в иммунотерапии

Поскольку опухолевые клетки великолепно владеют искусством маскировки, иммунной системе очень сложно распознать антигены на их поверхности. Встает вопрос о том, как можно создать действительно мощный иммунный ответ, направленный на их уничтожение.

На мышиных моделях показано, что ДК могут захватывать антигены, которые высвобождаются из опухолевых клеток, и представлять их Т-клеткам в лимфоузлах. Это приводит к активации опухолеспецифических Т-клеток и последующему отторжению опухоли [12], [13]. По сравнению с другими АПК, такими как макрофаги, дендритные клетки чрезвычайно эффективны при представлении антигена, тем самым объясняя свое прозвище «профессиональных АПК». Это говорит о том, что ДК можно использовать для терапевтических вмешательств при онкопатологии.

В настоящее время развивают две темы исследований: как опухолевые клетки изменяют физиологию ДК, и как мы можем опираться на мощные свойства ДК при создании новых методов иммунотерапии рака.

Опухолевые клетки так просто не сдаются!

Дендритные клетки обнаруживают в большинстве опухолей. ДК отбирают образцы опухолевых антигенов путем захвата умирающих клеток или буквальным откусыванием частей живых [14]. В свою очередь опухоли могут препятствовать представлению и созданию иммунных реакций с помощью различных механизмов. В пример можно привести такие антигены опухолей, как раково-эмбриональный антиген (РЭА) и муцин-1, которые, попав в ДК, могут быть ограничены ранними эндосомами, то есть плазматической мембраной, что предотвращает эффективную обработку и презентацию антигена Т-клеткам [15].

Также опухоли могут мешать созреванию ДК. Во-первых, они могут блокировать, то есть ингибировать, созревание ДК путем выделения особого белка IL-10, который приводит к полному отсутствию реакции (антиген-специфической анергии) [16], [17]. Во-вторых, факторы, выделяемые опухолью, могут изменять созревание ДК, вызывая образование клеток-предателей, которые косвенно способствуют росту этой опухоли («проопухолевые» дендритные клетки) [18]. Поэтому понимание функций ДК в онкологических процессах представляет собой обширную область для исследований. В конечном счете, «перевоспитание» проопухолевых ДК в противоопухолевые может вести к зарождению нового подхода в иммунотерапии.

Вакцина на основе дендритных клеток

Целью вакцинологов является выявление опухолеспецифических иммунных ответов, которые будут достаточно устойчивыми для осуществления долговременной борьбы против опухоли и ее искоренения. Требуется определить протоколы вакцинации, отвечающие на вопросы: «что?», «как часто?» и «в каком количестве?» необходимо вводить в организм пациента для генерации сильных ответов Т-клеток. В идеальном случае после вакцинации Т-клетки должны эффективно распознавать сигналы-антигены на опухолевых клетках и способствовать их гибели путем выделения ядов-цитотоксинов.

ДК могут быть получены из кровяных клеток-предков (моноцитов) пациента, которые загружают антигенами ex vivo, то есть знакомят с врагом вне организма в стерильных лабораторных условиях. Затем эти моноциты надлежащим образом созревают и вводятся обратно пациенту при вакцинации. Теоретически это должно давать целый набор дендритных клеток, запускающих иммунные войны.

В последнее десятилетие значительные экспериментальные и клинические ресурсы были отданы на разработку противораковых вакцин на основе ДК [19], [20]. Это привело к созданию многочисленных типов вакцин, которые различаются протоколами загрузки ДК антигенами или биохимическим манипулированием клетками. Например, один из типов вакцин подразумевает введение антигенов опухоли и их прямую доставку в ДК непосредственно в организме пациента.

Еще одна стратегия вакцинации, которая совсем недавно начала привлекать внимание, связана с естественными подмножествами дендритных клеток, которые могут быть выделены с помощью высокоэффективных магнитных гранул, покрытых антителами [21], [22]. Накопленные клинические данные говорят о том, что такие вакцины достигают многообещающей эффективности у пациентов с меланомой — долгосрочной выживаемости без прогрессирования (1–3 года) у 28% пациентов [22]. Те или иные разновидности вакцин применяют в зависимости от типа опухолевого заболевания и его стадии.

В целом эффективность вакцинации на основе ДК зависит от множества различных факторов, включая характер и источники антигенов, иммунологический статус пациента, тип вовлеченных рецепторов на ДК и подмножества специфических ДК, на которые осуществляется воздействие [23–27].

