/ Литература / Харкевич Д.А. Фармакология. Антибиотики харкевич

Харкевич Д.А. Фармакология

препараты вызывают местное раздражающее действие (особенно цефалотин). В связи с этим при внутримышечном введении могут возникать боль, инфильтраты, а при внутривенном - флебиты. Следует также учитывать возможность суперинфекции. Энтерально применяемые препараты могут вызывать диспепсические явления. При назначении некоторых препаратов (цефоперазон и др.) иногда отмечается гипопротромбинемия.

29.1.3. ПРОЧИЕ АНТИБИОТИКИ, ИМЕЮЩИЕ В СТРУКТУРЕ β-ЛАКТАМНОЕКОЛЬЦО

Карбапенемы

Кэтой группе относится имипенем - высокоактивный полусинтетический антибиотик с широким спектром действия. Он является производным тиенамицина, продуцируемого Streptomyces cattleya. Эффективен в отношении многих аэробных и анаэробных бактерий. Угнетает синтез клеточной стенки и благодаря этому оказывает

бактерицидное действие. Устойчив к β-лактамазам,но разрушаетсядегидропептидазой-1проксимальных почечных канальцев. Последним объясняется низкая концентрация препарата в моче. Для устранения этого недостатка имипенема был синтезирован ингибитордегидропептидазы-1,получивший название циластатин. В настоящее время имипенем применяется в сочетании с циластатином. Один из таких комбинированных препаратов - тиенам (примаксин). Вводят его внутривенно с интервалом 6 ч. Вжелудочно-кишечномтракте имипенем не всасывается. Из побочных эффектов возможны тошнота, рвота, судороги, аллергические реакции.

Кгруппе карбапенемов относится также антибиотик меропенем (меронем). От имипенема он отличается значительной устойчивостью к дигидропептида- зе-1,и потому не требуется его сочетание с ингибиторами этого фермента. Стабилен в отношении большинстваβ-лактамаз.По механизму, характеру и спектру противомикробного действия аналогичен имипенему. t1/2 ~ 1,5 ч. Около 2% связывается с белками плазмы крови. Хорошо проникает через тканевые барьеры. Метаболизируется в печени. Выводится в основном (~ 98%) почками. Применяется при тяжелых инфекциях различной локализации: пневмонии, перитоните, менингите, сепсисе. Препарат показан также в случае обострения хронического бактериального бронхита, при неосложненной инфекции мочевыводящих путей, кожи и ее придатков. Вводят внутримышечно и внутривенно через 8 или 12 ч.

731

Из побочных эффектов возможны аллергические реакции, раздражающее действие в месте введения, диспепсические явления, обратимые нарушения лейкопоэза, головная боль, дисбактериоз.

Монобактамы

К этой группе относится препарат азтреонам, выделенный из культуры Chromobacterium vialaceum. Устойчив в отношенииβ-лактамаз,продуцируемых рядом грамотрицательных бактерий, относящихся к группамKlebsiella, Pseudomonas, Serratia. На грамположительные бактерии и анаэробы он не действует. Угнетает синтез клеточной стенки и благодаря этому оказывает бактерицидный эффект. Вводят азтреонам парентерально. t1/2~ 1,7 ч. Выводится почками (секрецией). Применяют при инфекциях мочевыводящего тракта, дыхательных путей, кожи и др. Из побочных эффектов отмечаются диспепсические нарушения, кожные аллергические реакции, головная боль, возможна суперинфекция, редко гепатотоксическое действие.

29.1.4. МАКРОЛИДЫ И АЗАЛИДЫ

Антибиотики этой группы в основе своей молекулы содержат макроциклическое лактонное кольцо, связанное с различными сахарами. Представителями макролидов являются эритромицин, олеандомицин, рокситромицин, кларитромицин, а азалидов - азитромицин.

Эритромицин (эритран, эритроцин) продуцируется Streptomyces erythreus. Наиболее чувствительны к нему грамположительные кокки и патогенные спирохеты. Однако в спектр его действия входят также грамотрицательные кокки, палочки дифтерии, патогенные анаэробы,

732

риккетсии, хламидии, микоплазмы, возбудители амебной дизентерии и др. (см. рис. 29.1). Таким образом, по влиянию на различные микроорганизмы эритромицин напоминает бензилпенициллин, но спектр его действия несколько шире.

Механизм действия эритромицина заключается в угнетении синтеза белка рибосомами бактерий. Связано это с угнетением фермента пептидтранслоказы.

Из желудочно-кишечноготракта препарат всасывается не полностью, но в достаточной степени для того, чтобы в крови и тканях создались бактериостатические концентрации. Следует учитывать, что в кислой среде желудка эритромицин частично разрушается, поэтому вводить его следует в кислотоустойчивых капсулах или в таблетках (драже) со специальным покрытием, обеспечивающим высвобождение эритромицина только в тонкой кишке. Препарат легко проникает в различные ткани, в том числе через плаценту. В значительных концентрациях накапливается в фагоцитах (как и другие макролиды). В ткани мозга в обычных условиях не поступает. Длительность действия4-6ч. Выделяется с желчью и частично почками.

Применение эритромицина ограничено, так как к нему быстро развивается устойчивость микроорганизмов. Поэтому его относят к антибиотикам резерва и используют в тех случаях, когда пенициллины и другие антибиотики оказываются неэффективными. Назначают эритромицин внутрь (основание эритромицина) и местно.

Эритромицин - малотоксичный антибиотик и относительно редко вызывает побочные эффекты. Иногда возникают диспепсические нарушения, аллергические реакции, возможна суперинфекция.

Аналогичными свойствами и показаниями к применению обладает олеандомицин. Продуцентом его являетсяStreptomyces antibioticus. По активности олеандомицин уступает эритромицину. Спектр и механизм противомикробного действия у них сходны. Продолжительность действия олеандомицина примерно 6 ч. Токсичность низкая. Он обладает более выраженным раздражающим эффектом, чем эритромицин. Относится к антибиотикам резерва. В медицинской практике применяют внутрь олеандомицина фосфат (олеандоцин, ромицил).

733

734

Олеандомицина фосфат выпускают в сочетании с тетрациклином (олететрин) и с тетрациклина гидрохлоридом (сигмамицин, тетраолеан).

За последние годы в медицинскую практику внедрен ряд полусинтетических макролидов - кларитромицин, рокситромицин и др. По механизму действия они аналогичны эритромицину.

Кларитромицин (клацид) в 2-4раза активнее эритромицина в отношении стафилококков и стрептококков. Эффективен при инфекциях, вызванныхMicobacterium avium

intracellulare и Helicobacter pylori.

Хорошо всасывается из желудочно-кишечноготракта, в том числе после приема пищи. В ткани мозга не проходит. Частично метаболизируется в печени с образованием активного метаболита. Выделяется почками. Действует более продолжительно, чем эритромицин. t1/2 для кларитромицина примерно в 3 раза больше, чем для эритромицина.

Эффективным полусинтетическим макролидом является также рокситроми- ц и н (рулид). Он обладает широким антибактериальным спектром действия. Хорошо всасывается при приеме внутрь.

Азалиды1 химически отличаются от макролидов, однако по основным свойствам сходны с ними. Один из препаратов этой группы, азитромицин (сумамед), в2-4раза менее активен по влиянию на стафилококки и стрептококки, чем эритромицин, но превосходит последний по влиянию наHaemophilus influenzae, а также на грамотрицательные кокки. Плохо всасывается в кишечнике, особенно при наличии пищевого содержимого. Для азитромицина характерно накопление в высоких концентрациях в клетках - он может превышать концентрации в плазме крови в10-100раз. Действует длительно. t1/2 =2-4дня (для эритромицина t1/2 =2-5ч). Через гематоэнцефалический барьер не проходит. Выделяется почками в неизмененном виде.

Принимают энтерально. Из побочных эффектов иногда отмечаются тошнота, диарея, редко возникает снижение слуха. Стоимость выше, чем эритромицина.

Получен новый антибиотик из группы макролидов - джозамицин (вильпрафен).

Продуцируется Streptomyces narbonensis var. josamycetics.Основное отличие от других макролидов - более редкое развитие к нему резистентности микроорганизмов.

Следует отметить, что макролиды и азалиды эффективны в отношении облигатных внутриклеточных микроорганизмов - хламидий, микоплазм и легионелл, которые могут быть возбудителями так называемых «атипичных» пневмоний.

29.1.5. ТЕТРАЦИКЛИНЫ

Тетрациклины включают группу антибиотиков, структурную основу которых составляют 4 конденсированных 6-членныхцикла (см. структуры). Биосинтетическим путем (ферментацией) получают следующие препараты: окситетрациклина дигидрат (террамицин, тетран, тархоцин) - продуцентStreptomyces rimosus, тетрациклин (десхлорбиомицин) - продуцентStreptomyces

735

aureofaciens2. Демеклоциклин продуцируется мутантным штаммомStreptomyces aureofaciens. К числу

1У макролидов группы эритромицина основой структуры является 14-членноекольцо с гетероатомом кислорода. У азалидов типа азитромицина имеется15-членноекольцо с гетероатомами азота и кислорода. Антибиотик джозамицин (вильпрафен) содержит 16членное лактонное кольцо.

2Получают ферментативным путем из питательной среды с пониженным содержанием хлора.

полусинтетических тетрациклинов относятся метациклина гидрохлорид (рондомицин), доксициклина гидрохлорид (вибрамицин), миноциклин и др.

