 |
|
|
|||||||||
|
Антибиотики широкого спектра действия. Классификация. Группы. Синтетические антибиотикиПриродные антибиотики | натуральная медицина и здоровье человека
Что такое антибиотики?Антибиотики – это специальные вещества, которые подавляют развитие и рост живых клеток. Как известно, весь организм человека состоит из живых клеток. Что же из сказанного выше получается? Антибиотики уничтожают клетки нашего организма? Зачем врачи приписывают прием антибиотиков? Сам термин «антибиотик» означает “противоположное жизни” (анти – против, био – жизнь). Да, все это на первый взгляд это звучит устрашающе. Для того, чтобы понять зачем нам нужны антибиотики нужно разобраться какие процессы происходят в нашем организме при инфекционных заболеваниях. Итак, причиной (источником) многих заболеваний являются вирусы и бактерии, которые проникая в наш организм, внедряются в живые клетки и таким образом нарушают их естественный биологический процесс и в конечном итоге паразитируя, разрушают их. Процесс размножения вирусов и бактерий, если его не контролировать, в организме человека происходит очень бурно и быстро. Без лечения и приема лекарств (природного или же синтетического происхождения) любое заболевание может иметь тяжелые последствия, даже со смертельным исходом. Поэтому, дабы победить инфекцию назначают прием антибиотиков, которые останавливают размножение вредных бактерий, но при этом могут сгубить и полезные бактерии. Антибиотики не оказывают разрушительного влияния на вирусы. Бактерии представляют собой одноклеточные живые микроорганизмы. Вирусы, к микроорганизма относятся лишь условно. Они не могут, в отличие от всех микроорганизмов размножаться самостоятельно, а для этих целей используют живые клетки. Поэтому ввели термин варион – вирус, который находится вне живой клетки. В организме человека вирус действует как вредоносная программа, которая перепрограммирует клетки, в результате чего они начинают производить новые вирусы в большом количестве. Какие бывают антибиотикиРазличают синтетические антибиотики и природные. Синтетические антибиотики производят искусственным путем с помощью различных химических процессов. Некоторые виды искусственных антибиотиков представляют собой отдельные (изолированные) вещества природного происхождения. К таким веществам можно отнести пенициллин и тетрациклин. К примеру, пенициллин получают из обыкновенной плесени Penicillium. Разница между природной плесенью и синтетическим антибиотиком заключается в том, что искусственный антибиотик в своем составе содержит отдельные (выделенные) вещества из природной плесени Penicillium, которые действуют угнетающе на некоторые болезнетворные бактерии и при этом такое вещество может довольно продолжительное время сохраняться, не теряя при этом своих свойств. Поэтому большинство синтетических антибиотиков по своему химическому составу взаимосвязаны с природными веществами, так как изготовляются из природного сырья. Разница между природными и синтетическими антибиотикамиПриродные антибиотики в отличие от искусственных имеют более сложное химическое строение. Природный антибиотик – чеснок, в своем составе он содержит 17 аминокислот, 33 соединения серы. Растение тысячелистник содержит более 120 различных органических соединений. Если в качестве природного антибиотика применять отвары трав — то это получается целый перечень различных веществ, которые губительно влияют на размножение бактерий. Синтетические антибиотики по характеру воздействия на пагубные бактерии имеют целенаправленное действие. Поэтому их классифицируют и разделяют на группы. Ввиду более простого химического строения искусственных антибиотиков бактерии во многих случаях часто приспосабливаются к их воздействию и их эффективность снижается. Кроме этого искусственные антибиотики уничтожают полезные бактерии и таким образом приводят к дисбактериозу – уничтожают полезную микрофлору кишечника. Организм перестает в нужном количестве получать необходимые витамины и полезные вещества, нарушается иммунитет, нарушается нормальная работа жизненно важных органов и работа всего организма в целом. Искусственные антибиотики даже хуже, чем алкоголь, так как они угнетают деятельность нашей печени, забивают ее желчные протоки. Чего не скажешь о природных антибиотиках – единственный их недостаток заключается в том, что надо точно знать количество принимаемого лекарства. Приготовление любого снадобья требует четкого соблюдения рецептуры приготовления отваров, настоев, примочек или порошков из трав. Но, к сожалению, бывают случаи, когда развитие болезни приобретают такой характер, когда без приема специальных синтетических лекарств обойтись нельзя. Искусственно выделенные концентрированные вещества оказывают быстрый результат по сравнению с природными веществами, хотя и оказывают вредное влияние на весь организм. Полностью игнорировать искусственные антибиотики нельзя, но при этом стоить и не забывать, что существуют и природные, которые меньше вредят нашему организму. Следует не только знать о таких антибиотиков и стараться употреблять их в пищу, помогая организму бороться с инфекцией. Природные антибиотикиВ природе, для борьбы с вредными микроорганизмами, существуют вещества, которые в отличие от искусственных аналогов не вредят, а оказывают положительное влияние на работу всех систем организма. С полной уверенностью можно сказать, что они укрепляют силы нашего организма. К таким, наиболее известным, природным антибиотикам можно отнести: малину, калину, чеснок, облепиху, клюкву , голубику, землянику, хрен, горчицу, чеснок, лук, редьку. Среди всего разнообразия трав к антибиотикам относится календула, ромашка аптечная, мята перечная , шалфей, крапива, подорожник, алоэ, шиповник. Лечение бактериальных заболеваний природными антибиотикамиПри простудных заболеваниях народная медицина в качестве природных антибиотиков советует пить теплый настой из ягод малины или цветов липы (потогонное средство). При влажном кашле рекомендуется напиток из спелых ягод калины (2-3 дня, не дольше, так как калина сгущает кровь). При инфекционных заболеваниях мочеполовых путей (цистит) принимают клюкву. В составе клюквы находится особые вещества проантоцианидины, которые очищают стенки мочевого пузыря от бактерий. Такое вещество как аллицин, которое содержится в чесноке, является прекрасным средством для борьбы с более чем 20 типами бактерий и 60 видами грибков. Поэтому чеснок является хорошей альтернативой химии, особенно он эффективен при заболеваниях легких. При заболеваниях горла, ушей и носовых пазух народная медицина советует применять масло чайного дерева. Для борьбы со стафилококком и стрептококком используют яблочный уксус, разбавленный наполовину теплой водой. В качестве противогрибкового, антисептического средств также используют пчелиный прополис и эфирное масло тимьяна. Хорошим иммуностимулятором является женьшень. природные антибиотики Будьте здоровы и жизнерадостны! Related posts:muvrasil.ru Антибиотики широкого спектра действия. Классификация. ГруппыСтатьи раздела "Антибактериальные препараты" Антибиотики широкого спектра действия часто назначаются больным. Их противомикробное действие направлено на бактерии, вирусы, грибки и простейшие. Сегодня в распоряжении врачей имеется огромное количество антибиотиков. У них разное происхождение, химический состав, механизм антимикробного действия, антимикробный спектр и частота развития лекарственной устойчивости. Классификация антибиотиков претерпела множество изменений со времени их применения в клинической практике.