Важно отметить факт, что на май 2017 года только одна клеточная терапия с участием ДК лицензирована для лечения людей, а именно Sipulteucel-T (Provenge, США). C 2010 года Sipulteucel-T одобрен для лечения бессимптомного и минимально-симптоматического метастатического рака, а также рака предстательной железы [28–31].

Безопасность — наше все!

Безопасность противоопухолевых вакцин на основе ДК подтверждена и хорошо документирована во многих клинических исследованиях [32]. Местные реакции в виде зуда, сыпи или боли обычно мягкие и самоограничивающиеся. Они характерны и для других лечебных процедур. Случаются и системные побочные эффекты, связанные с заболеванием гриппом или другими инфекциями вследствие переброса защитных сил на опухолевый фронт.

Одной из особых проблем иммунотерапии является возможность развития аутоиммунитета. Это состояние, при котором иммунная система принимает собственные здоровые клетки организма за чужеродные и атакует их [33]. Однако стратегии противоопухолевой вакцинации дендритными клетками редко ассоциируются с тяжелой иммунной токсичностью. Ожидается, что иммунотерапия на основе ДК сохранит качество жизни пациентов с онкозаболеваниями на более высоком уровне.

Качество жизни является важным показателем при оценке новых противоопухолевых средств. Например, в работе Николая Леонарцбергера у всех 55 пациентов с таким типом рака, как карцинома почек, при иммунотерапии на основе ДК не было выявлено отрицательного влияния на качество жизни. Это выгодно отличается от других существующих методов лечения, вызывающих существенное токсическое действие [34].

Вместе с тем, отчетов о результатах изменения качества жизни пациентов после дендритной клеточной иммунотерапии недостаточно, что требует дальнейших исследований.

Перспективы

Разработка вакцин на основе дендритных клеток — весьма «горячая тема». Большинство исследователей используют ДК, подверженные воздействию опухолевой РНК, лизатов и антигенов опухолевых клеток. При этом многие научные работы проверяют введение вакцин на основе ДК в сочетании со стандартной химиотерапией или лучевой терапией [35]. В некоторых испытаниях тестируют комбинации вакцин и противовоспалительных препаратов.

По официальным данным базы ClinicalTrials.gov на февраль 2017 было зарегистрировано не менее 72 клинических испытаний, начатых после 1 сентября 2014 года и оценивающих противоопухолевые вакцины с ДК [36].

Это позволяет надеяться на скорейшее внедрение новых эффективных методик иммунотерапии онкозаболеваний, которые позволят успешно бороться с различными типами рака.

Заключение

Ученые все чаще приходят к выводу о том, что иммунотерапия на основе дендритных клеток является достойным, безопасным и хорошо переносимым иммунотерапевтическим методом, который может вызывать иммунные реакции даже у пациентов с раком последней стадии. В последнее время разработано множество стратегий использования противоопухолевой активности ДК. Существует реальная необходимость в клинических исследованиях, демонстрирующих, что вакцины на основе дендритных клеток могут вызывать долговременные объективные ответы и улучшать долгосрочную выживаемость пациентов.

Общее развитие вакцин с ДК постоянно сталкивается со множеством препятствий. Помимо проблем с эффективностью вакцин, разработка терапии для клинического применения является финансово затратной, требует хорошо оснащенных современных лабораторий и наличия высококвалифицированных научных кадров, что позволило бы проводить многоцентровые клинические испытания последних фаз с участием большого количества пациентов.

В заключение хочется сказать, что иммунотерапия весьма перспективна и требует дальнейшего раскрытия своего потенциала. Речь идет не только о вакцинах на основе ДК, но и о многочисленных специфичных антителах и т.п. Онкология не обойдется без комбинирования различных методов терапии, традиционных и инновационных. С другой стороны, встает вопрос о доступности этих инновационных методик конкретно на местах лечения онкобольных.

В России сегодня иммунотерапия слабо развита, она не преобладает над стратегиями лучевой терапии и химиотерапии. В то же время в США и Израиле иммунотерапия развивается быстрее и уже активно используется в онкоцентрах как в качестве профилактических вакцин, так и для продления жизни тяжелобольных пациентов [37]. Иммунотерапия на основе дендритных клеток только начинает свою историю, в которую еще предстоит вписать лучшие страницы.

