 |
|
|
|||||||||
|
Способ получения водорастворимых полиеновых антибиотиков. Антибиотики водорастворимыеАптечная технология лекарств: Лекарственные формы антибиотиковСодержание 1. Введение 2. Общая характеристика антибиотиков 3. Лекарственные формы антибиотиков Инъекции Таблетки Мази и линименты Суппозитории Капли Аэрозоли 4. Заключение 5. Список использованной литературы Введение Антибиотики - это все лекарственные препараты, подавляющие жизнедеятельность возбудителей инфекционных заболеваний, таких как грибки, бактерии и простейшие. Способность микроорганизмов образовывать антибиотики выработалась у них в ходе длительной эволюции и представляет собой важный фактор в их борьбе за существование. Способность некоторых микроорганизмов подавлять в окружающей их среде рост и размножение других микробов открыл Л. Пастер, который назвал это явление антибиозом. На возможность практического использования антибиоза впервые указал И. И. Мечников. Систематическим изучением явлений антибиоза занимался английский фармаколог А. Флеминг. В 1928 году он случайно обнаружил, что в культуре золотистого стафилококка, загрязненной зеленой плесенью Penicillinum notatum, вокруг колоний грибов не происходит роста стафилококков. А. Флеминг доказал, что это явление зависит от выделения плесневыми грибами в окружающую среду какого-то вещества, которое он назвал пенициллином. В практическом направлении работы по изучению антибиотиков широко развернулись в годы второй мировой войны, когда возникла острая необходимость в мощных противомикробных средствах для лечения и быстрейшего возвращения в строй огромного количества раненных. В эти годы были изучены методы очистки пенициллина и разработаны способы его промышленного производства. В результате проведенных исследовательских работ было выяснено, что микроорганизмы, производящие антибиотики, широко распространены в природе: продуценты антибиотиков были выявлены не только среди плесневых грибов, но и среди очень многих лучистых грибов (Streptomyceta), обитающих в почве, а также среди некоторых бактерий. Антибиотики занимают особое место в современной медицине. Они являются объектом изучения различных биологических и химических дисциплин. Наука об антибиотиках развивается бурно. Если это развитие началось с микробиологии, то теперь проблему изучают не только микробиологи, но и фармакологи, биохимики, химики, радиобиологи, врачи всех специальностей. За последние 35 лет открыто около ста антибиотиков с различным спектром действия, однако, в клинике применяется ограниченное число препаратов. Это объясняется главным образом тем, что большинство антибиотиков не удовлетворяют требованиям практической медицины. Изучение строения антибиотиков позволило подойти к раскрытию механизма их действия, особенно благодаря огромным успехам в области молекулярной биологии. Расширение знаний о структуре и синтезе клеточных оболочек, о роли нуклеиновых кислот, позволило выяснить точки приложения действия антибиотиков в бактериальной клетки. Общая характеристика антибиотиков. Медицина предъявляет следующие основные требования к антимикробным антибиотикам: - высокая избирательность антимикробного эффекта в дозах, нетоксичных для организма; - отсутствие или медленное развитие резистентности возбудителей к препарату в процессе его применения; - сохранение антимикробного эффекта в жидкостях организма и тканях, отсутствие или низкий уровень инактивации белками сыворотки крови, тканевыми энзимами; - хорошее всасывание, распределение и выведение препарата, обеспечивающие терапевтические концентрации в крови, тканях и жидкостях организма, которые должны быстро достигаться и поддерживаться в течении длительного периода; при этом особое значение имеет создание высоких концентраций в моче, желчи, кале, очагах поражения. - удобная лекарственная форма для различных возрастных групп и локализации процесса, обеспечивающая максимальный эффект и стабильность в обычных условиях хранения. Характер действия антибиотиков может быть бактерицидным, под которым понимается полное разрушение клетки инфекционного агента, и бактериостатическим, то есть прекращением деления его клеток. Каждый антибиотик может подавлять ряд метаболических реакций в зависимости от его концентрации в среде, причем с увеличением концентрации антибиотика затрагивается все большее число метаболических процессов микробной клетки. Блокирование одной из реакций может привести вторично к подавлению других процессов обмена, что обуславливает множественность точек приложения антимикробного действия препаратов. На этой основе может быть построена классификация антибиотиков как специфических ингибиторов некоторых биохимических процессов, происходящих в микроорганизмах и опухолевых клетках. {mospagebreak} 1. Специфические ингибиторы синтеза клеточной стенки микроорганизмов. Беталактамные антибиотики - пенициллины и цефалоспорины. Циклосерин. Антибиотики группы ванкомицина. 2. Антибиотики, нарушающие молекулярную организацию и функции клеточных мембран. Полимиксины. Полиены. 3. Антибиотики, подавляющие синтез белка на уровне рибосом. Хлорамфеникол. Макролиды (эритромицин, олеандомицин). Линкомицин. Фузидин. Тетрациклины. 4. Ингибиторы синтеза РНК на уровне РНК-полимеразы. Рифамицины. 5. Ингибиторы синтеза РНК на уровне ДНК-матрицы. Актиномицины. Антибиотики группы ауреоловой кислоты. 6. Ингибиторы синтеза ДНК на уровне ДНК-матрицы. Митомицин С. Антрациклины. Блеомицины. Приведенная классификация антибиотических веществ по механизму действия в целом соответствует мнению большинства специалистов в этой области. Существует несколько лекарственных форм антибиотиков: таблетки, сироп, растворы, свечи, капли, аэрозоли, мази и линименты. Каждая лекарственная форма имеет достоинства и недостатки.
{mospagebreak} Согласно международной номенклатуре лекарственных веществ, при характеристике каждого антибиотика вначале указывается его генерическое (непатентованное) название, входящее в национальные и международные Фармакопеи, затем приводится торговые (патентованные) названия, каждое из которых присвоено препарату изготовившей его фармацевтической фирмой. Лекарственные формы антибиотиков. Инъекции. Раствор - жидкая лекарственная форма, полученная путем растворения одного или нескольких лекарственных веществ, предназначенная для инъекционного, внутреннего или наружного применения. В инъекциях выпускаются пенициллины, производные нитроимидазола (метронидазол), макролиды (эритромицин, олеандомицин) и другие антибиотики. Пенициллины. К этой группе относятся антибиотические вещества природного происхождения, имеющие гетероциклическую структуру, а также их биологически активные аналоги, полученные синтетическим или биосинтетическим путем либо в результате химических превращений природных пенициллинов. Общие свойства.