Разнообразны группы антибиотиков. Однако все они имеют и сходные признаки:
Термин «антибиотик» внедрен в лексикон врачебной практики с момента получения и внедрения в лечебную практику пенициллина в 1942 году. Первый антибиотик был открыт еще в 1929 году ученым Александром Флемингом. Биохимик англичанин Эрнст Чейн впервые получил антибиотик в чистом виде. Далее было начато их производство. А с 1940 года антибиотики уже активно использовались для лечения. Сегодня производится более 30-и групп противомикробных препаратов. Все они имеют свой микробный спектр, имеют разную степень эффективности и безопасности.  Рис. 1. В 1945 году Флемингу, Флори и Чейну была присуждена Нобелевская премия по физиологии и медицине «За открытие пенициллина и его целебного воздействия при различных инфекционных болезнях».  Рис. 2. На фото «Спасительная плесень» пенициллина. «Когда я проснулся на рассвете 28 сентября 1928 года, я, конечно, не планировал революцию в медицине своим открытием первого в мире антибиотика или бактерии-убийцы», — эту запись в дневнике сделал Александр Флеминг, человек, который изобрёл пенициллин. Кто вырабатывает антибиотики?Антибиотики способны вырабатывать некоторые штаммы бактерий, грибки и актиномицеты. Бактерии
АктиномицетыАктиномицеты представляют собой грибковоподобные бактерии. Из актиномицетов получено более 200 антимикробных соединений антибактериальной, антивирусной и противогрибковой направленности. Самые известные из них: стрептомицин, тетрациклинин, эритромицин, неомицин и др. Streptomyces rimosus выделяют окситетрациклин и римоцидин. Streptomyces aureofaciens выделяют хлортетрациклин и тетрациклин. Streptomyces griseus образует стрептомицин, маннозидострептомицин, циклогексимид и стрептоцин. ГрибкиСамые главные производители антибиотиков. Грибки вырабатывают цефалоспорин, гризеофульвин, микофеноловую и пенициллиновую кислоты и др. Penicillium notatum и Penicillium chrysogenum образуют пенициллин. Aspergillus flavus образует пенициллин и аспергилловую кислоту. Aspergillus fumigatus образует фумигатин, спинулозин, фумигацин (гельволевую кислоту) и глиотоксин.  Рис. 3. На фото колония сенной палочки — почвенной бактерии. Bacillus subtilis образует некоторые полипептидные антибиотики.  Рис. 4. На фото штаммы Penicillium notatum и Penicillium chrysogenum образуют пенициллин.  Рис. 5. На фото колонии актиномицетов. Клеточная стенка бактерий и антибиотикиОкрашивание бактериальных клеток в разный цвет в зависимости от толщины клетки изобрел в 1884 году датский бактериолог Ганс Кристиан Йоахим Грам. Его метод окраски сыграл главную роль в разработке классификации бактерий.  Рис. 6. На фото строение бактериальной стенки грамположительных (справа) и грамотрицательных (слева) бактерий. Грамотрицательные бактерииУ бактерий, которые при окрашивании по Граму приобретают красную или розовую окраску (грамотрицательные), клеточная стенка толстая, многослойная. Внешняя мембрана грамотрицательных бактерий служит защитой от некоторых антибиотиков — лизоцима и пенициллина. К тому же липидная часть внешнего листа мембраны этих бактерий выполняет роль эндотоксинов, которые, попадая в кровяное русло при заражении вызывают мощную интоксикацию и токсический шок. Грамположительные бактерииУ бактериальных клеток, которые при окрашивании по Граму приобретают фиолетовую окраску (грамположительные), клеточная стенка тонкая. Внешний лист мембраны у них лишен липидного слоя — защиты от неблагоприятных условий. Такие бактерии легко повреждаются антибиотиками с бактериостатическим действием и антисептиками.  Рис. 7. На фото мазок, окрашенный по Граму. Видны грамположительные кокки синего цвета и грамотрицательные бациллы розового цвета. к содержанию ↑Группы антибиотиков природного происхожденияСуществуют следующие группы антибиотиков, различающиеся по химическому составу:
Группы антибиотиков синтетического происхождения (химиопрепараты)Вещества, подавляющие рост и размножение бактерий синтетического происхождения правильно называть не антибиотиками, а химиопрепаратами. Сегодня их насчитывается 14 групп. Создавались химические соединения антимикробной направленности еще с начала XX века. Однако больших успехов на этом поприще ученые достигли с момента успехов синтетической химии. Первый химический препарат был синтезирован Паулем Эрлихом в 1907 году. Это был препарат для лечения сифилиса Сальварсан. Сегодня 90% всех лекарственных препаратов, которые продаются в аптеках синтетического происхождения.  Рис. 8. На фото Сальварсан или «Препарат 606». Препарат создан Паулем Эрлихом на 606 попытке. 605 экспериментов по созданию химического препарата для лечения сифилиса были неуспешными. СульфаниламидыЭта группа химиопрепаратов представлена Норсульфазолом, Сульфазином, Сульфадимезином, Сульфапиридазином, Сульфамоно- и Сульфадиметоксинами. Уросульфан широко применяется в урологической практике. Бисептол является комбинированным препаратом, который содержит сульфаметоксазол и триметоприм. Препараты группы сульфаниламидов блокируют в клетке образование факторов роста — специальных химических веществ, которые принимают участие в обменных процессах. Применение сульфаниламидов ограничено из-за их параллельного воздействия на клетки человека. Аналоги изоникотиновой кислоты и азотистых основанийАналоги изоникотиновой кислоты и азотистых оснований широко применяются при лечении туберкулеза. Препараты этой группы: Фтивазид, Изониазд, Метазид, Этионамид, Протионамид и ПАСК. Производные нитрофуранаПроизводные нитрофурана обладают противомикробной активностью в отношении грамотрицательных и грамотрицательных бактерий, хламидий и трихомонад. Препараты этой группы представлены Фурациллином, Фуразолидоном и др., а также производными нитро-имидазола — Метронидазолом и Тинидазолом. Они блокируют процессы синтеза дочерних молекул ДНК. Группа хинолонов/фторхиноловПрепараты этой группы проявляют активность в отношении грамотрицательных бактерий. Они представлены налидиксиновой кислотой, производными хинолонтрикарбоновой кислоты и производными хиноксалина. По мере введения этих препаратов в клиническую практику, их разделили на 4 поколения. Высокая антимикробная активность фторхинолов послужила поводом к разработке лекарственных форм для местного применения — ушных и глазных капель. Производные имидазолаПроизводные имидазола (клотримазол, кетоконазол, миконазол и др.) обладают мощной активностью в отношении паразитических простейших и грибков. Широко применяются при трихомониазе, амебиазе и грибковых инфекциях. Метронидазол проявляет активность в отношении возбудителя язвенной болезни желудка и 12-и перстной кишки Helicobacter pylori. Производные оксихинолинаПрепараты этой группы активны в отношении грамположительных и грамотрицательных бактерий, в том числе в отношении штаммов, проявляющих устойчивость к антибиотикам. Некоторые из них активны в отношении простейших (Хиниофор), другие — в отношении дрожжеподобных грибков рода Candida (Нитроксолин). Рис. 9. Пути введения антибиотиков. к содержанию ↑Группы антибиотиков по механизму ингибирующего действия на разные структуры клеткиАнтибиотики губительно действуют на микробную клетку. Их «мишенью» являются клеточная стенка, цитоплазматическая мембрана, рибосомы и нуклеотид. Антибиотики, влияющие на клеточную стенкуДанная группа препаратов представлена пенициллинами, цефалоспоринами и циклосерином. Пенициллины убивают микробную клетку путем подавления синтеза пептидогликана (муреина) — основного компонента их клеточных мембран. Этот фермент вырабатывают только растущие клетки. Антибиотики, подавляющие синтез рибосомных белковСамая многочисленная группа антибиотиков, которые продуцируются актиномицетами. Она представлена аминогликозидами, группой тетрациклина, левомицетином, макролидами и др. Стрептомицин (группа аминогликозидов) оказывает антибактериальное действие способом блокировки субъединицы 30S рибосомы и нарушением считывания генетического кодонов, в результате чего образуются ненужные микробу полипептиды. Тетрациклины нарушают связывание аминоацил-тРНК с комплеском рибосомы-матрица, в результате чего подавляется синтез белка рибосомами. У мелких бактерий, внутриклеточных паразитов, тетрациклины подавляют окисление глутаминовой кислоты — исходного продукта в реакциях энергетического метаболизма. Левомицетин, линкомицин и макролиды подавляют пептидилтрансферазную реакцию с 50 S субъединицей рибосомы, что ведет к прекращению синтеза белка бактериальной клеткой. Антибиотики, которые нарушают функцию цитоплазматической мембраныЦитоплазматическая мембрана располагается под клеточной стенкой и представляет собой липопротеин (до 30% липидов и до 70% протеинов). Антибактериальные препараты, которые нарушают функцию цитоплазматической мембраны, представлены полиеновыми антибиотиками (Нистатин, Леворин и Амфотерицин В) и Полимиксином. Полиеновые антибиотики адсорбируются на цитоплазматической мембране грибков и связываются с ее веществом эргостеролом. В результате этого процесса клеточная мембрана теряет макромолекулы, что приводит к обезвоживанию клетки и ее гибели. Антибиотики, которые ингибируют РНК-полимеразуДанная группа представлена рифампицинами, которые продуцируются актиномицетами. Рифампицин подавляет активность ДНК-зависимой РНК-полимеразы, что приводит к блокировке синтеза белка при переносе информации из ДНК на РНК.  