1. Метастазирование опухолей;
2. Попович А.М. Иммунотерапия в онкологии // Справочник по иммунотерапии для практического врача. СПб: «Диалог», 2002. С. 335–352;
3. Иммуностимулирующие вакцины;
4. Giuseppe Di Lorenzo, Carlo Buonerba, Philip W. Kantoff. (2011). Immunotherapy for the treatment of prostate cancer. Nat Rev Clin Oncol. 8, 551-561;
5. Иммунитет: борьба с чужими и… своими;
6. R. M. Steinman. (1973). IDENTIFICATION OF A NOVEL CELL TYPE IN PERIPHERAL LYMPHOID ORGANS OF MICE: I. MORPHOLOGY, QUANTITATION, TISSUE DISTRIBUTION. Journal of Experimental Medicine. 137, 1142-1162;
7. E. Sergio Trombetta, Ira Mellman. (2005). CELL BIOLOGY OF ANTIGEN PROCESSING IN VITRO AND IN VIVO. Annu. Rev. Immunol.. 23, 975-1028;
8. Пожаров И. (2012). Дендритные клетки. «МЕД-инфо»;
9. Kang Liu, Michel C. Nussenzweig. (2010). Origin and development of dendritic cells. Immunological Reviews. 234, 45-54;
10. Facundo D. Batista, Naomi E. Harwood. (2009). The who, how and where of antigen presentation to B cells. Nat Rev Immunol. 9, 15-27;
11. Jacques Banchereau, Ralph M. Steinman. (1998). Dendritic cells and the control of immunity. Nature. 392, 245-252;
12. Mark S. Diamond, Michelle Kinder, Hirokazu Matsushita, Mona Mashayekhi, Gavin P. Dunn, et. al.. (2011). Type I interferon is selectively required by dendritic cells for immune rejection of tumors. J Exp Med. 208, 1989-2003;
13. Mercedes B. Fuertes, Aalok K. Kacha, Justin Kline, Seng-Ryong Woo, David M. Kranz, et. al.. (2011). Host type I IFN signals are required for antitumor CD8+T cell responses through CD8α+dendritic cells. J Exp Med. 208, 2005-2016;
14. M V Dhodapkar, K M Dhodapkar, A K Palucka. (2008). Interactions of tumor cells with dendritic cells: balancing immunity and tolerance. Cell Death Differ. 15, 39-50;
15. E. M. Hiltbold, A. M. Vlad, P. Ciborowski, S. C. Watkins, O. J. Finn. (2000). The Mechanism of Unresponsiveness to Circulating Tumor Antigen MUC1 Is a Block in Intracellular Sorting and Processing by Dendritic Cells. The Journal of Immunology. 165, 3730-3741;
16. Fiorentino D.F., Zlotnik A., Vieira P., Mosmann T.R., Howard M., Moore K.W., O'Garra A. (1991). IL-10 acts on the antigen-presenting cell to inhibit cytokine production by Th2 cells. J. Immunol. 146, 3444–3451;
17. Steinbrink K., Wölfl M., Jonuleit H., Knop J., Enk A.H. (1997). Induction of tolerance by IL-10-treated dendritic cells. J. Immunol. 159, 4772–4780;
18. Caroline Aspord, Alexander Pedroza-Gonzalez, Mike Gallegos, Sasha Tindle, Elizabeth C. Burton, et. al.. (2007). Breast cancer instructs dendritic cells to prime interleukin 13–secreting CD4+T cells that facilitate tumor development. J Exp Med. 204, 1037-1047;
19. Rachel L Sabado, Sreekumar Balan, Nina Bhardwaj. (2017). Dendritic cell-based immunotherapy. Cell Res. 27, 74-95;
20. K. F. Bol, G. Schreibelt, W. R. Gerritsen, I. J. M. de Vries, C. G. Figdor. (2016). Dendritic Cell-Based Immunotherapy: State of the Art and Beyond. Clinical Cancer Research. 22, 1897-1906;
21. J. Tel, E. H. J. G. Aarntzen, T. Baba, G. Schreibelt, B. M. Schulte, et. al.. (2013). Natural Human Plasmacytoid Dendritic Cells Induce Antigen-Specific T-Cell Responses in Melanoma Patients. Cancer Research. 73, 1063-1075;