Антимикробное действие. Спектр активности пенициллинов достаточно широк. Они активны против стрептококков, стафилококков, гонококков, пневмококков, возбудителей дифтерии, спирохет. Пенициллины не оказывают действие на покоящиеся микроорганизмы. В этих условиях после обработки даже высокими концентрациями антибиотика часть микробов выживает и спустя некоторое время начинает размножаться снова. В связи с этим при выборе схемы лечения необходимо учитывать время генерации бактерий. Считается, что при правильном лечении освобождение организма от возбудителя происходит на 99,9%. Механизм действия. Антибиотики пенициллиновой группы являются специфическими ингибиторами биосинтеза клеточной стенки, а избирательность их действия на бактериальную клетку определяется некоторыми особенностями строения клеточной стенки бактерий по сравнению с животной. Оболочка бактериальной клетки характеризуется жесткой структурой, обеспечивающей постоянство ее формы и защищающей от неблагоприятных воздействий внешний среды. Под влиянием бактериостатических концентраций антибиотика растущие клетки перестают делится, резко изменяется ее морфология. Микробы значительно увеличиваются, набухают или принимают удлиненную форму. Измененные клетки распадаются с образованием мелких частиц и погибают. В основе антибактериального действия пенициллина лежит подавление синтеза муреина - опорного полимера клеточной стенки. Клеточная стенка микробов синтезируется в три стадии. Пенициллин тормозит последнюю стадию синтеза клеточной стенки. Размножающееся клетки гибнут под воздействием антибиотика из-за несбалансированного роста вследствие того, что для растущей цитоплазмы "не хватает" клеточной стенки, образование которой прекращено пенициллином. Лизис клетки наступает тем быстрее, чем быстрее идет синтез цитоплазмы на фоне прекратившегося синтеза клеточной оболочки. Форма выпуска. Флаконы по 125, 250, 500 тысяч, 1 и 1,5 млн. ЕД. Таблетки. Таблетки - твердая дозированная лекарственная форма, представляющая собой спрессованные одно или несколько лекарственных веществ. В таблетках выпускаются некоторые пенициллины, метронидозол, макролиды (эритромицин, эрициклин, олеандомицин), тетрациклины и другие антибиотики. Эритромицин. Эритромицин относится к группе макролидов. Общие свойства.
Антимикробное действие. {mospagebreak} Эритромицин активен в отношении Г "+" и Г"-" кокков, ряда Г"+" бактерий, бруцелл, риккетсий и некоторых простейших. Слабо или совсем не действует на большинство Г"-" бактерий, микобактерии, вирусы, грибы. Устойчивость к эритромицину развивается быстро. При сочетанном применении эритромицина со стрептомицином, тетрациклином и сульфаниламидами наблюдается усиление действия. Механизм действия. Эритромицин - один из самых безопасных антибиотиков. Эритромицин удовлетворительно всасывается в ЖКТ, но пища резко снижает его биоусвояемость. Биоусвояемость существенно (более, чем в 2 раза) возрастает при применение препарата в виде таблеток и, особенно, гранул с кишечнорастворимым покрытием, а также в виде свечей. Эритромицин избирательно подавляет синтез белка в размножающейся микробной клетке. На микробов, находящихся в фазе покоя, антибиотик действует слабо. Белками связывается на 60-80%. Форма выпуска. Таблетки по 0,1; 0,2 и 0,25 г. Гранулы с кишечнорастворимым покрытием в пакетах по 0,125 и 0,25 г. Свечи по 0,06 и 0,125 г. Мазь 10 тыс. ЕД/г. Флаконы по 0,05; 0,1 и 0,2 г в виде порошка. Ламизил. Противогрибковое действие и механизм действия. Ламизил - противогрибковый препарат для приема внутрь и местного применения. Представляет собой аллиламин с широким спектром противогрибкового действия. В низких концентрациях ламизил оказывает фунгицидное действие в отношении дерматофитов, плесневых грибов и некоторых диморфных грибов. Препарат специфически подавляет ранний этап биосинтеза стеринов в клетке гриба. Ламизил действует за счет подавления скваленоэпоксидазы в клеточной мембране гриба. Это приводит к дефициту эргостерина и внутриклеточному накоплению сквалена, что вызывает гибель клетки гриба. Форма выпуска. Таблетки по 0,125 и 0,25 г. Мази и линименты. Мази - это мягкая лекарственная форма, имеющая вязкую консистенцию, предназначенная для наружного применения. Линименты - это жидкие мази. В виде мазей и линиментов выпускают нистатин, эритромицин, ламизил, левомицетин, тетрациклин, линимент Вишневского.
Нистатин. Относится к группе противогрибковых антибиотиков. Противогрибковое действие. Нистатин оказывает фунгистатическое, а при высоких концентрациях фунгицидное действие, подавляя рост многочисленных патогенных и сапрофитных грибов. Наибольший интерес представляет высокая активность нистатина в отношении дрожжеподобных грибов рода Candida. Нистатин замедляет их рост. Активность нистатина уменьшается в присутствии ионов магния, кальция, жирных кислот, глюкозы, мальтозы, лактозы и других соединений веществ. Устойчивость к нистатину in vitro развивается медленно. Повышение устойчивости Candida в процессе лечения не выявляется. Механизм действия. Механизм действия антибиотика выяснен недостаточно. Имеются данные о том, что действие нистатина, как и других полиеновых антибиотиков, на грибы и некоторые простейшие связано с повреждением цитоплазматической мембраны и нарушением ее проницаемости, результатом чего является быстрая потеря клеткой низкомолекулярных водорастворимых веществ цитоплазмы. Нистатиновую мазь назначают при лечении заболеваний кожи и слизистых оболочек. Форма выпуска. Таблетки, покрытые оболочкой, содержащие по 250 и 500 тыс. ЕД. Кишечнорастворимые таблетки, по 500 тыс. ЕД. Нистатиновая мазь - тубы по 5; 10; 25 и 50 г. с содержанием 100 тыс. ЕД в 1 г. мазевой основы. Свечи по 250 и 500 тыс. ЕД нистатина. {mospagebreak} Тетрациклины. Группа тетрациклинов объединяет несколько близких по химическому строению и биологическим свойствам антибиотиков. Они характеризуются общим спектром и механизмом антимикробного действия, полной перекрестной устойчивостью, близкими фармакологическими характеристиками. Общие свойства.