Рис. 10. Повреждение мембраны бактериальной клетки антибиотиками приводит ее к гибели (компьютерное моделирование).  Рис. 11. На фото момент синтеза белка из аминокислот рибосомой (слева) и трехмерная модель рибосомы бактерии Haloarcula marismortui (справа). Именно рибосомы часто становятся «мишенью» для многих антибактериальных препаратов.  Рис. 12. На фото момент удвоения ДНК вверху и молекула РНК внизу. Рифампицин подавляет активность ДНК-зависимой РНК-полимеразы, что приводит к блокировке синтеза белка при переносе информации из ДНК на РНК. к содержанию ↑Классификация антибиотиков по воздействию на микробную клеткуАнтибиотики обладают разным действием на бактерии. Одни из них останавливают рост бактерий (бактериостатики), другие — убивают (бактериоцидное действие). Антибиотики с бактериоцидным действиемПрепараты этой группы убивают бактериальную клетку. К ним относятся бензилпенициллин, его полусинтетические производные, цефалоспорины, фторхинолоны, аминогликозиды, рифампицины. Антибиотики, обладающие бактериостатическим эффектомПрепараты этой группы останавливают рост микробов. Бактерии, не достигшие определенных размеров, не способны к размножению и быстро погибают, поэтому бактериостатический эффект равен по силе бактериоцидному. К антибиотикам этой группы относятся тетрациклины, макролиды и аминогликозиды.  Рис. 13. На антибиотики, как и на другие лекарственные препараты может развиться аллергия. На фото разные проявления аллергии (кожная форма). к содержанию ↑Антибиотики узкого и широкого спектра действияПо воздействию на микробы антибиотики подразделяются на две группы: широкого спектра действия (основная масса антимикробных препаратов) и узкого. Антибиотики узкого спектра действияа) Бензилпенициллин обладает активностью в отношении гноеродных кокков, грамположительных бактерий и спирохет. б) Противогрибковые препараты природного происхождения Нистатин, Леворин и Амфотерицин В. Обладают активностью в отношении грибков и простейших. Антибиотики широкого спектра действияАнтибиотики широкого спектра действия проявляют активность в отношении целого ряда грамотрицательных и грамположительных бактерий. Некоторые из них губительно действуют на внутриклеточные паразиты — риккетсии, хламидии и микоплазмы. Антибиотики широкого спектра действия представлены цефалоспоринами третьего поколения, тетрациклинами, левомицетином, аминогликозидами, макролидами и рифампицином.  Рис. 14. Для детей широко используются таблетированные формы, суспензии и сиропы. Для подростков – таблетки и капсулы. к содержанию ↑Антибиотики широкого спектра действия: краткая характеристикаПенициллиныПенициллины естественного происхождения считаются антибиотиками узкого спектра действия. Наиболее активно в медицинской практике применяется бензилпенициллин и феноксипенициллин. Препараты активны в отношении грамположительных бактерий и кокков. Изоксалпенициллины80–90% штаммов Staphylococcus aureus (золотистый стафилококк) устойчивы к пенициллину, так как способны вырабатывать ферменты (пенициллиназы), разрушающие одну из составных частей молекулы всех пенициллинов — бета-лактамного кольца. С 1957 года начата разработка полусинтетических антибактериальных препаратов. Учеными были разработаны антибиотики, устойчивые к действию фермента стафилококков (изоксалпенициллины). Основными антистафилококковыми препаратами из них являются оксациллин и нафтициллин, которые широко применяются при лечении стафилококковой инфекции. Пенициллины с расширенным спектром активностиК пенициллинам расширенного спектра действия относятся:
Аминопенициллины (Ампициллин и Амоксициллин)Препараты этой группы проявляют активность в отношении Escherichia coli, Proteus mirabilis, Salmonella spp., Shigella spp., Haemophilus influenzae, Listeria monocytogenes и Streptococcus pneumoniae. Препараты широко применяются при лечении инфекциях верхних дыхательных путей, в практике ЛОР-врачей, заболеваниях мочевыводящей системы и почек, желудочно-кишечного тракта, в том числе при лечении язвенной болезни желудка, причиной которого является Helicobacter pylori и менингите. Карбоксипенициллины (Карбенициллин, Тикарциллин, Карфециллин)Как и аминопенициллины, препараты этой группы эффективны при целом ряде инфекций, включая синегнойную палочку (Pseudomonas aeruginosa). Уреидопенициллины (Пиперациллин, Азлоциллин, Мезлоциллин)Как и аминопенициллины, препараты этой группы эффективны при целом ряде инфекций, включая синегнойную палочку (Pseudomonas aeruginosa) и клебсиеллу (Klebsiella spp.) В медицинской практике сегодня применяется только Азлоциллин. Карбоксипенициллины и уреидопенициллины разрушаются ферментами стафилококков бета-лактамазами. Преодолеть ферменты стафилококков могут соединения — ингибиторы бета-лактамаз (клавулановая кислота, сульбактам и тазобактам). Пенициллины, защищенные от разрушающего действия стафилококкового фермента, называются ингибиторозащищенными. Они представлены Амоксициллином/Клавуланатом, Ампициллином/Сульбактамом, Амоксициллином/Сульбактамом, Пиперациллином/Тазобактамом, Тикарциллином/Клавуланатом. Ингибиторозащищенные пенициллины широко применяются для лечения инфекций различной локализации, используются при предоперационной профилактики в абдоминальной хирургии. ЦефалоспориныСамую большую группу антибиотиков представляют цефалоспорины. Они охватывают широкий антимикробный спектр, обладают высокой бактерицидной активностью и высокой устойчивостью к бета-лактамазам стафилококков. Цефалоспорины подразделяются на 4 поколения. Цефалоспорины 3 и 4 поколения обладают широким спектром антимикробного действия. В основе данного деления лежит спектр антимикробной активности и устойчивость к бета-лактамазам. Цефалоспорины убивают микробную клетку путем подавления синтеза пептидогликана (муреина) — основного компонента их клеточных мембран. Цефалоспорины 3-го поколения представлены Цефиксимом, Цефотаксимом, Цефтриаксоном, Цефтазидимом, Цефоперазоном, Цефтибутеном и др. Цефалоспорины 4-го поколения — Цефепимом и Цефпиромом. Высокая эффективность цефалоспоринов и низкий токсический эффект сделали эти антибиотики одними из самых популярных в клиническом использовании среди всех антимикробных препаратов. ТетрациклиныПрименение препаратов группы тетрациклина сегодня ограничено. Причиной этому являются побочные действия этих антибиотиков и появление большого количества случаев устойчивых к тетрациклинам микроорганизмов. Природный антибиотик Тетрациклин и полусинтетический антибиотик Доксициклин сегодня применяют при хламидиозах, риккетсиозах, некоторых заболеваниях, передающихся от животных человеку (зоонозах) и тяжелом течении угревой сыпи. АминогликозидыАминогликозиды приводят микробную клетку к гибели способом блокировки субъединицы 30S рибосомы и нарушением считывания генетического кодонов, в результате чего образуются ненужные микробу полипептиды. По мере введения аминогликозидов в медицинскую практику выделяются 4 поколения антибиотиков этой группы.