22. G. Schreibelt, K. F. Bol, H. Westdorp, F. Wimmers, E. H. J. G. Aarntzen, et. al.. (2016). Effective Clinical Responses in Metastatic Melanoma Patients after Vaccination with Primary Myeloid Dendritic Cells. Clinical Cancer Research. 22, 2155-2166;
23. D. Duluc, H. Joo, L. Ni, W. Yin, K. Upchurch, et. al.. (2014). Induction and Activation of Human Th27 by Targeting Antigens to Dendritic Cells via Dectin-1. The Journal of Immunology. 192, 5776-5788;
24. Dapeng Li, Gabrielle Romain, Anne-Laure Flamar, Dorothée Duluc, Melissa Dullaers, et. al.. (2012). Targeting self- and foreign antigens to dendritic cells via DC-ASGPR generates IL-10–producing suppressive CD4+T cells. J Exp Med. 209, 109-121;
25. Chun I. Yu, Christian Becker, Yuanyuan Wang, Florentina Marches, Julie Helft, et. al.. (2013). Human CD1c+ Dendritic Cells Drive the Differentiation of CD103+ CD8+ Mucosal Effector T Cells via the Cytokine TGF-β. Immunity. 38, 818-830;
26. F. Sandoval, M. Terme, M. Nizard, C. Badoual, M.-F. Bureau, et. al.. (2013). Mucosal Imprinting of Vaccine-Induced CD8+ T Cells Is Crucial to Inhibit the Growth of Mucosal Tumors. Science Translational Medicine. 5, 172ra20-172ra20;
27. Laurence Zitvogel, Maha Ayyoub, Bertrand Routy, Guido Kroemer. (2016). Microbiome and Anticancer Immunosurveillance. Cell. 165, 276-287;
28. Philip W. Kantoff, Celestia S. Higano, Neal D. Shore, E. Roy Berger, Eric J. Small, et. al.. (2010). Sipuleucel-T Immunotherapy for Castration-Resistant Prostate Cancer. N Engl J Med. 363, 411-422;
29. Celestia S. Higano, Eric J. Small, Paul Schellhammer, Uma Yasothan, Steven Gubernick, et. al.. (2010). Sipuleucel-T. Nat Rev Drug Discov. 9, 513-514;
30. M. A. Cheever, C. S. Higano. (2011). PROVENGE (Sipuleucel-T) in Prostate Cancer: The First FDA-Approved Therapeutic Cancer Vaccine. Clinical Cancer Research. 17, 3520-3526;
31. Laura Rosa Brunet, Thorsten Hagemann, Andrew Gaya, Satvinder Mudan, Aurelien Marabelle. (2016). Have lessons from past failures brought us closer to the success of immunotherapy in metastatic pancreatic cancer?. OncoImmunology. 5, e1112942;
32. Andreas Draube, Nela Klein-González, Stefanie Mattheus, Corinne Brillant, Martin Hellmich, et. al.. (2011). Dendritic Cell Based Tumor Vaccination in Prostate and Renal Cell Cancer: A Systematic Review and Meta-Analysis. PLoS ONE. 6, e18801;
33. S. M. Amos, C. P. M. Duong, J. A. Westwood, D. S. Ritchie, R. P. Junghans, et. al.. (2011). Autoimmunity associated with immunotherapy of cancer. Blood. 118, 499-509;
34. Nicolai Leonhartsberger, Reinhold Ramoner, Claudia Falkensammer, Andrea Rahm, Hubert Gander, et. al.. (2012). Quality of life during dendritic cell vaccination against metastatic renal cell carcinoma. Cancer Immunol Immunother. 61, 1407-1413;
35. Guido Kroemer, Lorenzo Galluzzi, Oliver Kepp, Laurence Zitvogel. (2013). Immunogenic Cell Death in Cancer Therapy. Annu. Rev. Immunol.. 31, 51-72;
36. Abhishek D. Garg, Monica Vara Perez, Marco Schaaf, Patrizia Agostinis, Laurence Zitvogel, et. al.. (2017). Trial watch: Dendritic cell-based anticancer immunotherapy. OncoImmunology. e1328341;
37. Иммунотерапия: революция в лечении рака. «Герцлия Медикал Центр».