Антимикробное действие. Терациклины активны в отношении стрептококков, наиболее чувствителены пневмококи, листерии, возбудители сибирской язвы, гонокки, бруцеллы. Большинство штаммов бактероидов устойчиво. Спирохеты, риккетсии, хламидии, микоплазмы, простейших. Механизм действия. В основе антибактериального действия тетрациклинов лежит подавление белкового синтеза. Торможение тетрациклинами синтеза белка обнаружено в опытах с меченными аминокислотами. Оказалось, что антибиотики этой группы в бактериостатических концентрациях тормозят включение меченых аминокислот в белки. Тетрациклины связываются с 30S-субъеденицией бактериальной рибосомы, а местом непосредственного приложения их антибактериального эффекта является подавление энзимов, катализирующих связывание тРНК с рибосомальными акцепторами. При парентеральном применении тетрациклинов выявляются следующие преимущества:
Форма выпуска. В настоящее время в медицинской практике применяются два природных тетрациклина и лекарственные формы на их основе - тетрациклин и окситетрациклин; хлортетрациклин как более токсичный антибиотик из медицинской номенклатуры исключен. Тетрациклин и окситетрациклин. Таблетки по 0,1 г. Мазь 1%, 3% Суппозитории. Суппозиториями называются твердые при комнатной температуре и расплавляющиеся или растворяющиеся при температуре тела дозированные лекарственные формы, назначаемые для введения в полости тела. Различают суппозитории: ректальные, вагинальные и палочки Левомицетин. Антимикробное действие. Левомицетин обладает широким антимикробным спектром. Активен в отношении многих Г"+" и Г"-" микробов, риккетсий, спирохет, хламидий. Антибактериальный эффект левомицетина удается повысить при сочетании с другими антибиотиками. При комбинации левомицетина с тетрациклином или эритромицином в большинстве случаев наблюдается суммация. Механизм действия. Левомицетин характеризуется высокой избирательностью действия в отношении происходящих в клетке биохимических процессов. В концентрациях, соответствующих бактериостатическим, он подавляет белковый синтез в клетках чувствительных к нему микроорганизмов. Синтез белка левомицетином подавляется как в размножающихся клетках, так и в стационарной культуре. Антибиотик нарушает белковый синтез на стадии аминокислот от тРНК на рибосомы. Форма выпуска. Таблетки, покрытые оболочкой по 0,1; 0,25 и 0,5 г. препарата. Капсулы - по 0,1 и 0,25 г. Свечи по 0,1; 0,25 и 0,5 г. Мазь 1%. Капли. Каплями называют жидкие лекарственные формы, представляющие собой истинные и коллоидные растворы, дозируемые каплями. Капельная дозировка это единственный отличительный признак этой лекарственной формы. Стрептомицины. Стрептомицины это группа антибиотиков образуемых актиномицетами видов: Streptomyces griseus, Str. bikiniensis, Str. olivaceus и другие. {mospagebreak} Антимикробное действие. Стрептомицин - антибиотик с широким антибактериальным спектром действием. Стрептомицин активен в отношении не только размножающихся микробов, но и находящихся в стадии покоя. Условия для проявления антимикробного эффекта стрептомицина - активный метаболизм в бактериальной клетки. Он активно подавляет рост микробов в аэробных условиях. Стрептомицин - антибиотик с бактерицидным типом антимикробного действия. Он подавляет размножение лишь внеклеточно расположенных возбудителей и малоактивен в отношении находящихся внутри клетки. Механизм действия. В соответствии с современными представлениями антимикробная активность стрептомицина связана с подавлением синтеза белка. Стрептомицин подавляет образование адаптивных ферментов у чувствительных к нему бактерий. Причиной такого подавления служит, по-видимому, нарушение реакций, лежащих в основе белкового синтеза. Он связывается с 30S субъединицой рибосом микробной клетки, предотвращая взаимодействие РНК с рибосомами. Искажение считавания генитического кода на стадии трансляции сопровождается включением в синтезируемый полипептид "чужой" аминокислоты. Формы выпуска. Стрептомицин, являясь органическим основанием, образует с кислотами ряд солей, хорошо растворимых в воде. Наиболее широкое применение в медицинской практике получил стрептомицина сульфат. В аптеках готовят глазные капли, содержащие стрептомицина сульфат в изотоническом растворе натрия хлорида в конценрации 10 - 100 тыс. ЕД/мл. Взвеси стрептомицина сульфата готовят в рыбьем жире или касторовом масле. Флаконы по 0,25; 0,5 и 1 г. стрептомицина сульфата. Аэрозоли. Аэрозолями называются дисперсные системы с газообразной дисперсионной средой и твердой или жидкой дисперсной фазой. Лекарственные аэрозоли - это искусственные аэродисперсные системы, в которых высокодисперсной фазой являются лекарственный вещества в виде той или иной лекарственной формы (растворы и другие жидкости, а также порошки, мази, линименты), а дисперсионной средой - сжатый или сжиженный газ - пропеллент. Неомицин. Антимикробное действие. Неомицин - антибиотик широкого спектра действия, активен в отношении большинства Г"+" и Г"-" микрооганизмов. К действию антибиотика чувствительны потагенные стафилококки, коринебактерии, листерии, сибиреязвенные палочки. Формы выпуска. Неомицин сульфат можно применять в виде ингаляций при растворение в воде или изотоническом растворе натрия хлорида, или 0,25 -0,5% растворе новокаина. Заключение. Среди существующих лекарственных форм антибиотиков наиболее оптимальной является суппозитории. Перспективность этой лекарственной формы становится еще более очевидной, если учесть, что многие лекарственные вещества инактивируются пищеварительными соками (ферменты, гормоны, антибиотики), а некоторые лекарственные вещества травмируют ЖКТ и печень. В ряде случаев лекарственные вещества, введенные в виде суппозиториев, поступают в кровь быстрее, чем при подкожном введении, и оказывают терапевтический эффект в меньших дозах (эстрогенные гормоны). Список использованной литературы:
29.06.2015 www.pharmspravka.ru Globalvet group
ENG
-GlobalvetAnimal-id↓
-        -
AGROVETCONSULTINGGlobalvet© group. +7 (495) 256-08-81 [email protected] 2012 Global-vet.ruwww.global-vet.ru Способ получения водорастворимых полиеновых антибиотиков
Использование изобретения: к медицинской технологии, в частности при производстве антибиотиков. Сущность изобретения: способ включает стадию комплексообразования антибиотика с N-метил -глюкозамином в диметилсульфоксиде при температуре 42 - 45oС и последующее осаждение меглуминового производного из охлажденного до 4 1oС концентрата 5 - 7-кратным объемом охлажденного кетона. Способ позволяет получать водорастворимые производные полиеновых антибиотиков без потери их биологической активности. 1 з. п. ф-лы. Изобретение относится к медицинской промышленности, в частности к производству антибиотиков, и касается получения водорастворимых производных полиеновых противогрибковых антибиотиков. Водорастворимые формы полиеновых антибиотиков наиболее эффективны в лечебной практике системных микозов (Экземпляров О.Н.//Противогрибковые антибиотики: Обзорная информация. М. Минмедпром. 1980, N 12). В связи с этим задачей настоящей разработкой явилось создание способа получения водорастворимых форм полиеновых антибиотиков. Необходимость в водорастворимых формах полиеновых антибиотиков способствовала развитию целого направления работ в области технологии полиеновых антибиотиков (Успехи в области изучения и производства антибиотиков. Вып. IV. Водораствормые производные полиеновых антибиотиков. М. Минмедпром, 1978, 41C). Наиболее близким по технической сущности к предлагаемому способу является решение, касающееся способа получения меглуминовых производных антибиотиков (патент США N 4007166).