Тетрациклины обладают широким спектром действия (см. рис. 29.1). Они активны в отношении грамположительных и грамотрицательных кокков; возбудителей бациллярной дизентерии, брюшного тифа; патогенных спирохет; возбудителей особо опасных инфекций - чумы, туляремии, бруцеллеза, холеры; риккетсий; хламидий, некоторых простейших (возбудителей амебной дизентерии). На протеи, синегнойную палочку, истинные вирусы и патогенные грибы тетрациклины не действуют. По влиянию на грамположительные микроорганизмы они уступают пенициллинам. Постепенно развивается устойчивость к тетрациклинам1.

Механизм их противомикробного действия связан с угнетением внутриклеточного синтеза белка рибосомами бактерий. Кроме того, тетрациклины связывают металлы (Mg2+, Ca2+), образуя с ними хелатные соединения, и ингибируют ферментные системы. Тетрациклины оказывают бактериостатическое влияние. Наиболее активны в отношении размножающихся бактерий. По активности все тетрациклины сходны.

Всасываются тетрациклины из желудка и тонкой кишки. Абсорбция неполная (особенно после приема пищи), но достаточная для того, чтобы обеспечить в организме бактериостатические концентрации. Максимальные концентрации в плазме крови при введении тетрациклинов внутрь достигаются через 2-4ч.

Тетрациклины образуют хелатные соединения с ионами кальция, железом, алюминием, которые не абсорбируются. Поэтому всасывание тетрациклинов нарушается при содержании в пище этих ионов (например, ионов кальция в молоке и молочных продуктах) или веществ, в состав которых входят эти ионы (например, антацидные средства). В этом отношении особое место занимают доксициклин и миноциклин, которые лишь в небольшой степени образуют хелатные соединения с ионами кальция и поэтому наличие в пищеварительном тракте пищевых масс и ионов кальция не сказывается на их всасывании, которое происходит полно и быстро.

В циркулирующей крови значительная часть тетрациклинов связывается с белками плазмы

(от 20 до 80%).

736

Наиболее продолжительно действуют демеклоциклин, доксициклин и метациклин. По длительности действия тетрациклины располагаются в следующем порядке: демеклоциклин > доксициклин > метациклин > окситетрациклин > тетрациклин.

Тетрациклины хорошо проникают через многие тканевые барьеры, в том числе через плацентарный. Определенные их количества проходят через гематоэнцефалический барьер. Однако при введении тетрациклинов внутрь бактериостатические их концентрации в ликворе обычно не накапливаются. Для этого требуется очень высокое содержание антибиотиков в крови, что легче достигается при парентеральном (особенно при внутривенном) введении препаратов (например, доксициклина гидрохлорида). Миноциклин практически не проникает в ткани мозга.

Небольшие количества тетрациклинов обнаруживаются в печени и костях в течение очень длительного времени.

1 Вырабатывается перекрестная устойчивость по отношению ко всем препаратам тетрациклинового ряда.

Выделяются тетрациклины с мочой и желчью. Часть выделяющихся с желчью тетрациклинов подвергается повторному всасыванию из тонкой кишки. Доксициклин выделяется преимущественно с желчью. В экскрементах определяется до 90% препарата.

Тетрациклины имеют широкие показания к применению. Они эффективны при риккетсиозах, сыпном тифе, пневмонии, вызванной микоплазмами, при инфицировании хламидиями (пневмонии, пситтакозе, трахоме и др.), при гонорее, сифилисе, возвратном тифе, бруцеллезе, туляремии, холере, при бациллярной и амебной дизентерии, при кокковой инфекции, лептоспирозах и т.д. Тетрациклины используют при развитии устойчивости микроорганизмов к пенициллинам и стрептомицину или при сенсибилизации больного к этим антибиотикам. Назначают их чаще внутрь с интервалом 4-8ч. Кроме того, их растворимые соли вводят парентерально (внутривенно, внутримышечно, в полости тела). Под мозговые оболочки тетрациклины не инъецируют, так как у них выражено раздражающее действие. Местно их применяют чаще всего в мазях при заболеваниях глаз (особенно при трахоме).

Тетрациклины оказывают ряд неблагоприятных эффектов. Так, они могут вызывать аллергические реакции. При этом поражаются кожные покровы, возможна легкая лихорадка и др. Аллергические реакции на тетрациклины наблюдаются значительно реже, чем на пенициллины и цефалоспорины.

Из побочных эффектов неаллергической природы прежде всего следует отметить раздражающее действие (особенно выражено у окситетрациклина). При приеме препаратов внутрь оно является одной из основных причин диспепсических явлений (тошноты, рвоты, диареи), глоссита, стоматита и других нарушений со стороны слизистой оболочки пищеварительного тракта. Вследствие раздражающего действия внутримышечные инъекции болезненны, внутривенная инфузия может приводить к тромбофлебитам.

737

Химические структуры некоторых тетрациклинов и левомицетина

Тетрациклины обладают некоторой гепатотоксичностью (главным образом окситетрациклин). С осторожностью нужно назначать тетрациклины во второй половине беременности и детям. Связано это с тем, что тетрациклины депонируются в костной ткани, в том числе в тканях зубов, и образуют хелатные соединения с солями кальция. При этом формирование скелета нарушается, происходят окрашивание и повреждение зубов.

Одним из нежелательных эффектов тетрациклинов (особенно демеклоциклина) является их способность вызывать фотосенсибилизацию1 и связанные с ней дерматиты.

Типично для тетрациклинов влияние на обмен веществ. Они угнетают синтез белка (антианаболическое действие), увеличивают выведение из организма ионов натрия, воды, аминокислот, отдельных витаминов и ряда других соединений.

Миноциклин может вызывать вестибулярные расстройства.

Характерным осложнением при лечении тетрациклинами является суперинфекция. Будучи антибиотиками широкого спектра действия, тетрациклины подавляют сапрофитную флору пищеварительного тракта и благоприятствуют развитию кандидамикоза, суперинфекции стафилококками, протеем, синегнойной палочкой. Наибольшие опасения вызывают стафилококковые энтероколит и пневмония, которые могут протекать очень тяжело. Угнетение сапрофитной флоры является одной из причин развития у больных недостаточности витаминов группы В (сапрофиты участвуют в их синтезе), которая отягощает поражение слизистой оболочки пищеварительного тракта, вызываемое раздражающим действием тетрациклинов и суперинфекцией.

738

Для предупреждения и лечения кандидамикоза тетрациклины сочетают с противогрибковым антибиотиком нистатином. Кроме того, целесообразно одновременно с тетрациклинами назначать витамины группы В. Для подавления суперинфекции стафилококками, протеем или синегнойной палочкой используют противомикробные средства с соответствующим спектром действия.

Изредка может развиваться псевдомембранозный колит2, который лечат ванкомицином.

В связи с резистентностью микроорганизмов, развивающейся в отношении известных тетрациклинов, закономерны поиски новых производных этой группы. Одно из последних достижений связано с синтезомглицилциклинов. Перспективным соединением этого ряда является тигециклин. Относится к производным тетрациклина. Обладает высокой активностью в отношении грамотрицательных и грамположительных бактерий. Синегнойная палочка и протеи устойчивы к действию тигециклина. Препарат используется при неэфективности многих других антимикробных средств, связанной с развитием к ним резистентности.

29.1.6. ГРУППА ЛЕВОМИЦЕТИНА

Антибиотик левомицетин (см. химическую структуру) продуцируется Streptomyces venezuelae. Его получают из культуральной жидкости, а также синтетическим путем.

Левомицетин (хлорамфеникол) обладает широким спектром действия, в который входят грамположительные и грамотрицательные бактерии, в том числе

1От греч.phos (photos) - свет, лат.sensibilis - чувствительный.

2Одна из форм дисбактериоза, обусловленного токсинамиClostridium difficile.

семейство кишечных бактерий, палочки инфлюэнцы, а также риккетсии, хламидии, возбудители бруцеллеза, туляремии. К левомицетину мало или совсем нечувствительны кислотоустойчивые микобактерии, синегнойная палочка, протеи, простейшие.

Механизм противомикробного действия левомицетина связан с его влиянием на рибосомы и угнетением синтеза белка. Он также ингибирует пептидилтрансферазу. Проявляются эти влияния в основном бактериостатическим эффектом. Привыкание микроорганизмов к левомицетину развивается относительно медленно.

Из желудочно-кишечноготракта левомицетин всасывается хорошо. Максимальная концентрация в плазме создается примерно через 2 ч. Для поддержания бактериостатических концентраций в крови левомицетин назначают с интервалом 6 ч. Значительная часть антибиотика связывается с альбуминами плазмы. Левомицетин хорошо проникает в различные ткани, в том числе проходит через гематоэнцефалический барьер. В ликворе концентрация левомицетина в 2 раза меньше, чем в плазме. Основное его количество

739

подвергается в печени химическим превращениям. Образующиеся при этом конъюгаты и около 10% неизмененного препарата выделяются почками.

В связи с серьезными неблагоприятными эффектами в отношении кроветворения (см. ниже) левомицетин, как правило, относят к антибиотикам резерва; применяется он только при неэффективности других антибиотиков (табл. 29.8). Основные показания к его назначению: брюшной тиф, пищевые токсикоинфекции (сальмонеллезы) и риккетсиозы. Иногда его используют при заболеваниях, вызванных палочкой инфлюэнцы (например, при менингите, при инфицировании мочевыводящих путей), при бруцеллезе и ряде других инфекций.

Таблица 29.8. Некоторые показания к применению ряда основных и резервных антибиотиков

Продолжение табл. 29.8.

740

studfiles.net

Харкевич Д.А. Фармакология

У оксациллина устойчивость к пенициллиназе сочетается со стойкостью в кислой среде. По спектру противомикробного действия он аналогичен бензилпенициллину. Значительная часть связывается с белками плазмы крови (> 90%). Через гематоэнцефалический барьер препарат не проникает. Выделяется главным образом почками. Периодичность введения - каждые 4-6ч.