Аминогдикозиды применяются для лечения тяжелых заболеваний, таких как чума, туберкулез, туляремия и др. Они обладают опасными побочными действиями, в связи с чем, их применение в медицинской практике ограничено (поражение почек, слуховых и диафрагмальных нервов). МакролидыМакролиды- самые нетоксичные антибиотики. Они обладают высокой степенью безопасности и хорошо переносятся больными. Препараты этой группы представлены Эритромицином, Спирамицином, Джозамицином и Мидекамицином — природными антибиотиками и Кларитромицином, Азитромицином, Мидекамицином ацетатом и Рокситромицином — полусинтетического происхождения. Назначаются макролиды в основном при инфекциях, вызванных грамположительными кокками и внутриклеточными паразитами — микоплазмами и хламидиями, а также легионеллами. РифампициныРифампицины являются полусинтетическими производными природного антибиотика Рифамицина, который продуцируется актиномицетами. Антибиотики широко применяются для лечения туберкулеза и лепры. Рифампицины подавляют активность ДНК-зависимой РНК-полимеразы, что приводит к блокировке синтеза белка при переносе информации из ДНК на РНК.  Рис. 15. На фото использование диско-диффузионного метода определения чувствительности микроорганизмов к антибиотикам.  Рис. 16. На схеме отображены зоны подавления роста микроорганизмов антибиотиками.  Рис. 17. На фото слева колонии бактерий проявляют устойчивость к таблеткам антибиотиков. Справа рост вокруг таблеток отсутствует, значит, бактерии чувствительны к антибиотикам.  Рис. 18. Более чем в два раза за последние пять лет в РФ вырос рынок антибиотиков. Как говорится, есть спрос — есть предложение. Домашние аптечки россиян переполнены антимикробными препаратами. Микроорганизмы с каждым годом проявляют все большую устойчивость, на преодоление которой требуются более продолжительные курсы лечения и новые антибиотики.
Антибиотики широкого спектра действия являются универсальными солдатами в борьбе с многочисленными болезнетворными микробами. Классификация антибиотиков претерпела множество изменений со времени их применения в клинической практике. Существует много групп антибиотиков. Однако их всех объединяет выраженное избирательное действие на микроорганизмы и незначительное токсическое действие на макроорганизм. К содержанию ↑ ССЫЛКИ ПО ТЕМЕСтатьи раздела "Антибактериальные препараты"Самое популярноеПОНРАВИЛАСЬ СТАТЬЯ? Подпишитесь на нашу рассылку! Наша страница вконтакте Новые статьи Популярные статьи Похожие статьи О микробах и болезнях © 2018 Наверхmicrobak.ru Характеристика основных методов получения антибиотиковАнтибиотики – специальные продукты жизнедеятельности микроорганизмов и их модификации, которые обладают высокой физиологической активностью по отношению к определенным группам микроорганизмов (вирусам, бактериям, грибам, водорослям) или к злокачественным опухолям. Традиционные представления об антибиотиках связаны с их широким применением в современной медицине и ветеринарии. Некоторые антибиотические препараты применяют как стимуляторы роста животных, в борьбе с болезнями растений, при консервировании пищевых продуктов и в научных исследованиях (в области биохимии, молекулярной биологии, генетике, онкологии). В соответствии с классификацией, в основе которой лежит химическое строение, антибиотики можно разделить наследующие группы: 1. Ациклические соединения (исключая жирные кислоты и терпены) 2. Алициклические соединения (в том числе тетрациклины) 3. Ароматические соединения 4. Хиноны 5. Кислородсодержащие гетероциклы 6. Азотсодержащие гетероциклические соединения 7. Пептиды В настоящее время различают три способа получения антибиотиков: биологический, метод получения полусиитетических препаратов и синтез химических соединений — аналогов природных антибиотиков. Синтетические антибиотики Изучение химической структуры антибиотиков дало возможность получать их методом химического синтеза. Одним из первых антибиотиков, полученных таким методом, был левомицетин. Большие успехи в развитии, химии привели к созданию антибиотиков с направленно измененными свойствами, обладающих пролонгированным действием, активных в отношении устойчивых к пенициллину стафилококков. К пролонгированным препаратам относятся экмоновоциллин, бициллин 1,3,5. Полусинтетические антибиотики Их готовят комбинированным способом: методом биологического синтеза получают основное ядро молекулы нативного антибиотика, а методом химического синтеза, путем частичного изменения химической структуры — полусинтетические препараты. Большим достижением является разработка метода получения полусинтетических пенициллинов. Методом биологического синтеза было извлечено ядро молекулы пенициллина — 6-аминопенициллановая кислота (6-АПК), которая обладала слабой антимикробной активностью. Путем присоединения к молекуле 6-АПК бензильной группы создан бензилпенициллин, который теперь получают и методом биологического синтеза. Широко применяемый в медицине под названием пенициллин, бензилпеиициллин обладает сильной химиотерапевтической активностью, но активен лишь в отношении грамположительиых микробов и не действует на устойчивые микроорганизмы, особенно стафилококки, образующие фермент — β-лактамазу. Бензилпенициллин быстро теряет свою активность в кислой и щелочной средах, поэтому его нельзя применять внутрь, так как он разрушается в желудочно-кишечном тракте. Полусинтетические препараты получают также на основе 7-аминоцефалоспориновой кислоты (7-АЦК). Производные 7-АЦК: цефалотин, цефалоридин (цепории) не дают аллергических реакций у лиц, чувствительных к пенициллину. Получены и другие полусинтетические антибиотики, например рифампицип — эффективный противотуберкулезный препарат. Биологический синтез Полностью химическая структура установлена одной трети известных антибиотиков и только половина из них может быть получена химическим синтезом. Поэтому микробиологический синтез получения антибиотических средств очень актуален. Синтез микроорганизмами антибиотиков – одна из форм проявления антагонизма; связан с определенным характером обмена веществ, возникшим и закрепленным ходе его эволюции, то есть это наследственная особенность, выражающаяся в образовании одного и более определенных, строго специфичных для каждого вида антибиотических веществ. Промышленное получение антибиотиков, как правило, осуществляется путем биосинтеза и включает следующие стадии: · выбор высокопроизводительных штаммов продуцента (до 45 тыс. ЕД/мл) · выбор питательной среды; · процесс биосинтеза; · выделение антибиотика из культуральной жидкости; · очистка антибиотика. Выбор высокопроизводительных штаммов продуцента. Природные штаммы в большинстве своем малоактивны и не могут использоваться для промышленных целей. Поэтому после отбора наиболее активного природного штамма для повышения его продуктивности применяют различные мутагены, вызывающие стойкие наследственные изменения. Эффективными мутагенами являются мутагены физической природы — ультрафиолетовое и рентгеновское излучение, быстрые нейтроны или химические вещества. Использование мутагенов позволяет не только повысить продуктивность природного штамма, но и получать штаммы с новыми неизвестными для природного микроорганизма свойствами. Большое значение для биосинтеза антибиотика имеет подбор рационального состава питательных сред. Понятие «среда для культивирования» включает не только определенный качественный и количественный состав компонентов или отдельных элементов, необходимых для конструктивного и энергетического омена организма (источники азота, углерода, фосфора, источники ряда микроэлементов, витамины и ростовые вещества), но также и физико-химические и физические факторы (активная кислотность, окислительно-восстановительный потенциал, температура, аэрация и др.). Все эти факторы взаимосвязаны и играют существенную роль при развитии микроорганизмов. Подбирая среды нужного состава, следует учитывать специфику культивируемого организма. Это необходимо для создания оптимальных условий, которые бы способствовали наилучшему росту микроба и биосинтезу необходимых продуктов жизнедеятельности. Например, если организм не может синтезировать некоторые существенные для него жизнедеятельности соединения (как например, аминокислоты или витамины) из простых веществ субстрата, то для его развития следует в состав ввести готовые аминокислоты или витамины. К таким «требовательным» организмам относятся некоторые виды бактерий (молочнокислые и др.). Актиномицеты и преимущественно плесневые грибы, как правило, строят вещества своего тела и довольно сложные по составу конечные продукты обмена из соединений, образуемых из простых компонентов субстрата. Методы культивирования продуцентов антибиотиков В современных условиях наиболее перспективным методом выращивания микроорганизмов — продуцентов антибиотиков или других биологически активных соединений признан метод глубинного культивирования. Метод состоит в том, что микроорганизм развивается в толще жидкой питательной среды, через которую непрерывно пропускается стерильный воздух, и среда перемешивается. Можно указать четыре основные модификации глубинного способа выращивания микроорганизмов. 