Согласно этому способу, антибиотик растворяют в диметилсульфоксиде (ДМСО) или диметилформамиде (ДМФА) при нагревании до 50-65оС, добавляют водный раствор N-метил--глюкозамина. По окончании реакции осадок отфильтровывают, а из супернатанта осаждают целевой продукт 7-и кратным объемом смеси диэтилового эфира с ацетоном (в соотношении от 1:1 до 7: 3). Образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают этой же смесью и сушат в вакуум- сушильном шкафу при температуре 20оС. Основным недостатком указанного способа является частичная потеря биологической активности целевого продукта. Это связано с условиями проведения процесса солеобразования антибиотика со щелочным агентом: в водноорганической среде, при повышенной температуре. В таких условиях происходит частичный гидролиз молекулы (а именно ее лактонного кольца), что ухудшает качество готового продукта: приводит к его частичной инактивации и изменению цвета. Попытка снизить температуру в указанном технологическом процессе приводила к образованию продукта, нерастворимого в воде. Кроме того, на осаждение готового продукта и его последующую промывку в прототипе используют большие объемы летучего и огневзрывоопасного растворителя диэтилового эфира, что нежелательно, особенно в крупномасштабном производстве. Предлагаемый нами способ позволяет получать водорастворимые производные полиеновых антибиотиков без потери их биологической активности и с высоким выходом целевого продукта. При этом использованы менее экологически опасные растворители, более благоприятные для применения в производстве. Сущность способа состоит в том, что реакцию солюбилизации антибиотика с N-метил--глюкозамином проводят в следующем порядке: сначала растворяют в ДМСО N-метил--глюкозамин (из расчета 5 мл ДМСО на 1 г глюкозамина) при температуре 42-45оС, а затем добавляют при перемешивании равное по весу (глюкозамина) количество антибиотика. Полученный в результате солюбилизации прозрачный концентрат охлаждают до 4 1оС и осаждают конечный продукт (меглуминовую соль антибиотика), добавляя 5-7-кратный объем охлажденного до указанной температуры кетона. Использованная последовательность загрузки компонентов на стадии солюбилизации, а также снижение температуры реакции с 50-65 до 42-45оС позволили избежать инактивации целевого продукта и предотвратить нежелательное изменение его цвета и таким образом положительно повлияли на выход и показатели качества антибиотика. При температуре ниже 42оС получаемый в дальнейшем конечный продукт хуже растворим в воде, его водные растворы опалесцируют, что затрудняет впоследствии процесс получения из него лекарственных форм. Охлаждение концентрата и растворителя на стадии осаждения до 4 1оС способствует более полному выделению конечного продукта. При этом оказалась возможна замена летучего, низкокипящего (при 35,6оС) и легковоспламеняющегося эфира на кетон, более предпочтительный для использования в технике. Кроме того, при охлаждении происходит выкристаллизация свободного N-метил--глюкозамина, присутствие которого в конечном продукте положительно влияет на растворимость последнего. Таким образом, по предлагаемому способу получают продукт, хорошо растворимый в воде, с высокой активностью и высокой степенью дисперсности. Общий выход солюбилизированного продукта от исходной концентрации антибиотика составляет 90-98% (в отличие от 85-90% по прототипу). Осуществимость предлагаемого способа подтверждается следующими примерами. П р и м е р 1. В 25 мл диметилсульфоксида (ДМСО), нагретого до 45оС, растворяют при перемешивании 5 г N-метил- - глюкозамина (МГА). Затем к полученному раствору по частям добавляют 5 г леворина с активностью 40000 ЕД/мг, перемешивают до полного растворения. Фильтруют. Абсолютно прозрачный раствор охлаждают до 4 1оС, приливают к нему 7-кратный объем охлажденного до этой же температуры метилэтилкетона. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают ацетоном и сушат в вакуум-сушильном шкафу. Получают 7,2 г растворимого в воде препарата с активностью 26000 ЕД/мг. Выход 94% П р и м е р 2. В 5 мл ДМСО, нагретого до 44оС, растворяют 1 г МГА, добавляют при перемешивании 1г амфотерицина В с активностью 740 ЕД/мг. Фильтруют. Прозрачный раствор охлаждают до 4 1оС, добавляют к нему 30 мл охлажденного до указанной температуры метилэтилкетона. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают ацетоном и сушат, как описано в примере 1. Получают 1,68 г препарата с активностью 440 ЕД/мг. Выход 98,5% П р и м е р 3. 2 г МГА растворяют в 10 мл ДМСО, нагретого до 42оС, добавляют при перемешивании 2 г амфотерицина В с активностью 720 ЕД/мг. Далее фильтруют и охлаждают, как описано в предыдущих примерах. К охлажденному концентрату добавляют 50 мл охлажденного до 4 1оС ацетона. Далее как в примере 1. Получают 3,1 г препарата с активностью 430 ЕД/мг. Выход 92% П р и м е р 4. Растворяют в 300 мл ДМСО, нагретого до 43оС, при перемешивании 650 г N-метил--глюкозамина; к полученному раствору при перемешивании постепенно добавляют 60 г леворина с активностью 40000 ЕД/мг, перемешивают до полного растворения. Прозрачный раствор охлаждают до 4 1оС, приливают к нему 6-ти кратный объем охлажденного до этой же температуры ацетона. Далее осуществляют действия как в примере 1. Получают 107 г препарата с активностью 25000 ЕД/мг. Выход 90% П р и м е р 5. В 3 литрах ДМСО, нагретого до 45оС, при перемешивании растворяют 0,66 кг метилглюкозамина, добавляют небольшими порциями 0,6 кг амфотерицина В с активностью 750 ЕД/мг, перемешивают суспензию до полного растворения. Далее концентрат фильтруют и охлаждают до 4 1оС, приливают к нему 21 л охлажденного до этой же температуры метилэтилкетона. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают на фильтре метилэтилкетоном и сушат в вакуум-сушильном шкафу. Получают 1,07 кг препарата с активностью 450 ЕД/мг. Выход 97% 1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ВОДОРАСТВОРИМЫХ ПОЛИЕНОВЫХ АНТИБИОТИКОВ путем синтеза комплекса антибиотика с N-метил -глюкозамином в органическом растворителе с последующим осаждением из концентрата готового продукта, отличающийся тем, что при синтезе комплекса антибиотик добавляют в нагретый до 42 - 45oС раствор N-метил-a-глюкозамина в диметилсульфоксиде, а осаждение проводят из охлажденного до (4 1)oС концентрата, добавляя 5 - 7-кратный объем кетона, охлажденного до (4 1)oС. 2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве кетона используют метилэтилкетон или ацетон.