К группе препаратов, устойчивых к действию пенициллиназы, относится также нафциллин, обладающий высокой антибактериальной активностью и проникающий через гематоэнцефалический барьер. Выделяется он в основном с желчью, в меньшей степени - почками. Вводят энтерально и парентерально.

Полусинтетические пенициллины широкого спектра действия подразделяются на следующие группы:

I. Препараты, не влияющие на синегнойную палочку

Аминопенициллины

Ампициллин Амоксициллин

1 β-Лактамазы,издавна существовавшие бактериальные ферменты, являются основной защитой грамотрицательных микроорганизмов противβ-лактамныхантибиотиков. В процессе применения этой группы антибиотиковβ-лактамазыстали чаще вырабатываться многими штаммамиStaphylococcus aureus, что ранее наблюдалось у этих бактерий очень редко. Кроме того, продуцентамиβ-лактамазсталиHaemophilus influenzaeиNeisseria gonorrhoeae, которые раньше вообще не вырабатывали этот фермент. В процессе создания новыхβ-лактамныхантибиотиков была отмечена модификация имеющихсяβ-лактамаз,«приспосабливающихся» к более эффективной инактивации новых препаратов. В настоящее время описано более 100 разновидностейβ-лактамаз.Исходя из первичной структуры их часто подразделяют на 4 группы (А, В, С и D). Группы А, В и D имеют в своем составе остаток серина, а группа В представляетметалло-β-лактамазы.Ингибиторβ-лактамазкислота клавулановая неодинаково влияет на разные группы ферментов. Наиболее эффективно ингибирует группу Аβ-лактамаз,в небольшой степени подавляет группу D. Активностьβ-лактамазгрупп В и С не изменяет.

721

Таблица 29.4. Сравнительная оценка ряда пенициллинов

1 Активен в отношении синегнойной палочки(Pseudomonas aeruginosa) и разных видов протея - как индолположительных (P.vulgaris, P. morganii, P. rettgeri), так и индолотрицательных

(P. mirabilis).

Примечание. Плюс - наличие, минус - отсутствие определенного свойства.

II. Препараты, активные в отношении синегнойной

палочки Карбоксипенициллины Карбенициллин Тикарциллин КарфециллинУреидопенициллины Пиперациллин Азлоциллин Мезлоциллин

Одним из аминопенициллинов, широко применяемых в медицинской практике, является ампициллин. Он влияет не только на грамположительные, но и на грамотрицательные микроорганизмы (сальмонеллы, шигеллы, некоторые штаммы протея, кишечную палочку, палочку Фридлендера, палочку инфлюэнцы). В отношении грамположительных бактерий он уступает по активности бензилпенициллину (как и все другие полусинтетические пенициллины), но превосходит оксациллин. Разрушается пенициллиназой и поэтому неэффективен в отношении пенициллиназообразующих стафилококков. Ампициллин кислотоустойчив. Из желудочно-кишечноготракта всасывается не полностью (биодоступность ~ 40%) и медленно. С белками плазмы крови связывается в небольшой степени(10-30%).Через гематоэнцефалический барьер проникает лучше, чем оксациллин. В основном выводится почками. Вводят ампициллин с интервалом4-8ч. Препарат малотоксичен и хорошо переносится больными.

Выпускается комбинированный препарат ампиокс (ампициллин с оксациллином).

Амоксициллин аналогичен по активности и спектру действия ампициллину, но абсорбируется из кишечника более полно. Вводят его только энтерально.

Перечисленные полусинтетические пенициллины широкого спектра действия, активные в отношении синегнойной палочки, разрушаются пенициллиназой.

722

Карбенициллин (пиопен) по противомикробному спектру действия сходен с ампициллином. Отличается от него тем, что активно действует на все виды протея и синегнойную

палочку (Pseudomonas aeruginosa).

В кислой среде желудка препарат разрушается; всасывается в незначительной степени. Поэтому его вводят внутримышечно и внутривенно. Около 50% препа-

рата связывается с белками плазмы крови. Через гематоэнцефалический барьер он проникает плохо. Выделяется почками (секрецией и фильтрацией) и частично печенью. Продолжительность действия 4-6ч.

Создан новый препарат - карбенициллин инданил натрий, обладающий кислотоустойчивостью и предназначенный для энтерального введения (при инфекциях мочевыводящих путей).

Препараты карфециллин и тикарциллин аналогичны по своим свойствам карбенициллину. Карфециллин в отличие от карбенициллина кислотоустойчив и вводится внутрь. Тикарциллин несколько активнее карбенициллина, особенно по влиянию на синегнойную палочку.

Антибактериальная активность уреидопенициллинов сходна с таковой карбоксипенициллинов. В отношенииKlebsiella более эффективны уреидопенициллины. По влиянию на синегнойную палочку препараты можно расположить в следующий ряд (по убывающей активности): азлоциллин = пиперациллин > мезлоциллин = тикарциллин > карбенициллин.

Важной проблемой является преодоление резистентности ряда микроорганизмов к β- лактамным антибиотикам, которая обусловлена способностью определенных штаммов продуцировать β-лактамазы.Исходя из этих данных, были синтезированы специфические ингибиторыβ-лактамаз(клавулановая кислота, сульбактам, тазобактам), препятствующим деструкции указанной группы антибиотиков. Ингибиторыβ-лактамазвходят в состав ряда комбинированных препаратов(β-лактамныеантибиотики + ингибиторыβ-лактамаз).

Одним из широко применяемых препаратов является аугментин (амоксициллин + клавулановая кислота). Как уже отмечалось, амоксициллин - это бактерицидный β-лактамныйантибиотик широкого спектра действия. Клавулановая кислота (продуцируемаяStreptomyces clavuligerus) также относится кβ-лактамнымпроизводным. Однако антибактериальное действие выражено у нее в очень небольшой степени. Основной эффект - конкурентное необратимое ингибирование рядаβ-лактамаз.Наβ-лактамазы,продуцируемые некоторымиEnterobacteriaceae, не действует.

Аугментин обладает широким антибактериальным спектром, включающим продуцирующие β- лактамазы грамположительные бактерии (стафилококки и большинство стрептококков, в том числе энтерококки) и грамотрицательные бактерии (N. gonorrhoeae, N. meningitidis, N. influenzae, Gardenella vaginalis, Bordetella pertussis, E. coli, Klebsiella pneumonia, Proteus

723

mirabilis, Salmonella). Высокая эффективность отмечена в отношении многих штаммов анаэробных бактерий, продуцирующихβ-лактамазы.

Вводится препарат обычно энтерально 1 раз в сутки. Всасывается хорошо (7492%). Биодоступность около 70%. Выводятся вещества и их метаболиты почками.

Применяется при инфекциях дыхательных путей, мочеполового тракта, при бактериальном поражении кожи и мягких тканей, костей, суставов, при септических состояниях.

Созданы и другие комбинированные препараты: уназин (ампициллин + сульбактам), амоксиклав (амоксициллин + клавулановая кислота), тазоцин (пиперациллин + тазобактам) и пр.

Синтезирован «атипичный» препарат пенициллина певмециллинам, действующий преимущественно на грамотрицательные бактерии. Является пролекарством. В организме из него образуется мециллинам. Назначают препарат внутрь, однако всасывается он плохо.

Полусинтетические пенициллины оксациллин, диклоксациллин, нафциллин являются препаратами выбора при инфицировании стафилококками, продуцирующими пенициллиназу, т.е. устойчивыми к бензилпенициллину. Оксациллин вводят внутрь и внутримышечно, нафциллин - внутрь, внутримышечно и внутривенно.

Ампициллин, обладающий широким спектром действия, представляет наибольший интерес в качестве средства для лечения заболеваний, вызванных грамотрицательными микроорганизмами или смешанной флорой. Его применяют внутрь при инфекциях мочевыводящих, желчных, дыхательных путей, желудочно-кишечноготракта, в случае гнойной хирургической инфекции. Натриевую соль ампициллина (пентрексил) вводят внутримышечно и внутривенно. Амоксициллин имеет аналогичные показания к применению. Вводят его энтерально.

Карбенициллин, карфециллин, тикарциллин, азлоциллин и другие препараты этой группы особенно показаны при инфекциях, вызванных синегнойной палочкой, протеем, кишечной палочкой (при пиелонефрите, пневмонии, септицемии, перитоните и др.).

в) Побочное и токсическое действие пенициллинов

Токсичность пенициллинов низкая, широта терапевтического действия большая. К основным побочным эффектам относятся аллергические реакции, которые наблюдаются у значительного числа больных (1-10%)1.Они связаны с образованием в организме антител. Обычно аллергические реакции возникают через несколько дней после начала применения пенициллина. Однако эти сроки колеблются в широких пределах (от минут до недель). Корреляции между дозой пенициллинов, временем, необходимым для развития аллергических реакций, и степенью их выраженности не отмечено. Последняя может быть различной. В ряде случаев аллергические реакции ограничиваются кожными высыпаниями, дерматитом, лихорадкой. Более тяжелые формы сопровождаются отеком слизистых

724

оболочек, артритом, артралгией, поражением почек, эритродермией и другими нарушениями. Тяжелой и быстро развивающейся аллергической реакцией, иногда со смертельным исходом, является анафилактический шок2 (падает артериальное давление, возможны бронхоспазм, боли в области живота, отек мозга, потеря сознания и многие другие проявления).