1. Периодическое культивирование. При этом способе весь процесс развития микроорганизмов полностью завершается в одном ферментере, после чего ферментер освобождается от культуральной жидкости, тщательно промывается, стерилизуется и вновь заполняется свежей питательной средой. Среда засевается изучаемым микроорганизмом, и процесс возобновляется.2. Отъемный метод. Культивирование микроорганизмов осуществляется в ферментерах с периодическим отбором части объема культуральной жидкости (от 30 до 60% общего объема). Объем культуральной жидкости в ферментере при этом доводится свежей питательной средой до исходного уровня. 3. Батарейный способ. Развитие микроорганизмов проходит в ряду последовательно соединенных ферментеров. Культуральная жидкость на определенной стадии развития микроорганизма перекачивается из первого ферментера во второй, затем из второго — в третий и т. д. Освобожденный ферментер немедленно заполняется свежей питательной средой, засеянной микроорганизмом. При этом способе выращивания микроорганизмов происходит более рациональное использование емкостей. 4. Непрерывное культивирование. Метод принципиально отличен от указанных модификаций глубинного культивирования продуцентов антибиотиков. В основе этого метода лежит то, что развитие микроорганизма происходит в условиях непрерывного протока питательной среды, что позволяет поддерживать развитие микроорганизма на определенной стадии его роста. Стадия развития микроорганизма определяется исходя из наиболее выгодного для максимального биосинтеза антибиотика или другого биологически активного соединения. Еще один метод культивирования микроорганизмов – поверхностное культивирование. Метод поверхностного культивирования на различных агаризованных средах широко применяется в лабораторной практике и в некоторых промышленных процессах, в частности для сохранения коллекционных культур, для изучения физиологических и биохимических свойств микроорганизмов, для аналитических целей. В промышленном масштабе этот метод нашел применение при получении спорового материала для производства органических кислот с помощью плесневых грибов рода Aspergillus. При поверхностном методе культуру микроорганизма-продуцента выращивают на поверхности тонкого слоя жидкой или твердой среда. Жидкие питательные среда используют в основном при производстве органических кислот (лимонной, итаконовой), твердые - при производстве комплексов на основе крахмального и целлюлозу содержащего сырья. Методы выделения антибиотиков из культуральной жидкости весьма разнообразны и определяются химической природой антибиотика. В основном используют следующие методы: 1. Высев почвенной взвеси в воде на поверхность агаровой пластинки. Определенная навеска почвы, тщательно растертая в ступке с небольшим объемом воды, количественно переносится в колбу со стерильной водой. Содержимое колбы встряхивается в течение 5 мни, а затем из водной суспензии делается ряд последовательных разведений, которые высеваются на соответствующую авизированную среду. Для получения в дальнейшем чистых культур отдельные колонии после инкубация в термостате при нужной температуре пересеваются в пробирки со скошенным питательным агаром. Каждая чистая культура микроорганизма пересевается на различные по составу среды и после достаточно хорошего развития проверяются ее антибиотические свойства. 2. Высев почвы на питательный агар, предварительно засеянный тест-организмом. Поверхность питательного агара засевается тест - культурой необходимого организма, после чего на агаровую пластинку раскладывают небольшие, не более просяного зерна, комочки почвы или же почву наносят в виде пыли, распределяя ее по всей поверхности пластинки. Затем чашки помещают в термостат и через определенный промежуток времени (24—48 ч, а иногда и более) просматривают кусочки почвы или отдельные ее участки, вокруг которых образовались зоны задержки роста тест-организма. Из этих участков выделяют чистые культуры организмов и подвергают их дальнейшему изучению. 3. Метод обогащения почвы. Почву, из которой предполагают выделить антагонистов, обогащают организмами тех видов, по отношению к которым хотят получить антагонист. С этой целью к образцам почвы, помешенным в стеклянные сосуды, систематически добавляют отмытую суспензию нужных микроорганизмов. Затем через определенные промежутки времени такая почва высевается в виде отдельных комочков на агаровые пластинки в чашках Петри, предварительно засеянные тем же самым организмом, который использовался для обогащения почвы. 4. Метод центрифугирования почвенной суспензии. Для выделения актиномицетов из почв и особенно из почв в весеннее время, когда в ней развивается большое число грибов и бактерий, применяетсяметод центрифугирования почвенной взвеси. Метод основан на различии скорости оседания отдельных видов микроорганизмов в центробежном поле. При 3000 об/мин в течение 20 мин частицы, соответствующие по размерам спорам плесеней или клеткам бактерий осаждаются на дно пробирки. Частицы же, соответствующие по размерам спорам актиномицетов, оказываются при данной скорости центрифугирования в поверхностном слое жидкости. Высевая надосадочную жидкость, удается в большинстве случаев (до 92%) получить на пластинках питательного агара только колонии актиномицетов. 5. Метод замораживания — оттаивания почвы. Известно, что микроорганизмы в почве находятся в адсорбированном на почвенных частицах состоянии. Для полноты десорбции микроорганизмов с почвенных частиц применяются различные методы: химические, при которых почвенные образцы обрабатывают различными детергентами, физические, в основе которых лежит метод механического растирания образцов почвы. Для лучшей десорбции микроорганизмов с почвенных частиц рекомендуется использовать метод замораживания — оттаиванияпочвы. Суть метода состоит в следующем. Отобранный для выделения актиномицетов образец почвы помещается в испаритель бытового холодильника при температуре 8°. Через час образец извлекается из холодильника и выдерживается при комнатной температуре до полного оттаивания. Процедуру замораживания—оттаивания повторяют дважды. Затем навеску почвы помещают в стерильную водопроводную воду, взбалтывают суспензию в течение 15 мин на круговой качалке при 230 об/мин, после чего различные разведения суспензии высевают на питательную агаровую пластинку в чашках Петри. Метод замораживания — оттаивания образцов почвы позволяет обнаружить в них в 1,2—3,6 раза больше актиномицетов, чем в тех же образцах без замораживания. Это, по-видимому, связано с повышением десорбции актиномицетов с поверхности почвенных частиц. Очистка антибиотика производится хроматографическими методами (хроматография на оксиде алюминия, целлюлозе, ионитах) или противоточной экстракцией. Очищенные антибиотики подвергают лиофильной сушке. После выделения антибиотика проводят испытания его чистоты. Для этого определяют его элементный состав, физико-химические константы (температуру плавления, молекулярную массу, адсорбцию в видимой, УФ- и ИК-областях спектра, удельное вращение). Исследуют также антибактериальную активность, стерильность и токсичность антибиотика. Токсичность антибиотиков определяют на экспериментальных животных, которым в течение определенного периода внутривенно, внутрибрюшинно, внутримышечно или иным путем вводят различные дозы изучаемого антибиотика. При отсутствии внешних изменений в поведении животных в течение 12—15 сут считают, что испытуемый антибиотик не обладает заметными токсическими свойствами. При более глубоком исследовании выясняют, обладает ли данный антибиотик скрытой токсичностью и влияет ли на отдельные ткани и органы животных. Одновременно исследуют характер биологического действия антибиотика — бактериостатический или бактерицидный, что позволяет прогнозировать механизмы его антибактериальных свойств. Следующий этап изучения антибиотика — оценка его терапевтических свойств. Экспериментальных животных заражают определенным видом патогенного микроба. Минимальное количество антибиотика, предохраняющее животного от смертельной дозы инфекции, является минимальной терапевтической дозой. Чем больше отношение токсичной дозы антибиотика к терапевтической, тем выше терапевтический индекс. Если терапевтическая доза равна токсической или приближается к ней (низкий терапевтический индекс), то вероятность применения антибиотика в лечебной практике ограничена или совсем невозможна. В том случае, когда антибиотик входит в широкую медицинскую практику, разрабатывают промышленные методы его получения и детально изучают его химическую структуру. Стандартизация антибиотиков За единицу антибиотической активности принимают минимальное количество антибиотика, способное подавить развитие или задержать рост стандартного штамма тест-микроба в определенном