Похожие патенты: Изобретение относится к лекарственным препаратам, в частности к препаратам, используемым в ветеринарии для лечения животных при желудочно-кишечных заболеваниях, таких как сальмонелез, колинфекция, дизентерия; органов дыхания молодняка в том числе риккетсиозной этиологии; акушерско-гинекологических заболеваниях, в том числе маститы, эндометриты, также и риккетсиозной этиологии Изобретение относится к медицине и касается фармацевтической композиции, ингибирующей рост опухоли Изобретение относится к медицине и касается фармацевтической композиции, ингибирующей рост опухоли Изобретение относится к медицине Изобретение относится к синергическим инсектицидным эмульсионным концентратам, содержащим, в качестве активного агента, пиретроид или пиретроиды в креолин, и к стабильным водным эмульсионным концентратам, полученным из этих концентратов Изобретение относится к производным тилозина, а именно к новым соединениям из ряда макролидных антибиотиков, обладающих антибактериальной активностью Изобретение относится к новому химическому соединению неустановленной структуры, который может найти применение в медицине как проявляющий биологическую активность Изобретение относится к новым производным бензимидазола, обладающим ценными фармакологическими свойствами, в частности к производным бензимидазола общей формулы I (I) где R1 в положении 4 означает атом фтора, хлора или брома, алкил с 1-4 атомами углерода, циклоалкил, фторметил, дифторметил или трифторметил; R2 алкоксил с 3-5 атомами углерода, замещенный имидазолилом в положении 3, 4 или 5, алкоксил с 2-5 атомами углерода, замещенный бензимидазолом или тетрагидробензимидазолом в положении 2, 3, 4 или 5, 2-(имидазол-1-ил)-этоксил при условии, что R4 означает 1H-тетразолил, алкалисульфонилокси с 1-4 атомами углерода, бензолсульфонилокси или фенилалкансульфонилокси, незамещенная или замещенная у атома азота алкилом с 1-6 атомами углерода, фенилом, циклоалкилом, фенилалкилом, циклоалкилалкилом, бициклогексилом или бифенилом ациламиногруппа, в которой ацильный радикал представляет собой алканоил с 1-7 атомами углерода, алкоксикарбонил с общим числом атомов углерода 2-4, алкилсульфонил с 1-6 атомами углерода, бензоил, бензолсульфонил, фенилалкансульфонил, нафталинсульфонил, циклоакилкарбонил, фенилалканоил или циклоалкилалканоил, причем упомянутые фенильные ядра могут быть моно- или дизамещены одинаковыми или различными заместителями из группы, включающей атом фтора, хлора или брома, метил, метокси, фталимино, гомофталимино, 2-карбоксифенилкарбониламино или 2-карбоксифенилметиламино, причем одна карбонильная группа во фтальиминогруппе заменена метиленом, алкилметиленом или диалкилметиленом, одна метиленовая группа в гомофталиминогруппе может быть заменена одной или двумя алкильными группами, а упомянутые фенильные ядра могут быть дополнительно моно- или дизамещены алкилом или алкоксилом, причем заместители могут быть одинаковыми или различными и одновременно полностью или частично гидрированы, незамещенная или замещенная одной или двумя алкильными группами или одной тетраметиленовой или пентаметиленовой группой 5-, 6- или 7-членная алкиленимино- или алкенилениминогруппа, в которой одна метиленовая группа может быть заменена карбонилом или сульфонилом, имиды бициклоалкан-2,3-дикарбоновой кислоты и имины бициклоалкен-2,3-дикарбоновой кислоты, где бициклоалкановая и бициклоалкеновая части могут содержать 9 или 10 атомов углерода, могут быть замещены 1,2 или 3 метильными группами, а эндометиленовая группа может быть заменена атомом кислорода, амидиногруппа, незамещенная или замещенная одной или двумя алкильными группами с 1-6 атомами углерода, имид глутаровой кислоты, в которой н-пропилен перфторирует, может быть замещен одной или двумя алкильными группами или тетраметиленом или пентаметиленом, малеиноимидогруппа, незамещенная или моно- или дизамещенная одинаковыми или различными заместителями из числа алкила и фенила, связанное через атом углерода или иминогруппу 5-членное гетероароматическое кольцо, содержащее иминогруппу, атом кислорода или серы, или иминогруппу и атом кислорода, серы или азота, или связанное через атом углерода 6-членное гетероароматическое кольцо, содержащее 1 или 2 атома азота, причем упомянутые гетероароматические кольца в углеродном скелете могут быть замещены алкилом с 1-6 атомами углерода или фенилалкилом, к 5-членному и 6-членному гетероароматическим кольцам присоединена n-пропиленовая, n-бутиленовая или 1,3-бутадиениловая группа через два соседних атома углерода или же n-пропиленовая или n-бутиленовая группа через иминогруппу и соседний атом углерода, в образовавшемся анеллированном пиридиновом кольце одна метиленовая группа может быть заменена атомом азота, виниленовая группа в положении 3 или 4 к атому азота образовавшегося пиридинового кольца атомом серы, или в образовавшемся анеллированном фенильном кольце одна или две метиловые группы могут быть заменены атомами азота, причем упомянутые приконденсированные ароматические или гетероароматические кольца в углеродном скелете могут быть дополнительно монозамещены атомом фтора, хлора или брома, алкилом, алкоксилом, гидроксилом, фенилом, нитро, амино, алкиламино, диалкиламино, алканоиламино, циано, карбоксилом, алкоксикарбонилом, аминокарбонилом, алкиламинокарбонилом, диалкиламинокарбонилом, фторметилом, дифторметилом, трифторметилом, алканоилом, аминосульфонилом, алкиламиносульфонилом или диалкиламиносульфонилом, или дизамещены атомами фтора или хлора, метилом, метоксилом или гидроксилом, причем два метиловых заместителя могут быть связаны друг с другом в положении 1,2 через метиленовый или этиленовый мостик, а имеющаяся в случае необходимости в имидазольном кольце группа NH может быть замещена алкильной группой с 1-6 атомами углерода, фенилалкилом или циклоалкилом; связанное через атом углерода пирролидиновое, пиперидиновое или пиридиновое кольцо, причем к пиридиновому кольцу через два соседних атома углерода может быть приконденсирован фенил, а соседняя с атомом азота метиленовая группа в пирролидиновом или пиперидиновом кольце может быть заменена карбонилом, имидазолидиндионовая группа, незамещенная или замещенная алкилом, фенилалкилом, тетраметиленом, пентаметиленом или гексаметиленом, пиридазин-3-он и дигидропиридазин-3-он, которые в положении 2 могут быть замещены алкилом, незамещенным или замещенным фенилом, и дополнительно в углеродном скелете 1 или 2 алкильными группами, группа R7 -NR6 CO NR5, где R5 атом водорода, алкил с 1-8 атомами углерода, циклоалкил с 5-7 атомами углерода или фенилалкил; R6 атом водорода, алкил с 1-8 атомами углерода, алкенил с 3-5 атомами углерода, фенил, фенилалкил или циклоалкил с 5-7 атомами углерода, R7 атом водорода или алкил с 1-6 атомами углерода, один из радикалов R5, R6 или R7 может означать бициклогексил или дифенилил, R6 и R7 вместе с находящимся между ними атомами азота означает неразветвленную алкилениминогруппу с 4-6 атомами углерода, или R5 и R6 совестно означают алкилен с 2-4 атомами углерода, 1Н, 3Н-хиназолин-2,4-дион-3-ил, пентаметилен-оксазолин-2-ил, или же R1 атом водорода или в положении 5, 6 или 7 атом фтора, хлора или брома, алкильная группа с 1-4 атомами углерода, фторметил, дифторметил или трифторметил; R2 связанное через атом углерода или иминогруппу 5-членное гетероароматическое кольцо, содержащее иминогруппу и атом кислорода или серы, или иминогруппу и атом кислорода, серы или азота, или связанное через атом углерода 6-членное гетероароматическое кольцо, содержащее 1 или 2 атома азота, причем упомянутые гетероароматические кольца в углеродном скелете могут быть замещены алкилом с 1-6 атомами углерода или фенилалкилом, к 5-членному и 6-членному гетероароматическим кольцам присоединена n-пропиленовая, n-бутиленовая или 1,3-бутадиениловая группа через два соседних атома углерода, или же n-пропиленовая или n-бутиленовая группа через иминогруппу и соседний атом углерода, в образовавшемся анеллированном пиридиновом кольце одна метиновая группа может быть заменена атомом азота, виниленовая группа в положении 3 или 4 к атому азота образовавшегося пиперидинового кольца атомом серы, или в образовавшемся анеллированном фенильном кольце одна