Лечение аллергических реакций заключается в отмене препаратов пенициллина, а также во введении глюкокортикоидов (оказывают выраженное противовоспалительное и десенсибилизирующее действие), противогистаминных средств (блокируют гистаминовые Н1- рецепторы и устраняют эффекты гистамина, играющего важную роль в развитии аллергических реакций), кальция хлорида и ряда других средств. При анафилактическом шоке внутривенно вводят адреномиметики, стимулирующие α- иβ-адренорецепторы(повышают артериальное давление, устраняют бронхоспазм), адреналина гидрохлорид (является препаратом выбора) или эфедрина гидрохлорид, а также гидрокортизон, димедрол, кальция хлорид.

Кроме того, пенициллины вызывают некоторые побочные и токсические эффекты неаллергической природы. К ним относится раздражающее действие пе-

1Аллергические реакции на препараты пенициллина возникают также у применяющего их медицинского персонала и у лиц, занятых в их производстве и расфасовке.

2Наступает обычно в течение 20 мин после инъекции препаратов пенициллина.

нициллинов. При приеме препаратов внутрь они могут вызывать воспаление слизистой оболочки языка (глоссит), ротовой полости (стоматит), тошноту, диарею. Внутримышечное введение может сопровождаться болевыми ощущениями, развитием инфильтратов и асептического некроза мышцы, а внутривенное - флебитом и тромбофлебитом.

При использовании чрезмерно высоких доз натриевой соли бензилпенициллина (особенно эндолюмбально) возможно нейротоксическое действие (арахноидит, энцефалопатия). Это осложнение иногда возникает и при назначении препарата на фоне почечной недостаточности.

Токсическое действие пенициллинов в отдельных случаях отрицательно сказывается на деятельности сердца. В единичных наблюдениях отмечено угнетающее влияние оксациллина на ферменты печени. Прием кислотоустойчивых пенициллинов (особенно широкого спектра действия, например ампициллина) может быть причиной дисбактериоза (чаще кандидамикоза).

29.1.2. ЦЕФАЛОСПОРИНЫ

Из гриба Cephalosporinum acremonium был выделен ряд антибиотиков, в том числе цефалоспорин С. Его полусинтетические производные получили название «цефалоспорины». К ним относятся цефалотин, цефалексин, цефаклор, цефотаксим, цефуроксим, цефоперазон,

725

цефепим, цефтриаксон и др. (табл. 29.5; см. рис. 29.3). Химической основой этих соединений является 7-аминоцефало-спорановая кислота.

Таблица 29.5. Цефалоспорины1

1Приведен ряд типичных препаратов. Об остальных см. в специальной литературе и справочниках.

2Синоним: дурацеф.

3Синонимы: препарат для инъекций (цефуроксим натрия) - зинацеф, препарат для энтерального введения (цефуроксим аксетил) - зиннат.

4Синоним: роцефин.

5Синоним: цефобид.

6Синоним: фортум.

7Синоним: максипим.

По строению цефалоспорины сходны с пенициллинами (см. химические структуры). Так, обе группы антибиотиков содержат β-лактамноекольцо (л). Однако имеются и существенные

726

различия: структура пенициллинов включает тиазолидиновое кольцо, а цефалоспоринов - дигидротиазиновое (д).

Действуют цефалоспорины бактерицидно, что связано с их угнетающим влиянием на образование клеточной стенки. Аналогично пенициллину они угнетают активность фермента транспептидазы, участвующей в биосинтезе клеточной стенки бактерий.

По противомикробному спектру цефалоспорины относятся к антибиотикам широкого спектра действия. Они устойчивы к стафилококковой пенициллиназе, но многие из цефалоспоринов разрушаются β-лактамазами,продуцируемыми некоторыми грамотрицательными микроорганизмами (например,Pseudomonas aeruginosa, Enterobacter aerogenes; нередко этот типβ-лактамазназывают цефалоспориназами).

Цефалоспорины условно подразделяют на 4 поколения (табл. 29.6). Представители I поколения особенно эффективны в отношении грамположительных кокков (пневмококков, стрептококков, стафилококков). К ним чувствительны и некоторые грамотрицательные бактерии (Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis). Они практически не действуют на синегнойную палочку,Enterobacter, Serratia marcescens,индолположительные протеи, бактероиды(Bacteroides fragilis).

Спектр действия цефалоспоринов II поколения включает таковой для препаратов I поколения и дополняетсяEnterobacter, индолположительными протеями. Ряд препаратов эффективен также в отношенииBacteroides fragilis и некоторых штаммовSerratia (цефокситин, цефметазол, цефотетан). Все препараты этой группы менее активны, чем препараты I поколения, по влиянию на грамположительные кокки. Синегнойная палочка нечувствительна к ним.

Для III поколения цефалоспоринов характерен более широкий спектр действия, особенно в отношении грамотрицательных бактерий. На грамположительные кокки они действуют в меньшей степени, чем цефалоспорины II поколения. Для цефтазидима и цефоперазона отмечено выраженное действие наPseudomonas aeruginosa. Цефотаксим также действует на этот возбудитель, но в небольшой степени. Цефтизоксим и моксалактам обладают антибактериальной активностью в отношенииBacteroides fragilis. Эта группа цефалоспоринов действует наEnterobacter, Serratia, а также на

штаммы Haemophilus иNeisseria,продуцирующиеβ-лактамазы.Важным свойством большинства цефалоспоринов III поколения (кроме цефоперазона и цефиксима) является их способность проникать через гематоэнцефалический барьер.

У цефалоспоринов IV поколения еще более широкий противомикробный спектр, чем у препаратов III поколения. Они более эффективны в отношении грамположительных кокков. Обладают высокой активностью в отношении синегнойной палочки и других грамотрицательных бактерий, включая штаммы, продуцирующие β-лактамазы.На бактероиды влияют незначительно.

Таблица 29.6. Спектр противомикробного действия ряда цефалоспоринов

727

1Acinetobacter spp. -условно-патогенныеграмотрицательные бактерии; возбудители гнойновоспалительных заболеваний (сепсис, эндокардит, абсцессы, инфекции мочевыводящих путей и др.).

2Serratia marcescens (Bacterium prodigiosum) - условно-патогенные грамотрицательные бактерии; возбудители гнойно-воспалительных заболеваний (раневая инфекция, остеомиелит, инфекции дыхательных и мочевыводящих путей и др.).

3Bacteroides fragilis - неспорообразующие анаэробные грамотрицательные бактерии; возбудители гнойных послеоперационных осложнений, сепсиса, абсцессов (легких, мозга и др.). Примечание. Плюс - чувствительны; (?) - не всегда чувствительны; минус - устойчивы.

Исходя из путей введения, цефалоспорины подразделяют на 2 группы (см. табл. 29.5):

1. Для парентерального применения

Цефалотин Цефуроксим Цефотаксим Цефепим и др.

2. Для энтерального применения Цефалексин Цефаклор Цефиксим и др.

728

Большинство цефалоспоринов плохо всасываются из пищеварительного тракта. Однако часть препаратов абсорбируется достаточно хорошо, и поэтому их вводят энтерально. Биодоступность последних соответствует 50-90%.Они накапливаются в крови в бактерицидных концентрациях, что и обеспечивает необходимый фармакотерапевтический эффект.

Через гематоэнцефалический барьер препараты I и II поколения практически не проходят. Вместе с тем, как уже отмечалось, многие цефалоспорины III поколения проникают в ткани мозга.

В крови цефалоспорины частично связываются с белками плазмы (табл. 29.7). Большинство препаратов выделяются почками (путем фильтрации и секреции), отдельные препараты - преимущественно с желчью в кишечник (цефоперазон, цефтриаксон).

Время «полужизни» (t1/2) и режим дозирования различаются для конкретных препаратов разных поколений. Для общей ориентировки см. данные, приведенные в табл. 29.7.

Таблица 29.7. Фармакокинетика ряда цефалоспоринов для энтерального введения

Иногда цефалоспорины комбинируют с ингибитором β-лактамазсульбактамом. Это повышает их эффективность при лечении бактериальных инфекций. Одним из таких препаратов является сульперазон (цефоперазон + сульбактам).

Применяют цефалоспорины при заболеваниях, вызванных грамотрицательными микроорганизмами (например, при инфекциях мочевых путей), при инфицировании грамположительными бактериями в случае неэффективности или непереносимости пенициллинов. При катаральной пневмонии (возбудитель - палочка Фридлендера - Klebsiella pneumoniae) цефалоспорины являются препаратами выбора. При инфекциях, связанных с синегнойной палочкой, назначают цефтазидим и цефоперазон. Препаратом выбора при гонорее является цефтриаксон. Для лечения менингита, вызванного менингококками или пневмококками, следует использовать препараты, которые проходят через гематоэнцефалический барьер, например цефуроксим, цефалоспорины III поколения (кроме

729

цефоперазона и цефиксима). Ряд препаратов (цефокситин, цефтизоксим) эффективен при инфицировании бактероидами (Bacteroides fragilis).

Химические структуры некоторых цефалоспоринов

Цефалоспорины у значительного процента больных вызывают аллергические реакции. Иногда отмечается перекрестная сенсибилизация с пенициллинами. Из неаллергических осложнений возможно поражение почек (наблюдается в основном при использовании цефалоридина и цефрадина). Может возникать небольшая лейкопения. Кроме того, многие

730

studfiles.net

Харкевич Д.А. Фармакология

топоизомеразы II), что нарушает репликацию ДНК и соответственно образование РНК. Все это препятствует росту и размножению бактерий.