объеме питательной среды. Величину биологической активности антибиотиков выражают обычно в условных единицах дозы (ЕД), содержащихся в 1 мл раствора (ЕД/мл) или в 1 мг препарата (ЕД/мг). Например, за единицу антибиотической активности пенициллина принято считать минимальное количество препарата, способное задерживать рост золотистого стафилоккока стандартного штамма 209 в 50 мл питательного бульона. Для стрептомицина за единицу активности принято считать минимальное количество антибиотика, задерживающее рост Е. coli в 1 мл питательного бульона. После того как многие антибиотики были получены в чистом виде, для некоторых из них стали выражать биологическую активность в массовых единицах. Например, установлено, что 1 мг чистого основания стрептомицина эквивалентен 1000 ЕД. Следовательно, 1 ЕД активности стрептомицина эквивалентна 1 мкг чистого основания этого антибиотика. Поэтому в настоящее время в большинстве случаев количество стрептомицина выражают в мкг/мг или мкг/мл. Чем ближе число мкг/мг в препаратах стрептомицина к 1000, тем, следовательно, чище препарат. Понятно, что единица биологической активности антибиотика не всегда совпадает с 1 мкг. Например, для бензилпенициллина 1 ЕД эквивалентна примерно 0,6 мкг, так как 1 мг антибиотика содержит 1667 ЕД. Методы анализа антибиотиков В отличие от некоторых других природных соединений (алкалоиды, гликозиды) для антибиотиков не существует общих групповых реакций. Такие реакции могут быть использованы только для антибиотиков одного химического класса, например для тетрациклинов или нит-рофенилалкиламинов (левомицетинов). Для идентификации антибиотиков могут быть использованы различные цветные реакции на соответствующие функциональные группы; спектральные характеристики в видимой, УФ- и ИК-областях спектра; хроматографические методы. Для количественного определения антибиотиков используют биологические, химические, физико-химические методы. Биологические методы основаны на непосредственном биологическом действии антибиотика на применяемый тест-организм, чувствительный к данному антибиотику. Применяемый при этом диффузионный метод основан на способности молекул антибиотиков диффундировать в агаровых средах. Оценивается размер зоны, в которой используемые тест-организмы не развиваются. Этот размер зависит от химической природы антибиотика, его концентрации, рН и состава среды, температуры эксперимента. В основе другой разновидности биологического тестирования лежит турби-диметрия — метод количественного анализа по интенсивности света, поглощенного взвешенными частицами — клетками микроорганизмов. При добавлении определенных количеств антибиотиков наблюдается задержка роста клеток микроорганизмов (бактериостатический эффект), а затем их гибель (бактерицидный эффект). При этом изменяется (уменьшается) интенсивность поглощенного света. В качестве альтернативного турбидиметрии метода может быть использован нефелометрический метод количественного анализа по интенсивности света, рассеянного микроорганизмами. Для количественного определения антибиотиков применяют различные спектральные методы — в первую очередь, фотоколориметрический и спект-рофотометрические методы. Например, для определения концентрации раствора эритромицина можно применить фотоколориметрический метод, основанный на изменении абсорбции раствора антибиотика после взаимодействия его с серной кислотой. Антибиотики тетрациклинового ряда могут быть определены спектрофотометрическим методом по полосе поглощения, исчезающей после щелочного гидролиза действующего вещества. Разработан способ, сочетающий физико-химический и биологический подходы к оценке активности ЛС. Метод основан на лазерной дифракции в среде, содержащей клетки микроорганизмов при действии на них химических веществ, в частности антибиотиков Сохранение штаммов продуцентов антибиотиков в активном состоянии Важное значение для промышленного получения антибиотиков, а также для лабораторных исследований продуцентов антибиотических веществ имеют методы поддержания жизнеспособности организмов, позволяющие сохранить их антибиотическую активность на постоянном уровне. Известно, что микроорганизмы и в особенности актиномицеты легко изменяются при обычных методах их хранения. Причём довольно часто при этом наблюдается полная или частичная потеря антибиотических свойств. Потеря антибиотических свойств зависит, по-видимому, от того, что мы не умеем в обычных условиях культивирования создать такие условия, которые бы способствовали сохранению организмом его основных физиологических особенностей. Нередко потеря активности наблюдается при культивировании микроорганизмов на богатых по составу средах и при частых пересевах. Вместе с тем изменение физиологических или биохимических свойств продуцентов антибиотических веществ может определяться, их генетическими закономерностями. Известно, например, что продуцент грамицидина С в процессе развития диссоциирует на ряд вариантов, некоторые из которых не образуют этот антибиотик. Причем процесс диссоциации культуры идет в направлении образования в большом количестве биологически неактивных вариантов, что в конечном итоге приводит к полной потере культурой способности образования грамицидина. В настоящее время используется ряд методов сохранения культур продуцентов антибиотиков, обеспечивающий их длительное пребывание в активном состоянии. В основу этих методов положен принцип задержки развития микроорганизмов, принцип консервации. Для каждого вида продуцента антибиотических веществ должен быть подобран свой, наиболее подходящий метод консервирования, позволяющий сохранить культуры в активном состоянии в течение относительно длительного времени. Наиболее распространенными методами сохранения культур микроорганизмов-продуцентов антибиотиков в активном состоянии являются следующие. 1. Лиофилизация культур. 2. Хранение вегетативных клеток или спор организмов в стерильной почве, стерильном песке или на семенах некоторых растений (например, просе). По данным ряда авторов, культуры актиномицетов, находящихся в стерильной почве, сохраняют жизнеспособность в течение 30 лет и более. 3. Хранение спор в виде водных суспензий в запаянных ампулах. 4. Хранение спор в стерильном кварцевом песке. 5. Хранение культур на агаровом косячке под минеральным маслом. 6. Хранение культур при низких температурах (+4, +5°С). 7. В последнее время для сохранения различных микроорганизмов в активном состоянии используют жидкий азот, в который помешают отмытую от среды суспензию клеток. Иногда в газообразной фазе жидкого азота сохраняют культуры актиномицетов, находящиеся на агаровых блочках, вырезанных из агаровой пластинки в чашках Петри. Наилучшей формой сохранения организмов, при которой не наблюдается потери антибиотической активности, является их лиофилизация — метод пригоден как для спорообразующнх, так в для бесспоровых культур микроорганизмов. Сущность этого метода состоит в том, что суспензия клеток или спор микроорганизма, приготовленная на среде, богатой белками (часто используется для этих целей кровяная сыворотка), быстро замораживается при температуре от — 40 до — 60°С и высушивается под вакуумом до остаточной влажности (0,5—0,7%). После такой обработки ампулы со спорами или клетками лиофнлизированного микроба запаивают. Лиофилизированные формы бактерий могут сохраняться в течение 16—18 лет, споры грибов не теряют основных свойств при хранении их в лиофилизированном виде в течение 10 лет. biofile.ru 2. Способы получения антибиотиковСуществуют три способа получения антибиотиков. Биологический синтез. Для получения антибиотиков этим способом используют высокопродуктивные штаммы мик-Я роорганизмов и специальные питательные среды, на которых их выращивают (см. главу 6). С помощью биологического синтеза получают, например, пенициллин. Химический синтез. После изучения структуры некоторых природных антибиотиков стало возможным их получение путем химического синтеза. Одним из первых препаратов, полученных таким методом, был левомицетин. Кроме того, с помощью этого метода созданы все синтетические антибиотики. Комбинированный метод. Этот метод представляет собой сочетание двух предыдущих: с помощью биологического синтеза получают антибиотик, выделяют из него так называемое ядро (например, 6-аминопенициллановую кислоту из пенициллина) и химическим путем добавляют к нему различные радикалы. Антибиотики, полученные с помощью этого метода, называются полусинтетическими. Например, полусинтетическими пенициллинами являются оксациллин, азлоциллин. Широко используются полусинтетические цефалоспорины, тетрациклины и др. Достоинством полусинтетических антибиотиков является чувствительность к ним устойчивых к природным антибиотикам микроорганизмов. Кроме того, это наиболее экономически выгодный способ производства антибиотиков: из одного природного антибиотика, стоимость получения которого очень высока, можно создать примерно 100 полусинтетических препаратов с разными свойствами.