biomolecula.ru

Вакцина против рака. Бороться с опухолью могут иммунные клетки больного | Здоровая жизнь | Здоровье

Меланома. Саркома. Рак прямой кишки. Каждый из этих диагнозов звучит как приговор. Традиционные методы лечения не помогают. Девять из десяти больных погибают в первый же год после диагноза. Остановить прогрессирование болезни – значит спасти жизнь. Пусть на время, пусть на 10–15 лет, но всё-таки…

Иммунная система пациента с агрессивной формой рака словно вывешивает белый флаг и в упор не видит опасные для жизни клетки. Но научить её распознавать клетки новообразования и бороться с ними всё-таки возможно.

Лаборатория в составе отделения биотерапии опухолей была создана в НИИ онко­логии имени Н. Н. Петрова в 1998 году. Уже через пять лет учёные получили свой первый патент – на иммунотерапию костномозговыми дендритными клетками больных солидными опухолями. Ещё через пять лет, в 2003 году, запатентована аутологичная вакцина на основе костномозговых дендритных клеток в сочетании с фотодинамической терапией для лечения химиорезистентных диссеминированных солидных опухолей. В 2010 году специалисты НИИ получают разрешение применять своё изобретение в клинической деятельности. В 2014‑м создаётся научный отдел онкоиммунологии.

А если иммунитет очнётся?

Новое – это хорошо забытое старое. Уникальные противоопухолевые вакцины учёные из НИИ онкологии имени Н. Н. Петрова создают в конце XX – начале XXI века. Но мало кто помнит, что ещё в XIX веке медицинская наука обратила внимание на интересную закономерность: пациенты, у которых есть опухоль, заболевают инфекцией и… выздоравливают. Опухоль разрушается!

А почему разрушается опухоль? Впоследствии выяснилось: потому что активируется иммунная система. Она как будто приходит в сознание и начинает видеть не только вирусы или бактерии, но и опухолевые клетки, которые до поры до времени успешно уклонялись от иммунного надзора. Новое направление в медицине начало развиваться, но вскоре изобрели лучевую терапию, а затем химиотерапию. Эти методы стали давать результаты, и об иммунной системе на время забыли.

Но прошло много лет, и стало понятно, что химиотерапия и лучевая терапия – ещё не панацея. Необходимы дополнительные методы лечения, которые восстановят противоопухолевый иммунный ответ. К исследованию клеток иммунной системы вернулись вновь.

Когда опухоль сильнее лимфоцита

Кстати, а почему иммунитет оказывается беспомощным перед опухолевой клеткой? Наш организм похож на общество: наиболее активно и эффективно отстаивают свои права те, у кого они не так уж и нару­шены.

«Опухолевые клетки секретируют факторы, которые уменьшают активность лимфоцитов, – рассказывает заведующая научным отделом онкоиммунологии, доктор медицинских наук, ведущий научный сотрудник Ирина Александровна Балдуева. – Бывает так, что когда лимфоцит контактирует с опухолевой клеткой, то… не лимфоцит разрушает опухолевую клетку, а опухолевая клетка запускает механизм клеточной смерти лимфоцита. Она оказывается сильнее. Своей изменчивостью, своим желанием защитить себя. В опухолевом очаге 3,5 см генетики насчитывают более ста тысяч мутаций. По некоторым опухолевым клеткам нельзя уже определить, от мужчины они или от женщины…»

Из-за мутаций и быстрого роста опухоли иммунная система перестаёт узнавать опасные клетки, которые когда-то были родными, а теперь стали чужеродными. Есть даже теория, что опухолевым клеткам помогают… нормальные, здоровые клетки, расположенные по соседству. Они начинают синтезировать факторы роста, благодаря которым развивается новообразование.

Надо успеть

У каждого пациента своя вакцина. Та, которая подействует именно на его опухоль. Для этого учёные тщательно изучают опухолевые клетки, взятые у больного. Измельчив биоматериал с помощью специальной автоматической машины, пытаются полностью охарактеризовать опухоль – выявить все особенности её поведения, все иммуносуппрессирующие факторы, которые она продуцирует. Нет, это совсем не опечатка.

Опухолевые клетки в отличие от многих из нас всеми силами цепляются за жизнь. Не сработал один механизм подавления иммунной системы – она вырабатывает другой. Не сработал другой – создаёт третий. На экране клеточного видеокомпьютера видно, как стремительно делятся клетки рака толстой кишки. Специальные ножи лабораторной автоматической машины, раскрошившие опухоль на отдельные клетки, новообразованию, кажется, нипочём.

«Конечно, то, что вы видите сейчас, – это процесс, ускоренный в несколько раз. Но как растёт опухоль здесь, в лаборатории, так она растёт и в организме пациента. И надо успеть начать лечить заболевшего человека», – замечает кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник научного отдела онко­иммунологии Татьяна Леон­идовна Нехаева. И продолжает знакомить с процессом воссоз­дания клеток иммунной системы, способных вернуть к жизни уже ни на что не реагирующую иммунную систему.

Чтобы успеть, необходимо приготовить вакцинный препарат и ввести больному человеку его первую инъекцию. На создание препарата требуется десять дней – если процесс пройдёт удачно с первой же попытки.

За два первых месяца лечения пациент получит вакцину четырежды. В препарате будут активированные дендритные клетки, которые научат лимфоциты распознавать опухоль. Так стартует иммунный ответ.