Фторхинолоны хорошо всасываются из пищеварительного тракта. Проникают в большинство тканей. Через гематоэнцефалический барьер проникают в необходимых концентрациях только отдельные препараты (офлоксацин, пефлоксацин, ципрофлоксацин), да и то при воспалении оболочек мозга. В умеренной степени связываются с белками плазмы. Выделяются в основном почками (путем фильтрации и активной секреции). Сравнительная фармакокинетика ряда фторхинолонов приведена в табл. 29.9.

Применяются они при инфекциях мочевыводящих, дыхательных путей, желудочно-кишечноготракта, вызванных микроорганизмами, чувствительными к фторхинолонам.

Рис. 29.4. Принцип действия ряда синтетических противомикробных средств.

1 Особенно эффективен в отношении синегнойной палочки ципрофлоксацин.

Таблица 29.9. Фармакокинетика фторхинолонов

761

Примечание. ГЭБ - гематоэнцефалический барьер. Плюс - проникает хорошо только при воспалении, (?) - проникает плохо (в том числе при воспалении).

Привыкание микроорганизмов к фторхинолонам развивается относительно медленно. Из побочных эффектов отмечаются диспепсические нарушения, кожные высыпания и другие аллергические реакции, головная боль, головокружение, бессонница, фотосенсибилизация. Возможна суперинфекция. Однако в целом фторхинолоны переносятся хорошо.

Противопоказаны беременным и кормящим женщинам, а также пациентам в возрасте до 18 лет.

Одно из важных направлений в создании новых фторхинолонов - повышение противомикробного действия соединений на грамположительные бактерии, в частности

на Streptococcus pneumoniae и другие стрептококки, атипичные и анаэробные возбудители. К числу таких препаратов относится моксифлоксацин (авелокс), отличающийся высокой бактерицидной активностью в отношении стрептококков, стафилококков, листерий, коринебактерий и в меньшей степени - энтерококков. Так, например, по влиянию на пневмококки (и бактероиды)in vitro моксифлоксацин в4-16раз активнее ципрофлоксацина и офлоксацина. Следует отметить, что моксифлоксацин эффективен при инфицировании грамположительными бактериями, устойчивыми ко многим другим антибактериальным средствам. Кроме того, моксифлоксацин характеризуется высокой активностью в отношении хламидий, микоплазм, уреаплазм и анаэробных возбудителей. Активность моксифлоксацина в отношении анаэробов находится на уровне метронидазола, клиндамицина и имипенема.

Препарат хорошо всасывается из кишечника. Биодоступность около 90%. Порядка 48% связывается с белками плазмы крови. 50% вещества метаболизируется

762

в печени. Выделяются моксифлоксацин и его метаболиты почками и с желчью в кишечник. Назначают препарат 1 раз в сутки.

Переносится моксифлоксацин хорошо. Побочные эффекты в основном аналогичны таковым других фторхинолонов (отсутствует фотосенсибилизирующее действие). Нередко отмечаются тошнота, диарея, головокружение.

К новым фторхинолонам относятся также гатифлоксацин, гемифлоксацин, левофлоксацин. Все они эффективны при энтеральном введении, обладают высокой биодоступностью, характеризуются значительной эффективностью в отношении грамположительных бактерий при сохранении бактерицидного действия на грамотрицательные бактерии. Весьма эффективны в отношении Streptococcus pneumoniae и других возбудителей инфекций дыхательных путей -Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis. Этому способствует то, что они накапливаются в высоких концентрациях в тканях и жидкостях органов дыхания (в бóльших концентрациях, чем в плазме крови). Вводят их, как и моксифлоксацин, 1 раз в сутки.

Установлено, что моксифлоксацин и гатифлоксацин обладают выраженной активностью в отношении M. tuberculosis.

29.4. СИНТЕТИЧЕСКИЕ АНТИБАКТЕРИАЛЬНЫЕ СРЕДСТВА РАЗНОГО ХИМИЧЕСКОГО СТРОЕНИЯ

29.4.1. ПРОИЗВОДНЫЕ 8-ОКСИХИНОЛИНА

Препараты этого ряда обладают антибактериальным и антипротозойным эффектами.

К противомикробным средствам данной группы относится 5-нитро-8-окси-хинолин - нитроксолин(5-НОК).Препарат обладает широким спектром антибактериального действия. Кроме того, он оказывает угнетающее влияние на некоторые грибы (дрожжеподобные и др.).

Нитроксолин быстро всасывается из кишечника. Выделяется в неизмененном виде с мочой, где накапливается в бактериостатических концентрациях.

Применяют нитроксолин при инфекциях мочевыводящих путей, вызванных различными микроорганизмами. Назначают внутрь. Из побочных эффектов возможны диспепсические явления. Следует учитывать, что при приеме нитроксолина моча приобретает ярко-желтыйцвет.

29.4.2. ПРОИЗВОДНЫЕ НИТРОФУРАНА

К этой группе соединений относятся многие препараты. Одни используются преимущественно в качестве антисептиков для наружного применения (например, фурацилин), другие - в основном для лечения инфекций кишечника и мочевыводящих путей (фуразолидон, фурадонин, фурагин).

763

Важно отметить, что нитрофураны эффективны в отношении микроорганизмов, устойчивых к антибиотикам и сульфаниламидам.

Фуразолидон применяют при кишечных инфекциях (бациллярной дизентерии, паратифе, токсикоинфекциях), а также при трихомонадном кольпите1 и лямблиозе. Вводят его внутрь, интравагинально, ректально. Может вызывать диспепсические явления, аллергические реакции. Эффективным препаратом для лечения инфекций мочевыводящих путей является фурадонин (нитрофурантоин). На-

1Воспаление слизистой оболочки влагалища. От греч.colpos - влагалище.

значают его внутрь. Он быстро всасывается и выделяется в значительном количестве почками, где создаются бактериостатические и бактерицидные его концентрации. Как и

764

фуразолидон, он может нарушать аппетит, вызывать тошноту, рвоту. У некоторых больных наблюдаются аллергические реакции. Фурагин применяют при инфекциях мочевыводящих путей, а также местно.

С целью уменьшения побочных эффектов при приеме производных нитрофурана рекомендуются обильное питье, блокаторы гистаминовых Н1-рецепторов,витамины группы В.

29.4.3. ПРОИЗВОДНЫЕ ХИНОКСАЛИНА

Эта группа антибактериальных средств представлена хиноксидином и диоксидином. Они обладают широким спектром противомикробного действия, включая вульгарного протея, синегнойную палочку, патогенные анаэробы и др. Активны в отношении бактерий, устойчивых к другим антимикробным средствам. Применяют при тяжелых гнойно-воспалительныхпроцессах. Назначают только взрослым при стационарном лечении под контролем врача. Препараты довольно токсичны и нередко вызывают побочные эффекты. Из числа последних возможны диспепсические расстройства, головная боль, головокружение, озноб, судорожные сокращения мышц и др.

29.4.4. ОКСАЗОЛИДИНОНЫ

Новым классом активных противомикробных средств являются оксазолидиноны. Первый препарат этой группы линезолид (зивокс) эффективен в отношении широкого спектра возбудителей - аэробных грамположительных бактерий, некоторых грамотрицательных бактерий и многих анаэробов. Линезолид применяется и при инфекциях, вызванных резистентными к другим препаратам бактериями.

Механизм противомикробного действия связан с ингибированием начальных стадий синтеза белка. Высказывается предположение, что в условиях целостного организма препарат действует бактерицидно (in vitro- бактериостатически).

Эффективен при энтеральном и парентеральном введении.

Предназначен в основном для лечения тяжелых инфекций, вызванных грамположительными бактериями.

29.5. ПРОТИВОСИФИЛИТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА

Основное место в лечении сифилиса занимают препараты бензилпенициллина. Для этой цели используют как короткодействующие (бензилпенициллина натриевую или калиевую соль), так и длительно действующие (новокаиновую соль бензилпенициллина, бициллины)1 препараты. Бензилпенициллин оказывает быстрое и выраженное

трепонемоцидное действие. Развития к нему устойчивости бледной трепонемы не отмечено. Препараты бензилпенициллина эффективны при сифилисе на всех его стадиях. Назначают их курсами, длительность которых определяется формой и стадией заболевания.

При непереносимости бензилпенициллина (например, в связи с аллергическими реакциями) для лечения сифилиса можно использовать другие антибиотики - тетрациклины, а также эритромицин, азитромицин, цефтриаксон. Однако по эффективности они уступают препаратам бензилпенициллина.

Помимо антибиотиков, при лечении сифилиса применяют препараты висмута. К ним относятся бийохинол (8% взвесь йодовисмутата хинина в нейтрализованном персиковом масле) и бисмоверол (взвесь основной висмутовой соли моновисмутвинной кислоты в нейтрализованном персиковом масле). В отличие от антибиотиков спектр действия препаратов висмута ограничивается возбудителем сифилиса. По активности они уступают бензилпенициллину. Трепонемостатическое действие их связывают с угнетением ферментов, содержащих сульфгидрильные группы. Терапевтический эффект препаратов висмута развивается значительно медленнее, чем бензилпенициллина. Изжелудочно-кишечноготракта препараты висмута не всасываются, в связи с чем их вводят внутримышечно. Выделяются они преимущественно почками, а также в небольших количествах кишечником и потовыми железами. Применяют препараты висмута при всех формах сифилиса.

Побочные эффекты наблюдаются относительно редко. Типично для действия этих препаратов появление темной каймы по краю десен (так называемая висмутовая кайма). Возможно развитие гингивита2, стоматита3, колита, диареи, дерматита. Редко наблюдаются поражения почек и печени.

766

При применении препаратов висмута необходимо следить за состоянием слизистой оболочки полости рта, функцией почек и печени.