По спектру действия антибиотики делят на пять групп в зависимости от того, на какие микроорганизмы они оказывают воздействие. Кроме того, существуют противоопухолевые антибиотики, продуцентами которых также являются актиномицеты. Каждая из этих групп включает две подгруппы: антибиотики широкого и узкого спектра действия. Антибактериальные антибиотики составляют самую многочисленную группу препаратов. Преобладают в ней антибиотики широкого спектра действия, оказывающие влияние на представителей всех трех отделов бактерий. К антибиотикам широкого спектра действия относятся аминогликозиды, тетра- циклины и др. Антибиотики узкого спектра действия эффективны в отношении небольшого круга бактерий, например полимиксины действуют на грациликутные, ванкомицин влияет на грамположительные бактерии. В отдельные группы выделяют противотуберкулезные, противолепрозные, противосифилитические препараты. Противогрибковые антибиотики включают значительно меньшее число препаратов. Широким спектром действия обладает, например, амфотерицин В, эффективный при кандидозах, бластомикозах, аспергиллезах; в то же время нистатин, действующий на грибы рода Candida, является антибиотиком узкого спектра действия. Антипротозойные и антивирусные антибиотики насчитывают небольшое число препаратов. Противоопухолевые антибиотики представлены препаратами, обладающими цитотоксическим действием. Большинство из них применяют при многих видах опухолей, например митомицин С. Антибактериальное действие антибиотиков может быть бактерицидным, т.е. вызывающим гибель бактерий (например, у пенициллинов, цефалоспоринов), и бактериостатическим - задерживающим рост и развитие бактерий (например, у тетрациклинов, левомицетина). При увеличении дозы бактериостатические антибиотики могут также вызывать гибель бактерий. Аналогичными типами действия обладают противогрибковые антибиотики: фунгицидным и фунгиостатическим. Обычно при тяжелых заболеваниях назначают бактерицидные и фунгицидные антибиотики.Действие антибиотиков на микроорганизмы связано с их способностью подавлять те или иные биохимические реакции, происходящие в микробной клетке. В зависимости от механизма действия различают пять групп антибиотиков:
например, (3-лактамы. Препараты этой группы характеризуются самой высокой избирательностью действия: они убивают бактерии и не оказывают влияния на клетки микроорганизма, так как последние не имеют главного компонента клеточной стенки бактерий - пептидогликана. В связи с этим р-лактамные антибиотики являются наименее токсичными для макроорганизма;
препаратов. Представителями этой группы являются аминогликозиды, тетрациклины, макролиды, левомицетин, вызывающие нарушение синтеза белка на разных уровнях;
Из полученных тысяч антибиотиков в клинической практике находят применение лишь 150-200 препаратов. Объясняется это тем, что многие антибиотики, будучи эффективными антимикробными средствами, оказывают выраженное отрицательное воздействие на организм и для лечения больных не могут быть использованы. Даже те несколько десятков употребляемых антибиотиков, как и все лекарственные препараты, обладают побочным действием на организм. Различают несколько групп осложнений антибиотикотерапии. Токсические реакции. Токсическое действие антибиотиков зависит от свойств препарата, его дозы, способа введения, состояния больного. Среди осложнений этой группы на первом месте стоит поражение печени. Подобным действием обладают, например, тетрациклины. Второе место занимают антибиотики с нефротоксическим действием, например аминогликозиды: повреждение печени и почек связано с их обезвреживающей и выделительной функциями. Аминогликозиды могут также вызывать необратимое поражение слухового нерва. Левомицетин может поражать органы кроветворения, он же обладает эмбриотоксическим действием. Цефалоспорины III поколения нарушают синтез витамина К, в результате чего возможны кровотечения. Наименее токсичен из применяемых антибиотиков пенициллин, однако при его длительном использовании возможно поражение ЦНС. Для предупреждения токсического действия антибиотиков необходимо выбирать наиболее безвредные для данного больного препараты (не назначать, например, нефротоксичные антибиотики больному с поражением почек) и постоянно следить за состоянием органов, для которых антибиотик токсичен. Дисбиозы. При использовании антибиотиков широкого спектра действия наряду с возбудителями заболевания, для уничтожения которых их применяют, погибают и некоторые представители нормальной микрофлоры, чувствительные к этим антибиотикам. Освобождается место для антибиотикорезистентных микроорганизмов, которые начинают усиленно размножаться и могут стать причиной вторичных эндогенных инфекций, как бактериальных, так и грибковых. Например, у больного стафилококковой пневмонией в результате антибиотикотерапии может развиться цистит, вызванный Е. coli. Проявлением дисбиоза может стать также кандидамикоз (см. главу 14). Подавление антибиотиками нормальной микрофлоры приводит к нарушению ее антагонистической по отношению к патогенным микроорганизмам функции и может способствовать развитию различных заболеваний. Например, использование антибиотиков, подавляющих Е.coli, делает организм более восприимчивым к дизентерии, холере, другим кишечным инфекциям. Предупредить развитие дисбиоза невозможно, но вполне реально свести до минимума его последствия. Во-первых, по возможности следует использовать антибиотики узкого спектра действия; во-вторых, параллельно антибактериальным антибиотикам назначать противогрибковые препараты; в-третьих, для восстановления нормальной микрофлоры применять эубиотики (см.главу 9). Действие на иммунитет. Применение антибиотиков может вызвать аллергические реакции, возникновение которых зависит от свойств препарата (наиболее сильными аллергенами являются пенициллин и цефалоспорины), способа введения и индивидуальной чувствительности больного. Аллергические реакции наблюдаются в 10 %случаев. Могут появиться сыпь, зуд, крапивница и др. Очень редко возникает такое тяжелое осложнение, как анафилактический шок (см. главу 9). Для предупреждения этих реакций антибиотики необходимо назначать с учетом индивидуальной чувствительности больного при обязательном тщательном наблюдении за больным после введения антибиотиков. При появлении аллергических реакций антибиотик отменяют. Иммунодепрессивное действие. Например, левомицетин подавляет антителообразование, тетрациклин угнетает фагоцитоз. В последние годы при операциях по пересадке органов и тканей очень широко применяют циклоспорин, препятствующий их отторжению. Этот препарат был получен как противогрибковый антибиотик, но его Иммунодепрессивное действие на Т-систему значительно превзошло его антимикробные свойства. Многие антибиотики оказывают отрицательное влияние на различные звенья иммунной системы, что вызывает необходимость назначать их очень осторожно. Кроме непосредственного действия на иммунную систему, антибиотики при формировании иммунитета могут явиться при чиной недостаточного антигенного воздействия микроорганизмо'1в результате применения антибиотиков микроорганизмы погибают прежде, чем успевают выполнить свою антигенную функ цию. Вследствие этого не вырабатывается полноценный иммунитет, что приводит к переходу заболевания в хроническую форму, возникновению реинфекций и рецидивов. Подобный эффект наблюдается при скарлатине, брюшном тифе и другиз заболеваниях. Для профилактики данного осложнения можно использовав иммуноантибиотикотерапию (сочетанное применение антибиотика и соответствующей вакцины). В результате действия антибиотика погибают возбудители заболевания, действие вакцины приводит к формированию иммунитета. Действие антибиотиков на микроорганизмы. Помимо неблагоприятного побочного влияния на макроорганизм, антибиотики могут вызывать нежелательные для человека изменения самих микроорганизмов. Во-первых, у микроорганизмов могут изменяться морфологические, биохимические и другие свойства. Например, следствием антибиотикотерапии может быть образование L-форм бактерий. Микроорганизмы с измененными свойствами трудно