Как рождается вакцина

Противоопухолевая вакцина создаётся из собственных клеток иммунной системы больного. Со стороны начало работы очень похоже на обычный анализ крови из вены. В биоматериале учёные по специальным методикам выделят предшественников периферических дендритных клеток – моноциты. А потом начнётся самое сложное. Моноциты необходимо дифференцировать в дендритные клетки. Для этого нужны специальные факторы роста клеток человека (никак не факторы роста для экспериментальных животных), в частности, интерлейкин‑4, гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор и особая бессывороточная питательная среда (без ксеногенных факторов лабораторных животных) для получения индивидуальной вакцины человека. В такие условия моноциты помещаются на десять дней. Через неделю их забирают на анализ – проточную цитометрию. Если процесс прошёл правильно, лаборатория обнаружит в материале предшественников – незрелые дендритные клетки. Если же нет, придётся начинать всё сначала. И дай бог успеть вовремя. Так бывает у начинающих учёных без опыта работы, наличия импортных ростовых факторов и специальной дендритноклеточной питательной среды.

Следующий шаг – превратить дендритные клетки из круглых, незрелых, в зрелые, древовидные. Дендритная клетка растёт, когда «ловит» специфические антигены и представляет их на своей поверхности, поясняет Татьяна Нехаева. Если в период роста дендритной клетке добавить антигены бактериальные, то она поможет иммунной системе сформировать антибактериальный иммунитет. Если же клетка получит антигены опухоли, формируется сильный противоопухолевый иммунный ответ.

Созревшая дендритная клетка, уже представляющая частицы опухоли на своей поверхности, становится основным компонентом противоопухолевой вакцины.

Теперь, когда пациента вакцинируют, самое главное – способность полученных дендритных клеток к миграции. После введения вакцины в организм больного клетки направятся в лимфоузлы и там смогут представить опухолевые антигены клеткам иммунной системы, Т‑лимфоцитам. Т‑лимфоциты получат «отпечаток» опасности и, узнав врага в лицо, начнут с ним бороться. А врач будет следить за тем, как развивается противоопухолевый иммунный ответ в организме пациента, и думать, как его усилить, чтобы излечить болезнь.

Надо просто любить эти клеточки…

«Клетки ведут себя точно так же, как само поведение человека. У пациента с повышенной нервозностью состояние клеток будет соответствовать его душевному состоянию. И на­оборот. Один из наших пациентов до болезни служил в разведке, длительное время работал за рубежом. Его индивидуальная вакцина оказалась образцовой! Снимки можно было помещать хоть на картинки в учебниках», – рассказывает Ирина Балдуева.

Приготовление вакцинного препарата – процесс не только и не столько химический. Если не любить отдельные живые клетки, если не относиться к ним бережно и заботливо, как к маленьким детям, лекарство не получится. И пациент не выздоровеет.

А причины могут быть самые разные: «молодой» учёный забыл добавить ростовые факторы, ошибся с дозировкой, не проверил состояние вакцинных клеток, проглядел инфекцию, непонятным образом проникшую в стерильный асептический блок…

Доктор медицинских наук Ирина Александровна Балдуева, разрабатывающая противоопухолевые вакцины в НИИ онкологии им. Н. Н. Петрова с 1998 года, замечает: важен не только настрой больного на выздоровление, но и настрой специалиста, который создаёт вакцинный препарат. И пусть это кажется странным, но клетки иммунной системы получаются активными и жизнеспособными только тогда, когда к ним относятся с особой любовью.

Одиночество опасно для жизни

Наши клетки – это мы сами в миниатюре. Сегодня в науке уже известно: когда человек в депрессии, по-другому работает не только мозг, но и все без исключения органы и системы. Возможности нашего организма безграничны – и многое вопреки всем достижениям медицинской науки зависит от того, какой приказ отдаст подсознание.

«Если больной НЕ хочет жить, то медицина бессильна, – говорит кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник научного отдела онко­иммунологии Алексей Викторович Новик. – У меня была пациентка, которая заболела раком яичника. Её внучке было три года. И женщина поставила себе цель: хочу выдать любимую внучку замуж, увидеть, как начинается её семейная жизнь». Несмотря на страшный диагноз, бабушка прожила ещё 18 лет. И успела поздравить внучку со счастливым браком.

Другой случай из практики врачей НИИ онкологии им. Н. Н. Петрова. На сей раз печальный. Молодую женщину спасти не удалось. А всё началось с того, что во время медового месяца её муж случайно задел наручными часами родинку у неё на спине. На месте содранной родинки началось кровотечение. Несомненно, кровотечение остановили. Но вскоре развилась агрессивная форма меланомы. Далее было всё очень банально – пациентку бросил муж, ставший невольным виновником заболевания. Это подкосило женщину ещё больше. Не помогли ни поддержка родителей, ни усилия врачей. Красивая и очень молодая женщина с онкологическим диагнозом твёрдо решила, что жить ей незачем.