В поздних стадиях сифилиса для ускорения рассасывания гумм назначают соединения йода (калия йодид).

1Свойства антибиотиков см. в главе 29.1.2Воспаление десен. От лат.gingiva - десна.

3Воспаление слизистой оболочки полости рта. От греч.stoma - рот.

29.6. ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНЫЕ СРЕДСТВА

В комплексе медикаментозной терапии туберкулеза основное место занимают химиотерапевтические средства. К ним относятся следующие препараты: А. Синтетические средства

Изониазид Этионамид Этамбутол Протионамид

Натрия пара-аминосалицилат(ПАСК) Пиразинамид Бепаск Тиоацетазон

Б. Антибиотики

Рифампицин Циклосерин

Стрептомицина сульфат Канамицина сульфат

Стрептомицин-хлоркальциевыйкомплекс Флоримицина сульфат По противомикробному спектру указанные группы средств различаются весьма существенно. Синтетические средства действуют только на микобактерии туберкулеза (отдельные соединения эффективны и в отношении микобактерий проказы). На прочие микроорганизмы они не влияют. В то же время антибиотики, применяемые при лечении туберкулеза, характеризуются широким противомикробным спектром действия (рис. 29.5).

Противотуберкулезные средства в основном оказывают бактериостатическое действие. Однако некоторые препараты в определенных концентрациях вызывают и бактерицидный эффект (изониазид, рифампицин, стрептомицин).

767

Рис. 29.5. Спектры действия противотуберкулезных средств.

Красный цвет - препараты I группы, фиолетовый - препараты II группы, зеленый - препараты III группы.

С учетом длительности химиотерапии туберкулеза (12-18мес и более) особенно важное значение приобретает проблема лекарственной устойчивости возбудителя. В принципе устойчивость микобактерий туберкулеза развивается ко всем препаратам, однако к одним она возникает быстро (рифампицин, стрептомицин), к другим - относительно медленно (например, к натрияпара-аминосалицилату).Для уменьшения скорости развития резистентности обычно комбинируют2-3препарата. В начале лечения одновременное применение ряда противотуберкулезных средств имеет смысл еще и потому, что чувствительность возбудителя у данного больного к определенным препаратам неизвестна и может быть установлена лишь через несколько недель. Вместе с тем чем раньше начато лечение, тем оно успешнее. Поэтому химиотерапию начинают, не дожидаясь результатов бактериологических исследований. Как правило, это дает необходимый лечебный эффект, так как штаммы микобактерий туберкулеза, устойчивые одновременно к2-3препаратам, встречаются относительно редко.

Осложняющим моментом лекарственного лечения туберкулеза являются также побочные эффекты. Они могут быть как аллергической, так и неаллергической природы (табл. 29.10). Кроме того, при применении антибиотиков возможна суперинфекция. К сожалению, побочными эффектами обладают все известные противотуберкулезные средства, варьируют лишь их характер и частота. Некоторые носят угрожающий характер (гепатотоксичность,

768

нефротоксичность, угнетение кроветворения, нейротоксичность) и являются показанием к отмене препаратов.

Таблица 29.10. Побочные эффекты, типичные для ряда противотуберкулезных средств

Предложена следующая классификация противотуберкулезных средств1:

1 Противотуберкулезные средства раньше подразделяли на основные (препараты I ряда) и резервные (препараты II ряда). Этой классификацией нередко пользуются и в настоящее время. К основным препаратам относятся изониазид, этамбутол, стрептомицин и рифампицин. Препараты II ряда представлены синтетическими средствами - ПАСК, этионамидом, пиразинамидом, тиоацетазоном, а также антибиотиками циклосерином, канамицина сульфатом, флоримицина сульфатом. Активность резервных препаратов, как правило, меньше, чем основных (изониазида, этамбутола, стрептомицина, рифампицина). Кроме того, многие из них более токсичны и чаще вызывают побочные эффекты. Назначают резервные препараты при устойчивости микобактерий к основным препаратам или при непереносимости последних.

I группа - наиболее эффективные препараты: изониазид и рифампицин;

II группа - препараты средней эффективности: этамбутол, стрептомицин, этионамид,

пиразинамид, канамицин, циклосерин, флоримицин;

III группа - препараты с умеренной эффективностью: ПАСК, тиоацетазон.

Поиски новых противотуберкулезных средств продолжаются. Задача заключается в создании высокоактивных и малотоксичных препаратов, лишенных побочных эффектов. Важно, чтобы устойчивость к ним микобактерий туберкулеза развивалась возможно медленнее. Следует учитывать и экономическую сторону. Такие препараты должны быть доступны для широкого применения в медицинской практике, тем более что курс лечения ими весьма продолжителен.

769

29.6.1. ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНЫЕ СРЕДСТВА I ГРУППЫ

а) Синтетические средства

Основным представителем группы гидразидов изоникотиновой кислоты (ГИНК) является изониазид (тубазид, изоницид). Он обладает высокой активностью в отношении микобактерий туберкулеза (превосходит стрептомицин). В отличие от стрептомицина воздействует и на внутриклеточно расположенные микобактерии туберкулеза. Оказывает угнетающее влияние на возбудителя проказы. Другие микроорганизмы к изониазиду нечувствительны.

На микобактерии туберкулеза изониазид оказывает бактериостатическое или бактерицидное действие, механизм которого до сих пор не выяснен. Имеются данные, что изониазид угнетает синтез миколевых кислот, являющихся важнейшим структурным компонентом клеточной стенки микобактерий туберкулеза. С этим связывают и высокую избирательность действия изониазида на микобактерии, так как в тканях макроорганизма, а также у других микроорганизмов миколевых кислот нет. Не исключено, что определенное значение имеет ингибирование синтеза нуклеиновых кислот.

Устойчивость микобактерий туберкулеза к изониазиду развивается значительно медленнее, чем к стрептомицину и рифампицину.

Изониазид хорошо всасывается из желудочно-кишечноготракта. Препарат легко проникает через тканевые барьеры и относительно равномерно распределяется по всем тканям. Обнаруживается в бактериостатических концентрациях в ликворе и серозных полостях. Бóльшая часть изониазида подвергается химическим превращениям с образованием метаболитов и конъюгатов. Одним из важных путей инактивации изониазида в организме является ацетилирование. Установлено, что скорость этого процесса генетически обусловлена. У одних людей1 происходит медленная инактивация изониазида, при этом его концентрация в организме снижается более постепенно, чем в случае быстрой инактивации препарата. Скорость снижения содержания изониазида в плазме на 50% (t1/2) в этих группах может различаться в 2,5 раза. Естественно, что отмеченные особенности следует учитывать при дозировании изониазида, так как от этого зависит не только поддержание бактериостатических концентраций вещества, но и развитие побочных эффектов.

Основное количество изониазида и продуктов его превращения выделяется в течение 1-хсуток. Выводятся они главным образом почками.

Используют изониазид при всех формах туберкулеза. Вводят препарат обычно внутрь, иногда ректально. При необходимости его можно назначать внутривенно

1Среди европейцев - примерно половина.

Химические структуры некоторых противотуберкулезных средств

770

studfiles.net

Глава 29 Антибактериальные химиотерапевтические средства •> - Харкевич. Фармакология (2006)

1 От греч. phos(photos) — свет, лат. sensibilis- чувствительный.

'Одна из форм дисбактериоза, обусловленного токсинами Clostridiumdifficile.

Тетрациклины обладают некоторой гепатотоксичностью (главным образом ок-ситетрациклин). С осторожностью нужно назначать тетрациклины во второй по­ловине беременности и детям. Связано это с тем, что тетрациклины депонируют­ся в костной ткани, в том числе в тканях зубов, и образуют хелатные соединения с солями кальция. При этом формирование скелета нарушается, происходят ок­рашивание и повреждение зубов.

Одним из нежелательных эффектов тетрациклинов (особенно демеклоцикли-на) является их способность вызывать фотосенсибилизацию1 и связанные с ней дерматиты.

Типично для тетрациклинов влияние на обмен веществ. Они угнетают синтез белка (антианаболическое действие), увеличивают выведение из организма ионов натрия, воды, аминокислот, отдельных витаминов и ряда других соединений.

Миноциклин может вызывать вестибулярные расстройства.

Характерным осложнением при лечении тетрациклинами является суперин­фекция. Будучи антибиотиками широкого спектра действия, тетрациклины по­давляют сапрофитную флору пищеварительного тракта и благоприятствуют раз­витию кандиламикоза, суперинфекции стафилококками, протеем, синегнойной палочкой. Наибольшие опасения вызывают стафилококковые энтероколит и пневмония, которые могут протекать очень тяжело. Угнетение сапрофитной фло­ры является одной из причин развития у больных недостаточности витаминов группы В (сапрофиты участвуют в их синтезе), которая отягощает поражение сли­зистой оболочки пищеварительного тракта, вызываемое раздражающим действием тетрациклинов и суперинфекцией.

Для предупреждения и лечения кандидамикоза тетрациклины сочетают с про­тивогрибковым антибиотиком нистатином. Кроме того, целесообразно одновре­менно с тетрациклинами назначать витамины группы В. Для подавления супер­инфекции стафилококками, протеем или синегнойной палочкой используют противомикробные средства с соответствующим спектром действия.

Изредка может развиваться псевдомембранозный колит2, который лечат ван-комицином.

В связи с резистентностью микроорганизмов, развивающейся в отношении из­вестных тетрациклинов, закономерны поиски новых производных этой группы. Одно из последних достижений связано с синтезом глицилциклинов. Перспектив­ным соединением этого ряда является тигециклин. Относится к производным тетрациклина. Обладает высокой активностью в отношении грамотрицательных и грамположительных бактерий. Синегнойная палочка и протеи устойчивы к дей­ствию тигециклина. Препарат используется при неэфективности многих других антимикробных средств, связанной с развитием к ним резистентности.