или две метиновые группы могут быть замещены атомами азота, причем упомянутые приконденсированные ароматические или гетероароматические кольца в углеродном скелете могут быть дополнительно монозамещены атомом фтора, хлора или брома, алкилом, алкоксилом, гидроксилом, фенилом, нитро, амино, алкиламино, диалкиламино, алканоиламино, циано, карбоксилом, алкоксикарбонилом, аминокарбонилом, алкиламинокарбонилом, диалкиламинокарбонилом, фторметилом, дифторметилом, трифторметилом, алканоилом, аминосульфонилом, алкиламиносульфонилом или диалкиламиносульфонилом, или дизамещены атомами фтора или хлора, метилом, метоксилом или гидроксилом, причем два метиловых заместителя могут быть связаны друг с другом в положении 1,2 через метиленовый или этиленовый мостик, а имеющаяся в случае необходимости в имидазольном кольце группа NH может быть замещена алкильной группой с 1-6 атомами углерода, фенилалкилом или циклоалкилом; связанное через атом углерода пирролидиновое, пиперидиновое или пиридиновое кольцо, причем к пиридиновому кольцу через два соседних атома углерода может быть приконденсирован фенил, а соседняя с атомом азота метиленовая группа в пирролидиновом или пиперидиновом кольце может быть заменена карбонилом, R3 атом водорода, алкильная группа с 1-5 атомами углерода, в которой одна метиленовая группа может быть заменена атомом кислорода или серы, или циклоалкил с 3-5 атомами углерода, R4 карбоксил, цианогруппа, 1Н-тетразолил, 1-трифенил-метил-тетразолил, алкоксикарбонил с общим числом атомов углерода 2-5, алкансульфониламинокарбонил, арилсулфониламинокарбонил, трифторметансульфониламинокарбонил, причем, если ничего другого не указано, то вышеупомянутая алканоильная, алкильная и алкоксильная части могут содержать 1-3 атома углерода, а циклоалкильная часть 3-7 атомов углерода, и причем, если а) R1 атом водорода, R3 Н-пропил и R4 карбоксил, то R2 в положении 6 не означает 3-метилимидазо[4,5-b]пиридин-2-ил или 3-н-гексил-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил, или если б) R1 атом водорода, R3 н-пропил или н-бутил и R4 1Н-тетразолил, то R2 в положении 5 или 6 не означает бензоксазол-2-ил, или если в) R1 атом водорода, R3 н-пропил и R4 карбоксил, то R2 в положении 5 или 6 не означает 1-метилбензимидазол-2-ил или в положении 6 1Н-бутилбензилимидазол-2-ил, 1,5-диметилбензимидазол-2-ил или 1-метил-5-трифторметил-бензимидазол-2-ил, или если г) R1 атом водорода, R3 н-бутил и R4 карбоксил или 1Н-тетразолил, то R2 в положении 6 не означает 1-метилбензимидазол-2-ил, или же если д) R1 атом водорода, R3 н-бутил и R4 карбоксил, то R2 в положении 6 не означает бензимидазол-2-ил, смесям их 1-, 3-изомеров или индивидуальным изомерам и их гидратам и солям, в частности их физиологически переносимым солям с неорганическими или органическими кислотами или основаниями, находящими применение, например, в качестве антагонистов ангионтензина II, способу получения производных бензимидазола, содержащему упомянутые вещества, лекарственному средству и способу его получения Изобретение относится к новым производным бензимидазола, обладающим ценными фармакологическими свойствами, в частности к производным бензимидазола общей формулы I (I) где R1 в положении 4 означает атом фтора, хлора или брома, алкил с 1-4 атомами углерода, циклоалкил, фторметил, дифторметил или трифторметил; R2 алкоксил с 3-5 атомами углерода, замещенный имидазолилом в положении 3, 4 или 5, алкоксил с 2-5 атомами углерода, замещенный бензимидазолом или тетрагидробензимидазолом в положении 2, 3, 4 или 5, 2-(имидазол-1-ил)-этоксил при условии, что R4 означает 1H-тетразолил, алкалисульфонилокси с 1-4 атомами углерода, бензолсульфонилокси или фенилалкансульфонилокси, незамещенная или замещенная у атома азота алкилом с 1-6 атомами углерода, фенилом, циклоалкилом, фенилалкилом, циклоалкилалкилом, бициклогексилом или бифенилом ациламиногруппа, в которой ацильный радикал представляет собой алканоил с 1-7 атомами углерода, алкоксикарбонил с общим числом атомов углерода 2-4, алкилсульфонил с 1-6 атомами углерода, бензоил, бензолсульфонил, фенилалкансульфонил, нафталинсульфонил, циклоакилкарбонил, фенилалканоил или циклоалкилалканоил, причем упомянутые фенильные ядра могут быть моно- или дизамещены одинаковыми или различными заместителями из группы, включающей атом фтора, хлора или брома, метил, метокси, фталимино, гомофталимино, 2-карбоксифенилкарбониламино или 2-карбоксифенилметиламино, причем одна карбонильная группа во фтальиминогруппе заменена метиленом, алкилметиленом или диалкилметиленом, одна метиленовая группа в гомофталиминогруппе может быть заменена одной или двумя алкильными группами, а упомянутые фенильные ядра могут быть дополнительно моно- или дизамещены алкилом или алкоксилом, причем заместители могут быть одинаковыми или различными и одновременно полностью или частично гидрированы, незамещенная или замещенная одной или двумя алкильными группами или одной тетраметиленовой или пентаметиленовой группой 5-, 6- или 7-членная алкиленимино- или алкенилениминогруппа, в которой одна метиленовая группа может быть заменена карбонилом или сульфонилом, имиды бициклоалкан-2,3-дикарбоновой кислоты и имины бициклоалкен-2,3-дикарбоновой кислоты, где бициклоалкановая и бициклоалкеновая части могут содержать 9 или 10 атомов углерода, могут быть замещены 1,2 или 3 метильными группами, а эндометиленовая группа может быть заменена атомом кислорода, амидиногруппа, незамещенная или замещенная одной или двумя алкильными группами с 1-6 атомами углерода, имид глутаровой кислоты, в которой н-пропилен перфторирует, может быть замещен одной или двумя алкильными группами или тетраметиленом или пентаметиленом, малеиноимидогруппа, незамещенная или моно- или дизамещенная одинаковыми или различными заместителями из числа алкила и фенила, связанное через атом углерода или иминогруппу 5-членное гетероароматическое кольцо, содержащее иминогруппу, атом кислорода или серы, или иминогруппу и атом кислорода, серы или азота, или связанное через атом углерода 6-членное гетероароматическое кольцо, содержащее 1 или 2 атома азота, причем упомянутые гетероароматические кольца в углеродном скелете могут быть замещены алкилом с 1-6 атомами углерода или фенилалкилом, к 5-членному и 6-членному гетероароматическим кольцам присоединена n-пропиленовая, n-бутиленовая или 1,3-бутадиениловая группа через два соседних атома углерода или же n-пропиленовая или n-бутиленовая группа через иминогруппу и соседний атом углерода, в образовавшемся анеллированном пиридиновом кольце одна метиленовая группа может быть заменена атомом азота, виниленовая группа в положении 3 или 4 к атому азота образовавшегося пиридинового кольца атомом серы, или в образовавшемся анеллированном фенильном кольце одна или две метиловые группы могут быть заменены атомами азота, причем упомянутые приконденсированные ароматические или гетероароматические кольца в углеродном скелете могут быть дополнительно монозамещены атомом фтора, хлора или брома, алкилом, алкоксилом, гидроксилом, фенилом, нитро, амино, алкиламино, диалкиламино, алканоиламино, циано, карбоксилом, алкоксикарбонилом, аминокарбонилом, алкиламинокарбонилом, диалкиламинокарбонилом, фторметилом, дифторметилом, трифторметилом, алканоилом, аминосульфонилом, алкиламиносульфонилом или диалкиламиносульфонилом, или дизамещены атомами фтора или хлора, метилом, метоксилом или гидроксилом, причем два метиловых заместителя могут быть связаны