распознавать, и, следовательно, сложно поставить диагноз больному, у которого они обнаружены. Во-вторых, при лечении антибиотиками у бактерий формируется приобретенная антибиотикоустойчивость (резистентность). Врожденная, или видовая, устойчивость присуща бактериям от рождения и обусловлена таксономическими свойствами вида. Например, пенициллин не действует на микоплазмы, так как у них нет пептидогликана - мишени, на которую этот антибиотик влияет. Когда у популяции микроорганизмов появляются особи, которые устойчивы к более высокой концентрации антибиотика, чем остальные, то говорят о формировании приобретенной устойчивости. В некоторых случаях среди бактерий образуются антибиотикозависимые формы. Антибиотикоустойчивые бактерии появляются вне зависимости от применения данного антибиотика; возможно существование антибиотикорезистентных особей к тем препаратам, которые еще не созданы. Использование нового антибиотика приводит к гибели антибиотикочувствительных и распространению антибиотикоустойчивых бактерий, т. е. антибиотик играет роль селективного фактора. Обычно уже через 1 -3 года после создания и применения нового препарата появляются устойчивые к нему бактерии, а через 10-20 лет формируется полная резистентность. Нет ни одного антибиотика, к которому не возникали бы устойчивые формы. Проблему приобретенной устойчивости можно рассматривать с ДВУХ сторон: генетической и биохимической. Генетические аспекты приобретенной устойчивости. Возникновение антибиотикорезистентности может быть связано с изменениями в самой бактериальной хромосоме, возникающими в результате мутаций. Такой вид устойчивости называется хромосомной устойчивостью. Обычно в результате мутации у бактерий возникает резистентность к одному антибиотику. Передаваться хромосомная устойчивость может при всех видах генетического обмена. Кроме того, возможно формирование внехромосомной устойчивости, что наблюдается значительно чаще. Внехромо-сомная резистентность связана с наличием R-плазмиды - фактора множественной лекарственной резистентное..R-плазмида несет сразу несколько генов, ответственных за устойчивость к нескольким антибиотикам. Бактериальная клетка может иметь несколько разныхR-плазмид, что обусловливает возникновение полирезистентных штаммов.R- плазмиды могут передаваться от бактерии к бактерии с помощью конъюгации или трансдукции, возможна и межвидовая передача внехромосомной устойчивости. Определенную роль в возникновении внехромосомной устойчивости играют транспозоны. Существуют три условия, при которых антибиотик может оказать бактерицидное или бактериостатическое действие на микробную клетку:
Если одно из этих условий не выполняется, бактерия приобретает устойчивость.При передаче генетической информации клетка приобретает гены, ответственные за синтез тех или иных ферментов, в результате в клетке происходит изменение обычных биохимических реакций и нарушаются условия, необходимые для действияантибиотика. Биохимические механизмы приобретенной устойчивости. Во-первых, может изменяться проницаемость клеточных мембран для антибиотика, как это наблюдается, например, при возникновении резистентности бактерий к тетрациклину. Во-вторых, происходят изменения мишени. Так, устойчивость к стрептомицину возникает вследствие изменения рибосомального белка, к которому обычно присоединяется стрептомицин. В том и другом случае формирование резистентности связано с передачей маркеров, находящихся в бактериальной хромосоме. Однако основной биохимический механизм возникновения антибиотикорезистентности - появление ферментов, превращающих активную форму антибиотика в неактивную. В результате их действия может происходить, например, фосфорилирование стрептомицина или ацетилирование левомицетина. Но самую важную роль в процессе образования устойчивости играют пеп-тидазы - ферменты, вызывающие гидролиз антибиотиков. К ним относятся, например, р-лактамазы, которые разрушают р-лактамное кольцо. Так, до 98 % стафилококков образуют одну из р-лактамаз - пенициллиназу и поэтому обладают устойчивостью к пенициллину. Образование этих ферментов связано с R-плазмидами и транспозонами. Проблема антибиотикоустойчивости, особенно проблема R-плазмид, чрезвычайно важна. Ее решение будет определять возможность использования антибиотиков в будущем. Предупредить развитие антибиотикорезистентности нельзя, однако необходимо придерживаться некоторых правил, чтобы эту проблему не усугублять: применять антибиотики строго по показаниям; осторожно использовать их с профилактической целью; через 10-15 дней антибиотикотерапии с учетом того, что у микроорганизмов обычно существует перекрестная устойчивость к антибиотикам одной группы, производить смену антибиотика одной группы на антибиотик другой группы; по возможности использовать антибиотики узкого спектра действия; через определенное время производить смену антибиотика не только в отделении, больнице, но и регионе; ограниченно применять антибиотики в ветеринарии. В том случае, если бактерии вырабатывают р- лактамазу, можно устранить ее действие, применяя ингибиторы р-лактамаз - сульбактам, тазобактам, клавулановую кислоту. Еще одним отрицательным эффектом антибиотикотерапии является инактивация других лекарственных препаратов. Например, эритромицин стимулирует выработку ферментов печени, которые разрушают многие лекарства.
Микробиологический принцип. Антибиотики следует применять только по показаниям, когда заболевание вызвано микроорганизмами, в отношении которых существуют эффективные препараты. Для их подбора необходимо до назначения лечения взять у больного материал для исследования, выделить чистую культуру возбудителя и определить его чувствительность к антибиотикам.Чувствительность к антибиотикам, или антибиотикограмму, определяют с помощью методов разведения и диффузии (к ним относится метод бумажных дисков). Методы разведения являются более чувствительными: с их помощью выясняют, какой антибиотик эффективен по отношению к данному микроорганизму, и определяют его необходимое количество - минимальную подавляющую концентрацию (МПК). Фармакологический принцип. При назначении антибиотика необходимо определить правильную дозировку препарата, необходимые интервалы между введением лекарственного средства, продолжительность антибиотикотерапии, методы введения. Следует знать фармакокинетику препарата, возможности сочетания различных лекарственных средств. Как правило, лечение инфекционных болезней производится с помощью одного антибиотика (моноантибиотикотерапия). При заболеваниях с длительным течением (подострый септический эндокардит, туберкулез и др.) для предупреждения формирования антибиотикорезистентности применяют комбинированную антибиотикотерапию. Клинический принцип. При назначении антибиотиков учитывают общее состояние больных, возраст, пол, состояние иммунной системы, сопутствующие заболевания, наличие беременности. Эпидемиологический принцип. При подборе антибиотика необходимо знать, к каким антибиотикам устойчивы микроорганизмы в среде, окружающей больного (отделение, больница, географический регион). Распространенность устойчивости к данному антибиотику не остается постоянной, а изменяется в зависимости от того, насколько широко используется антибиотик. Фармацевтический принцип. Необходимо учитывать срок годности и условия хранения препарата, так как при его длительном и неправильной хранении образуются токсичные продукты деградации. studfiles.net |
Проникшие в организм человека вредные бактерии являются основной причиной возникновения многих заболеваний инфекционного характера. К основным болезням человека, которые вызывают бактерии, относятся такие заболевания: дифтерия, туберкулез, коклюш, гонорея, сифилис, тиф, столбняк, холера, брюшной тиф, бактериальная дизентерия. Пищевые отравления чаще всего бактериального происхождения (гастроэнтерит, сальмонеллез), но бывают отравления медикаментами или бытовой химией. Народная медицина рекомендует лечение травами, а традиционная медицина лечит бактериальные заболевания только с помощью антибиотиков.
 г.Самара, ул. Димитрова 131 [email protected] |
 |