29.1.6. ГРУППА ЛЕВОМИЦЕТИНА

Антибиотик левомицетин (см. химическую структуру) продуцируется Strepto-mycesvenezuelae. Его получают из культуральной жидкости, а также синтетичес­ким путем.

Левомицетин (хлорамфеникол) обладает широким спектром действия, в ко­торый входят грамположительные и грамотрицательные бактерии, в том числе

О ФАРМАКОЛОГИЯ

Таблица 29.8. Некоторые показания к применению ряда основных и резервных антибиотиков

Механизм противомикробного действия левомицетина связан с его влиянием на рибосомы и угнетением синтеза белка. Он также ингибирует пептидилтранс-феразу. Проявляются эти влияния в основном бактериостатическим эффек­том. Привыкание микроорганизмов к левомииетину развивается относительно медленно.

Из желудочно-кишечного тракта левомицетин всасывается хорошо. Макси­мальная концентрация в плазме создается примерно через 2 ч. Для поддержания бактериостатических концентраций в крови левомицетин назначают с интерва­лом 6 ч. Значительная часть антибиотика связывается с альбуминами плазмы. Ле­вомицетин хорошо проникает в различные ткани, в том числе проходит через ге­матоэнцефалический барьер. В ликворе концентрация левомицетина в 2 раза меньше, чем в плазме. Основное его количество подвергается в печени химичес­ким превращениям. Образующиеся при этом конъюгаты и около 10% неизменен­ного препарата выделяются почками.

В связи с серьезными неблагоприятными эффектами в отношении кроветво­рения (см. ниже) левомицетин, как правило, относят к антибиотикам резерва; применяется он только при неэффективности других антибиотиков (табл. 29.8). Основные показания к его назначению: брюшной тиф, пищевые токсикоинфек-ции (сальмонеллезы) и риккетсиозы. Иногда его используют при заболеваниях, вызванных палочкой инфлюэнцы (например, при менингите, при инфицирова­нии мочевыводяших путей), при бруцеллезе и ряде других инфекций.

Глава 29 ■> Антибактериальные химиотерапевтические средства

Продолжение табл. 29.8.

:- ФАРМАКОЛОГИЯ : Частная фармакология

1 Местно используют также синтомицин синтетический рацемат левомицетина. Левомипетин является левовращаюшим изомером. Синтомицин состоит из левомицетина и правовращающего изомера. Последний прогивомикробной активностью не обладает.

2 Считают, что причиной тяжелых нарушений кроветворения, вызываемых левомицетином, яв­ляется сенсибилизация или идиосинкразия (связана с генетически обусловленной энзимопатией). Вместе с тем левомицетин оказывает и прямое токсическое действие на костный мозг, зависящее от дозы вешества.

Принимают левомицетин обычно внутрь. Растворы и линимент левомииети-на используют местно1 . Для парентерального введения выпускают левомице-тина сукцинат растворимый (хлороиид С). Вводят его подкожно, внутри­мышечно и внутривенно.

Как уже отмечалось, левомицетин может вызывать выраженное угнетение кро­ветворения, сопровождающееся ретикулоцитопенией, гранулоцитопенией и в тяжелых случаях апластической анемией, которая обычно заканчивается смер­тельным исходом2. Поэтому при применении левомицетина требуется регуляр­ный контроль картины крови. Чтобы уменьшить возможность угнетения крове­творения, антибиотик следует назначать в течение возможно более короткого периода времени. Повторные курсы лечения не рекомендуются.

В ряде случаев отмечаются аллергические реакции в виде кожных высыпаний, лихорадки и др.

Из побочных эффектов нсаллергической природы наиболее часто возникает раздражение слизистых оболочек (тошнота, диарея), в том числе аноректальный синдром (с соответствующей локализацией раздражения). Поражаются также кож­ные покровы (сыпь, дерматит). Иногда отмечаются психомоторные нарушения, угнетающее влияние на миокард.

Тяжелая интоксикация с сердечно-сосудистым коллапсом нередко возникает у новорожденных и на 1-м месяце жизни. Связано это с медленным выведени­ем антибиотика почками и недостаточностью ферментов печени у детей в этот период.

При применении левомицетина может развиться суперинфекция (например, кандидамикоз, инфекция стафилококками, протеем).

29.1.7. ГРУППА АМИНОГЛИКОЗИДОВ

Основными представителями этой группы антибиотиков являются стрепто­мицин, неомицин, канамицин, гентамицин, амикацин, тобрамицин, сизомицин, мономицин и др. (см. также главу 29.5).

Механизм действия аминогликозидов связывают с непосредственным их вли­янием на рибосомы и угнетением синтеза белка. Для аминогликозидов характе­рен бактерицидный эффект.

Стрептомицин является антибиотиком, продуцируемым Actinomycesglobisporusstreptomycini. В медицинской практике применяется стрептомицина сульфат (см. химическую структуру). Активность стрептомицина определяется в едини­цах действия (ЕД) и в весовых единицах. 1 ЕД стрептомицина основания соот­ветствует 1 мкг.

Стрептомицин имеет широкий спектр противомикробного действия. Наибо­лее важно его угнетающее влияние на микобактерии туберкулеза, возбудители туляремии, чумы. Кроме того, он губительно действует на патогенные кокки, не­которые штаммы протея, синегнойную палочку, бруцеллы и другие грамотрица­

Глава 29 Антибактериальные химиотерапевтические средства ->

тельные и грамположительные бактерии. К стрептомицину нечувствительны ана­эробы, спирохеты, риккетсии, вирусы, патогенные грибы, простейшие.

К этому антибиотику относительно быстро развивается привыкание. В ряде случаев наблюдается образование стрсптомицинозависимых штаммов, для роста и размножения которых необходим стрептомицин.

Из желудочно-кишечного тракта препарат всасывается плохо. При внутримы­шечном введении через 1—2 ч стрептомицин накапливается в плазме крови в мак­симальных концентрациях. Распределяется он в основном экстрацеллюлярно. Проникает в полости брюшины и плевры, при беременности — в ткани плода. Через гематоэнцефалический барьер, как правило, не проходит; при менингите проницаемость гематоэнцефалического барьера для стрептомицина увеличива­ется. Снижение концентрации стрептомицина в плазме крови на 50% происхо­дит через 2—4 ч.

Выводится стрептомицин большей частью почками (путем фильтрации) в не­измененном виде. Незначительная часть выделяется с желчью в кишечник.

Применяют стрептомицина сульфат главным образом при лечении туберкуле­за1. Кроме того, его используют при лечении туляремии, чумы, бруцеллеза, ин­фекций мочевыводяших путей, органов дыхания, а также при других заболевани­ях. Вводят препарат чаще внутримышечно (1—2 раза в сутки), а также в полости тела. С целью воздействия на кишечную флору стрептомицина сульфат назнача­ют внутрь. Для инъекции под оболочки мозга при менингите используют только стрептомицин-хлоркальциевый комплекс (двойная соль стрептомицина гидрохлорида и кальция хлорида). Последний оказывает меньшее раздражающее действие, чем другие препараты стрептомииина. Однако токсичность стрепто-мицин-хлоркальциевого комплекса значительная, поэтому применяют его лишь в случае крайней необходимости.

Отрицательные эффекты стрептомицина включают неаллергические и аллер­гические влияния. Наиболее серьезным является ототоксическое его действие. Чаще всего поражается вестибулярная ветвь VIII пары черепных нервов, реже — слуховая ветвь. По мнению ряда авторов, назначение кальция пантотената умень­шает возможность возникновения указанных побочных эффектов. Обладает не-фротоксичностью. Стрептомицин оказывает угнетающее влияние на нервно-мы­шечные синапсы, что может быть причиной угнетения дыхания. Кроме того, он обладает нефротоксичностью, а также раздражающим эффектом, в связи с чем инъекции его болезненны.

При назначении препаратов стрептомицина отмечаются и аллергические реак­ции (лихорадка, кожные поражения, эозинофилия, редко анафилактический шок и др.). На фоне действия стрептомицина возможно развитие суперинфекции.

Неомицин представляет собой смесь антибиотиков неомицинов А, В и С, про­дуцируемых Actinomycesfradiae. Выпускается в виде препарата неомицина сульфата. Обладает широким спектром действия. К нему чувствительны как грамположительные, так и грамотрицательные микроорганизмы. На анаэробы, спирохеты, патогенные грибы и вирусы влияния не оказывает. Устойчивость мик­роорганизмов к неомицину развивается относительно медленно.

При приеме внутрь препарат всасывается плохо, поэтому его действие при та­ком пути введения ограничивается в основном пищеварительным трактом. Нео­мицин используют для лечения энтерита, вызванного чувствительными к нему

1 Как правило, в сочетании с другими противотуберкулезными средствами (см. главу 29.5).

598 О ФАРМАКОЛОГИЯ ❖ Частная фармакология Химические структуры некоторых антибиотиков группы аминогликозидов

Стрептомицина сульфат Неомицин В

микроорганизмами. Рационально его применение при резистентности соответ­ствующих возбудителей к другим антибиотикам. Неомицин может быть полезен при подготовке больных к операции на пищеварительном тракте (с целью час­тичной «стерилизации» кишечника). Положительным качеством является его вы­сокая активность в отношении кишечной палочки, некоторых штаммов протея и синегнойной палочки. Из побочных эффектов возможны диспепсические нару­шения, аллергические реакции, кандидамикоз.