друг с другом в положении 1,2 через метиленовый или этиленовый мостик, а имеющаяся в случае необходимости в имидазольном кольце группа NH может быть замещена алкильной группой с 1-6 атомами углерода, фенилалкилом или циклоалкилом; связанное через атом углерода пирролидиновое, пиперидиновое или пиридиновое кольцо, причем к пиридиновому кольцу через два соседних атома углерода может быть приконденсирован фенил, а соседняя с атомом азота метиленовая группа в пирролидиновом или пиперидиновом кольце может быть заменена карбонилом, имидазолидиндионовая группа, незамещенная или замещенная алкилом, фенилалкилом, тетраметиленом, пентаметиленом или гексаметиленом, пиридазин-3-он и дигидропиридазин-3-он, которые в положении 2 могут быть замещены алкилом, незамещенным или замещенным фенилом, и дополнительно в углеродном скелете 1 или 2 алкильными группами, группа R7 -NR6 CO NR5, где R5 атом водорода, алкил с 1-8 атомами углерода, циклоалкил с 5-7 атомами углерода или фенилалкил; R6 атом водорода, алкил с 1-8 атомами углерода, алкенил с 3-5 атомами углерода, фенил, фенилалкил или циклоалкил с 5-7 атомами углерода, R7 атом водорода или алкил с 1-6 атомами углерода, один из радикалов R5, R6 или R7 может означать бициклогексил или дифенилил, R6 и R7 вместе с находящимся между ними атомами азота означает неразветвленную алкилениминогруппу с 4-6 атомами углерода, или R5 и R6 совестно означают алкилен с 2-4 атомами углерода, 1Н, 3Н-хиназолин-2,4-дион-3-ил, пентаметилен-оксазолин-2-ил, или же R1 атом водорода или в положении 5, 6 или 7 атом фтора, хлора или брома, алкильная группа с 1-4 атомами углерода, фторметил, дифторметил или трифторметил; R2 связанное через атом углерода или иминогруппу 5-членное гетероароматическое кольцо, содержащее иминогруппу и атом кислорода или серы, или иминогруппу и атом кислорода, серы или азота, или связанное через атом углерода 6-членное гетероароматическое кольцо, содержащее 1 или 2 атома азота, причем упомянутые гетероароматические кольца в углеродном скелете могут быть замещены алкилом с 1-6 атомами углерода или фенилалкилом, к 5-членному и 6-членному гетероароматическим кольцам присоединена n-пропиленовая, n-бутиленовая или 1,3-бутадиениловая группа через два соседних атома углерода, или же n-пропиленовая или n-бутиленовая группа через иминогруппу и соседний атом углерода, в образовавшемся анеллированном пиридиновом кольце одна метиновая группа может быть заменена атомом азота, виниленовая группа в положении 3 или 4 к атому азота образовавшегося пиперидинового кольца атомом серы, или в образовавшемся анеллированном фенильном кольце одна или две метиновые группы могут быть замещены атомами азота, причем упомянутые приконденсированные ароматические или гетероароматические кольца в углеродном скелете могут быть дополнительно монозамещены атомом фтора, хлора или брома, алкилом, алкоксилом, гидроксилом, фенилом, нитро, амино, алкиламино, диалкиламино, алканоиламино, циано, карбоксилом, алкоксикарбонилом, аминокарбонилом, алкиламинокарбонилом, диалкиламинокарбонилом, фторметилом, дифторметилом, трифторметилом, алканоилом, аминосульфонилом, алкиламиносульфонилом или диалкиламиносульфонилом, или дизамещены атомами фтора или хлора, метилом, метоксилом или гидроксилом, причем два метиловых заместителя могут быть связаны друг с другом в положении 1,2 через метиленовый или этиленовый мостик, а имеющаяся в случае необходимости в имидазольном кольце группа NH может быть замещена алкильной группой с 1-6 атомами углерода, фенилалкилом или циклоалкилом; связанное через атом углерода пирролидиновое, пиперидиновое или пиридиновое кольцо, причем к пиридиновому кольцу через два соседних атома углерода может быть приконденсирован фенил, а соседняя с атомом азота метиленовая группа в пирролидиновом или пиперидиновом кольце может быть заменена карбонилом, R3 атом водорода, алкильная группа с 1-5 атомами углерода, в которой одна метиленовая группа может быть заменена атомом кислорода или серы, или циклоалкил с 3-5 атомами углерода, R4 карбоксил, цианогруппа, 1Н-тетразолил, 1-трифенил-метил-тетразолил, алкоксикарбонил с общим числом атомов углерода 2-5, алкансульфониламинокарбонил, арилсулфониламинокарбонил, трифторметансульфониламинокарбонил, причем, если ничего другого не указано, то вышеупомянутая алканоильная, алкильная и алкоксильная части могут содержать 1-3 атома углерода, а циклоалкильная часть 3-7 атомов углерода, и причем, если а) R1 атом водорода, R3 Н-пропил и R4 карбоксил, то R2 в положении 6 не означает 3-метилимидазо[4,5-b]пиридин-2-ил или 3-н-гексил-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил, или если б) R1 атом водорода, R3 н-пропил или н-бутил и R4 1Н-тетразолил, то R2 в положении 5 или 6 не означает бензоксазол-2-ил, или если в) R1 атом водорода, R3 н-пропил и R4 карбоксил, то R2 в положении 5 или 6 не означает 1-метилбензимидазол-2-ил или в положении 6 1Н-бутилбензилимидазол-2-ил, 1,5-диметилбензимидазол-2-ил или 1-метил-5-трифторметил-бензимидазол-2-ил, или если г) R1 атом водорода, R3 н-бутил и R4 карбоксил или 1Н-тетразолил, то R2 в положении 6 не означает 1-метилбензимидазол-2-ил, или же если д) R1 атом водорода, R3 н-бутил и R4 карбоксил, то R2 в положении 6 не означает бензимидазол-2-ил, смесям их 1-, 3-изомеров или индивидуальным изомерам и их гидратам и солям, в частности их физиологически переносимым солям с неорганическими или органическими кислотами или основаниями, находящими применение, например, в качестве антагонистов ангионтензина II, способу получения производных бензимидазола, содержащему упомянутые вещества, лекарственному средству и способу его получения Изобретение относится к медицине, в частности к фармакологии и онкологии Изобретение относится к медицине, конкретно к фармацевтической промышленности, а именно к получению средств, обладающих профилактическим и общеукрепляющим свойством Изобретение относится к композиции, которая содержит, по меньшей мере, активное вещество, воск, наполнитель и в случае необходимости сахар, сахарный спирт, эфир целлюлозы или полиэтиленгликоль, к приготовленной из этой композиции системе освобождения активных веществ, к способу ее получения и к применению в ветеринарной медицине и в животноводстве Изобретение относится к композиции, которая содержит, по меньшей мере, активное вещество, воск, наполнитель и в случае необходимости сахар, сахарный спирт, эфир целлюлозы или полиэтиленгликоль, к приготовленной из этой композиции системе освобождения активных веществ, к способу ее получения и к применению в ветеринарной медицине и в животноводстве Изобретение относится к композиции, которая содержит, по меньшей мере, активное вещество, воск, наполнитель и в случае необходимости сахар, сахарный спирт, эфир целлюлозы или полиэтиленгликоль, к приготовленной из этой композиции системе освобождения активных веществ, к способу ее получения и к применению в ветеринарной медицине и в животноводстве Изобретение относится к сельскому хозяйству, а именно ветеринарной гельминтологии, и может быть использовано для лечения цестодозов и нематодозов плотоядных Изобретение относится к ветеринарии, в частности к средствам лечения и профилактики чесотки кроликов www.findpatent.ru Способ получения водорастворимых полиеновых антибиотиковОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУИзобретение относится к медицинской промышленности, в частности к производству антибиотиков, и касается получения водорастворимых производных полиеновых противогрибковых антибиотиков. Водорастворимые формы полиеновых антибиотиков наиболее эффективны в лечебной практике системных микозов (Экземпляров О.