Пациент не должен оставаться один – это одно из главных условий выздоровления. Когда человек небезразличен своим близким, то и лечение идёт намного эффективнее. Другой вопрос, что одиночество и брошенность каждый понимает по-своему. Есть люди, для которых при расставании с супругом или возлюбленным перестают существовать и друзья, и родные, и смысл жизни. А кто-то считает, что у меня есть три кошки и я буду жить ради них. «Выздороветь ради счастливой будущей жизни вас и очень важных для вас близких людей», – напутствует своих пациентов доктор Ирина Александровна Балдуева.

На стенах кабинета Ирины Александровны Балдуевой – прекрасные картины. Многие из них создал её пациент – художник, капитан 2-го ранга в отставке. Несмотря на ампутированную руку, Борис Матвеевич пишет новые пейзажи, руководит Фондом культуры и учит рисованию маленьких детей из неполных семей. Денег за уроки он не берёт.

Метастазы может остановить противоопухолевая терапевтическая вакцина. В НИИ онкологии им. Н. Н. Петрова, на окраине Санкт-Петербурга, в посёлке Песочный, учёные трудятся над созданием профилактической вакцины против рака – такой, которую можно будет ввести каждому пациенту с факторами риска прогрессирования заболевания. Чтобы страшного диагноза «рак» он и его близкие не услышали уже никогда.

www.aif.ru

Вакцины против опухолей: современное состояние проблемы

Не секрет, в организме существует множество скрытых регуляторных механизмов, которые мгновенно реагируют на малейшие изменения состояния клетки. Конечный результат работы этих налаженных систем – защита организма от различных повреждающих стрессовых факторов, которыми для клетки являются в том числе и опухолевый процесс.

С другой стороны, опухолевые клетки возникают в организме значительно чаще, чем регистрируются клинические проявления ракового процесса. Манифестация рака говорит о том, что защитные механизмы терпят поражение и по какой-то причине не работают.

ЧИТАЙ ТАКЖЕ - Клиника предлагает спектр услуг

Стресс возникает у человека и животных под воздействием разнообразных экстремальных факторов, как физических – жара, холод, травма, так и психических – опасность, страх. Физиологический стресс, согласно Гансу Селье (основатель «теории стресса»), общая неспецифическая нейрогормональная реакция организма на любое воздействие. При этом в организме происходят однотипные биохимические реакции, направленные на осуществление механизмов компенсации и адаптации к изменениям.

Ряд белков, выделяемых в организме в ответ на стресс, называют белками теплового шока (БТШ) или стресс-белками (heat shock proteins или HSP). Эти белки синтезируются в ответ на стресс у всех видов организма – от бактерии до человека. Белки теплового шока видоспецифичны, их функции можно различить в зависимости от структуры. Выделяют HSP 90, HSP 70 и малые HSP – белки разной молекулярной массы, участвующие в создании ответного сигнального каскада, то есть в регуляции клеточного цикла, а также и в контролировании структуры белка.  С точки зрения онкологии ценно свойство HSP связываться с пептидами опухолевой клетки и являться активным антигеном, поскольку HSP становятся носителем онко-антигенной структуры. В эксперименте было установлено, что иммунизация HSP, выделенными из опухолевых клеток, вызывает бурное образование цитотоксических Т-лимфоцитов, которые осуществляют распознавание и лизис измененных опухолевых клеток.На основе этих данных была проведена разработка одной из противоопухолевых вакцин. Высказывается мнение, что создание вакцины на основе белков теплового шока – один из кратчайших путей в борьбе с раком. Такие вакцины уже существуют, на данный момент идет 3 этап клинических испытаний. Первая вакцина подобного типа была разработана на основе БТШ, выделенных из меланомы.

В настоящее время более 100 белков являются основой для создания онковакцин. Основное отличие таких иммунопрепаратов в том, что они не могут использоваться для профилактики, из-за многочисленности опухолей. Применение их предполагается для создания активного иммунного ответа на уже существующий неопластический процесс.

Самые первые исследования были призваны создать вакцину на основе целой опухолевой клетки. Другая группа вакцин – вакцины на основе отдельных антигенов или их фрагментов. Сюда относятся препараты на основе белков или отдельных их компонентов, РНК- и ДНК-содержащие вакцины, рекомбинантные вирусы, антиидиотипические вакцины. Вакцины на основе дендритных клеток и их экзосом. Вакцины на основе опухолевых клеток

В этом смысле возможно создание аутологичной и аллогенной вакцин. В первом случае используются собственные клетки пациента, во втором – инактивированные клетки одного или нескольких пациентов (к слову, в основном создаются поливалентные вакцины для повышения вероятности совпадения антигенов вакцины и больного). Пролиферативные способности клеток таких вакцин ограничены различными методами воздействия: противоопухолевыми препаратами, облучением, тепловым воздействием. В вакцине содержится широкий спектр антигенов, способных вызывать иммунный ответ, но внешние воздействия для ослабления пролиферативной активности могут изменять структуру опухолевых антигенов.

Вакцины на основе антигенов

Для каждой опухоли характерен определенный набор антигенов, часть их которых типична и для многих других новообразований. Например, созданная на основе антигенов, выделенных из меланомы, при клинических испытаниях эффективна и при раке почек.

В случае вакцин на основе антигенов в организм вводится непосредственно белки или их фрагменты, либо генетический материал, кодирующий эти протеины (ДНК- и РНК-вакцины). В качестве «переносчиков» генетического материала в настоящее время используются модифицированные (рекомбинантные) вирусы и липосомы.

В качестве антигенов в вакцине могут использоваться антитела. Пациенту вводят антитела к опухолевым антигенам, затем В-лимфоциты вырабатывают антитела к этим антителам, которые также распознают опухолевые клетки. Это так называемые антиидиотипические вакцины, отличающиеся от пассивного лечения антителами.

Вакцины на основе дендритных клеток

Основную роль в распознавании опухолевого антигена и взаимодействии с ним цитолитических клеток играют дендритные клетки. Именно они индуцируют иммунный ответ. Дендритные клетки в процессе получения берутся непосредственно от больного в виде незрелых форм, затем производится инкубация их факторами роста (GM-CSF, IL-4), индуцирующими их созревание, и опухолевыми антигенами, что приводит к формированию антигенпрезентирующих клеток, которые и вводятся больному. Дендритные клетки, подверженные воздействию антигена, несут опухолевые антигены на своей поверхности и при попадании в организм готовы активировать размножение Т-лимфоцитов и уничтожение ими опухолевых клеток. Таким образом, иммунный ответ начинает формироваться уже in vitro, а заканчивается образованием в организме цитолитических лимфоцитов.

Специфический иммунный ответ можно вызвать не только целыми дендритными клетками, примированными антигенами, то и их фрагментов. К примеру, экзосомы в эксперименте показывают больший эффект, чем дендритные клетки. Экзосомы представляют собой сферические пузырьки (60-100 нм) и формируются дендритными клетками для осуществления межклеточных взаимодействий. Они содержат все необходимые компоненты для активации иммунного ответа. На данный момент получаются из дендритных клеток больного, ведется разработка синтетический экзосом.

Иммунотерапия опухолей существует более 100 лет. Впервые она была использована в 1890 году Вильямом Коли. Больным вводили бактериальный экстракт, который индуцировал иммунный ответ. В дальнейшем была доказана правильная тактика такой терапии, данный экстракт стимулировал образования факторов некроза опухолей (ФНО или TNF). Таковыми являются белки кахектин (ФНО-альфа) и лимфотоксин (ФНО-бета). Цитотоксическое действие ФНО на опухолевую клетку связано с деградацией ДНК и нарушением функционирования митохондрий. Литический эффект ФНО усиливается в присутствии интерферона.

В работе использованы материалы:

http://www.cancure.org/directory.htmAmerican Cancer Society  http://www.cancer.orgПопова Н.А. Новосибирский государственный университет. «Иммунитет против опухолей. Миф или реальность?» /  Соросовский образовательный журнал №3 2001. Коростелев С.А. ГУ РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН, Москва. «Противоопухолевые вакцины» / Современная онкология № 4 2003.

Иллюстрации с сайта: © 2011 Thinkstock.  Ольга Зорина специально для http://whiteclinic.ru 

www.whiteclinic.ru

Смотрите также

• 
  Вакцина дженнера
• 
  Вакцина гексаканивак
• 
  Четырехвалентная вакцина
• 
  Туберкулез вакцина
• 
  Чума вакцина
• 
  Грипп вакцины
• 
  Вакцина авеню
• 
  Вакцина жвс
• 
  Вакцина шанвак
• 
  Вакцина вектормун
• 
  Вакцина панавир