Н.//Противогрибковые антибиотики: Обзорная информация. М. Минмедпром. 1980, N 12). В связи с этим задачей настоящей разработкой явилось создание способа получения водорастворимых форм полиеновых антибиотиков. Необходимость в водорастворимых формах полиеновых антибиотиков способствовала развитию целого направления работ в области технологии полиеновых антибиотиков (Успехи в области изучения и производства антибиотиков. Вып. IV. Водораствормые производные полиеновых антибиотиков. М. Минмедпром, 1978, 41C). Наиболее близким по технической сущности к предлагаемому способу является решение, касающееся способа получения меглуминовых производных антибиотиков (патент США N 4007166).Согласно этому способу, антибиотик растворяют в диметилсульфоксиде (ДМСО) или диметилформамиде (ДМФА) при нагревании до 50-65оС, добавляют водный раствор N-метил-α-глюкозамина. По окончании реакции осадок отфильтровывают, а из супернатанта осаждают целевой продукт 7-и кратным объемом смеси диэтилового эфира с ацетоном (в соотношении от 1:1 до 7: 3). Образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают этой же смесью и сушат в вакуум- сушильном шкафу при температуре 20оС. Основным недостатком указанного способа является частичная потеря биологической активности целевого продукта. Это связано с условиями проведения процесса солеобразования антибиотика со щелочным агентом: в водноорганической среде, при повышенной температуре. В таких условиях происходит частичный гидролиз молекулы (а именно ее лактонного кольца), что ухудшает качество готового продукта: приводит к его частичной инактивации и изменению цвета. Попытка снизить температуру в указанном технологическом процессе приводила к образованию продукта, нерастворимого в воде. Кроме того, на осаждение готового продукта и его последующую промывку в прототипе используют большие объемы летучего и огневзрывоопасного растворителя диэтилового эфира, что нежелательно, особенно в крупномасштабном производстве. Предлагаемый нами способ позволяет получать водорастворимые производные полиеновых антибиотиков без потери их биологической активности и с высоким выходом целевого продукта. При этом использованы менее экологически опасные растворители, более благоприятные для применения в производстве. Сущность способа состоит в том, что реакцию солюбилизации антибиотика с N-метил-α-глюкозамином проводят в следующем порядке: сначала растворяют в ДМСО N-метил-α-глюкозамин (из расчета 5 мл ДМСО на 1 г глюкозамина) при температуре 42-45оС, а затем добавляют при перемешивании равное по весу (глюкозамина) количество антибиотика. Полученный в результате солюбилизации прозрачный концентрат охлаждают до 4 ± 1оС и осаждают конечный продукт (меглуминовую соль антибиотика), добавляя 5-7-кратный объем охлажденного до указанной температуры кетона. Использованная последовательность загрузки компонентов на стадии солюбилизации, а также снижение температуры реакции с 50-65 до 42-45оС позволили избежать инактивации целевого продукта и предотвратить нежелательное изменение его цвета и таким образом положительно повлияли на выход и показатели качества антибиотика. При температуре ниже 42оС получаемый в дальнейшем конечный продукт хуже растворим в воде, его водные растворы опалесцируют, что затрудняет впоследствии процесс получения из него лекарственных форм. Охлаждение концентрата и растворителя на стадии осаждения до 4 ± 1оС способствует более полному выделению конечного продукта. При этом оказалась возможна замена летучего, низкокипящего (при 35,6оС) и легковоспламеняющегося эфира на кетон, более предпочтительный для использования в технике. Кроме того, при охлаждении происходит выкристаллизация свободного N-метил-α-глюкозамина, присутствие которого в конечном продукте положительно влияет на растворимость последнего. Таким образом, по предлагаемому способу получают продукт, хорошо растворимый в воде, с высокой активностью и высокой степенью дисперсности. Общий выход солюбилизированного продукта от исходной концентрации антибиотика составляет 90-98% (в отличие от 85-90% по прототипу). Осуществимость предлагаемого способа подтверждается следующими примерами. П р и м е р 1. В 25 мл диметилсульфоксида (ДМСО), нагретого до 45оС, растворяют при перемешивании 5 г N-метил- α- глюкозамина (МГА). Затем к полученному раствору по частям добавляют 5 г леворина с активностью 40000 ЕД/мг, перемешивают до полного растворения. Фильтруют. Абсолютно прозрачный раствор охлаждают до 4 ± 1оС, приливают к нему 7-кратный объем охлажденного до этой же температуры метилэтилкетона. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают ацетоном и сушат в вакуум-сушильном шкафу. Получают 7,2 г растворимого в воде препарата с активностью 26000 ЕД/мг. Выход 94% П р и м е р 2. В 5 мл ДМСО, нагретого до 44оС, растворяют 1 г МГА, добавляют при перемешивании 1г амфотерицина В с активностью 740 ЕД/мг. Фильтруют. Прозрачный раствор охлаждают до 4 ± 1оС, добавляют к нему 30 мл охлажденного до указанной температуры метилэтилкетона. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают ацетоном и сушат, как описано в примере 1. Получают 1,68 г препарата с активностью 440 ЕД/мг. Выход 98,5% П р и м е р 3. 2 г МГА растворяют в 10 мл ДМСО, нагретого до 42оС, добавляют при перемешивании 2 г амфотерицина В с активностью 720 ЕД/мг. Далее фильтруют и охлаждают, как описано в предыдущих примерах. К охлажденному концентрату добавляют 50 мл охлажденного до 4 ± 1оС ацетона. Далее как в примере 1. Получают 3,1 г препарата с активностью 430 ЕД/мг. Выход 92% П р и м е р 4. Растворяют в 300 мл ДМСО, нагретого до 43оС, при перемешивании 650 г N-метил-α-глюкозамина; к полученному раствору при перемешивании постепенно добавляют 60 г леворина с активностью 40000 ЕД/мг, перемешивают до полного растворения. Прозрачный раствор охлаждают до 4 ± 1оС, приливают к нему 6-ти кратный объем охлажденного до этой же температуры ацетона. Далее осуществляют действия как в примере 1. Получают 107 г препарата с активностью 25000 ЕД/мг. Выход 90% П р и м е р 5. В 3 литрах ДМСО, нагретого до 45оС, при перемешивании растворяют 0,66 кг метилглюкозамина, добавляют небольшими порциями 0,6 кг амфотерицина В с активностью 750 ЕД/мг, перемешивают суспензию до полного растворения. Далее концентрат фильтруют и охлаждают до 4 ± 1оС, приливают к нему 21 л охлажденного до этой же температуры метилэтилкетона. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают на фильтре метилэтилкетоном и сушат в вакуум-сушильном шкафу. Получают 1,07 кг препарата с активностью 450 ЕД/мг. Выход 97%ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ВОДОРАСТВОРИМЫХ ПОЛИЕНОВЫХ АНТИБИОТИКОВ путем синтеза комплекса антибиотика с N-метил α -глюкозамином в органическом растворителе с последующим осаждением из концентрата готового продукта, отличающийся тем, что при синтезе комплекса антибиотик добавляют в нагретый до 42 - 45oС раствор N-метил-a-глюкозамина в диметилсульфоксиде, а осаждение проводят из охлажденного до (4 ± 1)oС концентрата, добавляя 5 - 7-кратный объем кетона, охлажденного до (4 ± 1)oС. 2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве кетона используют метилэтилкетон или ацетон.bankpatentov.ru |
 г.Самара, ул. Димитрова 131 [email protected] |
 |