Нередко неомицин применяют местно. Его назначают при лечении инфици­рованных ран, ряда кожных заболеваний (пиодермии и др.), заболеваний глаз (на­пример, конъюнктивита) и т.д. С неповрежденной кожной поверхности и слизи­стых оболочек всасывается незначительно. Наружно неомицин в ряде случаев используют совместно с глюкокортикоидами (например, с синафланом или флу­

topuch.ru

Харкевич Д.А. Фармакология

топоизомеразы II), что нарушает репликацию ДНК и соответственно образование РНК. Все это препятствует росту и размножению бактерий.

Фторхинолоны хорошо всасываются из пищеварительного тракта. Проникают в большинство тканей. Через гематоэнцефалический барьер проникают в необходимых концентрациях только отдельные препараты (офлоксацин, пефлоксацин, ципрофлоксацин), да и то при воспалении оболочек мозга. В умеренной степени связываются с белками плазмы. Выделяются в основном почками (путем фильтрации и активной секреции). Сравнительная фармакокинетика ряда фторхинолонов приведена в табл. 29.9.

Применяются они при инфекциях мочевыводящих, дыхательных путей, желудочно-кишечноготракта, вызванных микроорганизмами, чувствительными к фторхинолонам.

Рис. 29.4. Принцип действия ряда синтетических противомикробных средств.

1 Особенно эффективен в отношении синегнойной палочки ципрофлоксацин.

Таблица 29.9. Фармакокинетика фторхинолонов

761

Примечание. ГЭБ - гематоэнцефалический барьер. Плюс - проникает хорошо только при воспалении, (?) - проникает плохо (в том числе при воспалении).

Привыкание микроорганизмов к фторхинолонам развивается относительно медленно. Из побочных эффектов отмечаются диспепсические нарушения, кожные высыпания и другие аллергические реакции, головная боль, головокружение, бессонница, фотосенсибилизация. Возможна суперинфекция. Однако в целом фторхинолоны переносятся хорошо.

Противопоказаны беременным и кормящим женщинам, а также пациентам в возрасте до 18 лет.

Одно из важных направлений в создании новых фторхинолонов - повышение противомикробного действия соединений на грамположительные бактерии, в частности

на Streptococcus pneumoniae и другие стрептококки, атипичные и анаэробные возбудители. К числу таких препаратов относится моксифлоксацин (авелокс), отличающийся высокой бактерицидной активностью в отношении стрептококков, стафилококков, листерий, коринебактерий и в меньшей степени - энтерококков. Так, например, по влиянию на пневмококки (и бактероиды)in vitro моксифлоксацин в4-16раз активнее ципрофлоксацина и офлоксацина. Следует отметить, что моксифлоксацин эффективен при инфицировании грамположительными бактериями, устойчивыми ко многим другим антибактериальным средствам. Кроме того, моксифлоксацин характеризуется высокой активностью в отношении хламидий, микоплазм, уреаплазм и анаэробных возбудителей. Активность моксифлоксацина в отношении анаэробов находится на уровне метронидазола, клиндамицина и имипенема.

Препарат хорошо всасывается из кишечника. Биодоступность около 90%. Порядка 48% связывается с белками плазмы крови. 50% вещества метаболизируется

762

в печени. Выделяются моксифлоксацин и его метаболиты почками и с желчью в кишечник. Назначают препарат 1 раз в сутки.

Переносится моксифлоксацин хорошо. Побочные эффекты в основном аналогичны таковым других фторхинолонов (отсутствует фотосенсибилизирующее действие). Нередко отмечаются тошнота, диарея, головокружение.

К новым фторхинолонам относятся также гатифлоксацин, гемифлоксацин, левофлоксацин. Все они эффективны при энтеральном введении, обладают высокой биодоступностью, характеризуются значительной эффективностью в отношении грамположительных бактерий при сохранении бактерицидного действия на грамотрицательные бактерии. Весьма эффективны в отношении Streptococcus pneumoniae и других возбудителей инфекций дыхательных путей -Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis. Этому способствует то, что они накапливаются в высоких концентрациях в тканях и жидкостях органов дыхания (в бóльших концентрациях, чем в плазме крови). Вводят их, как и моксифлоксацин, 1 раз в сутки.

Установлено, что моксифлоксацин и гатифлоксацин обладают выраженной активностью в отношении M. tuberculosis.

29.4. СИНТЕТИЧЕСКИЕ АНТИБАКТЕРИАЛЬНЫЕ СРЕДСТВА РАЗНОГО ХИМИЧЕСКОГО СТРОЕНИЯ

29.4.1. ПРОИЗВОДНЫЕ 8-ОКСИХИНОЛИНА

Препараты этого ряда обладают антибактериальным и антипротозойным эффектами.

К противомикробным средствам данной группы относится 5-нитро-8-окси-хинолин - нитроксолин(5-НОК).Препарат обладает широким спектром антибактериального действия. Кроме того, он оказывает угнетающее влияние на некоторые грибы (дрожжеподобные и др.).

Нитроксолин быстро всасывается из кишечника. Выделяется в неизмененном виде с мочой, где накапливается в бактериостатических концентрациях.

Применяют нитроксолин при инфекциях мочевыводящих путей, вызванных различными микроорганизмами. Назначают внутрь. Из побочных эффектов возможны диспепсические явления. Следует учитывать, что при приеме нитроксолина моча приобретает ярко-желтыйцвет.

29.4.2. ПРОИЗВОДНЫЕ НИТРОФУРАНА

К этой группе соединений относятся многие препараты. Одни используются преимущественно в качестве антисептиков для наружного применения (например, фурацилин), другие - в основном для лечения инфекций кишечника и мочевыводящих путей (фуразолидон, фурадонин, фурагин).

763

Важно отметить, что нитрофураны эффективны в отношении микроорганизмов, устойчивых к антибиотикам и сульфаниламидам.

Фуразолидон применяют при кишечных инфекциях (бациллярной дизентерии, паратифе, токсикоинфекциях), а также при трихомонадном кольпите1 и лямблиозе. Вводят его внутрь, интравагинально, ректально. Может вызывать диспепсические явления, аллергические реакции. Эффективным препаратом для лечения инфекций мочевыводящих путей является фурадонин (нитрофурантоин). На-

1Воспаление слизистой оболочки влагалища. От греч.colpos - влагалище.

значают его внутрь. Он быстро всасывается и выделяется в значительном количестве почками, где создаются бактериостатические и бактерицидные его концентрации. Как и

764

фуразолидон, он может нарушать аппетит, вызывать тошноту, рвоту. У некоторых больных наблюдаются аллергические реакции. Фурагин применяют при инфекциях мочевыводящих путей, а также местно.

С целью уменьшения побочных эффектов при приеме производных нитрофурана рекомендуются обильное питье, блокаторы гистаминовых Н1-рецепторов,витамины группы В.

29.4.3. ПРОИЗВОДНЫЕ ХИНОКСАЛИНА

Эта группа антибактериальных средств представлена хиноксидином и диоксидином. Они обладают широким спектром противомикробного действия, включая вульгарного протея, синегнойную палочку, патогенные анаэробы и др. Активны в отношении бактерий, устойчивых к другим антимикробным средствам. Применяют при тяжелых гнойно-воспалительныхпроцессах. Назначают только взрослым при стационарном лечении под контролем врача. Препараты довольно токсичны и нередко вызывают побочные эффекты. Из числа последних возможны диспепсические расстройства, головная боль, головокружение, озноб, судорожные сокращения мышц и др.

29.4.4. ОКСАЗОЛИДИНОНЫ

Новым классом активных противомикробных средств являются оксазолидиноны. Первый препарат этой группы линезолид (зивокс) эффективен в отношении широкого спектра возбудителей - аэробных грамположительных бактерий, некоторых грамотрицательных бактерий и многих анаэробов. Линезолид применяется и при инфекциях, вызванных резистентными к другим препаратам бактериями.

Механизм противомикробного действия связан с ингибированием начальных стадий синтеза белка. Высказывается предположение, что в условиях целостного организма препарат действует бактерицидно (in vitro- бактериостатически).

Эффективен при энтеральном и парентеральном введении.

Предназначен в основном для лечения тяжелых инфекций, вызванных грамположительными бактериями.

29.5. ПРОТИВОСИФИЛИТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА

Основное место в лечении сифилиса занимают препараты бензилпенициллина. Для этой цели используют как короткодействующие (бензилпенициллина натриевую или калиевую соль), так и длительно действующие (новокаиновую соль бензилпенициллина, бициллины)1 препараты. Бензилпенициллин оказывает быстрое и выраженное

трепонемоцидное действие. Развития к нему устойчивости бледной трепонемы не отмечено. Препараты бензилпенициллина эффективны при сифилисе на всех его стадиях. Назначают их курсами, длительность которых определяется формой и стадией заболевания.

При непереносимости бензилпенициллина (например, в связи с аллергическими реакциями) для лечения сифилиса можно использовать другие антибиотики - тетрациклины, а также эритромицин, азитромицин, цефтриаксон. Однако по эффективности они уступают препаратам бензилпенициллина.

Помимо антибиотиков, при лечении сифилиса применяют препараты висмута. К ним относятся бийохинол (8% взвесь йодовисмутата хинина в нейтрализованном персиковом масле) и бисмоверол (взвесь основной висмутовой соли моновисмутвинной кислоты в нейтрализованном персиковом масле). В отличие от антибиотиков спектр действия препаратов висмута ограничивается возбудителем сифилиса. По активности они уступают бензилпенициллину. Трепонемостатическое действие их связывают с угнетением ферментов, содержащих сульфгидрильные группы. Терапевтический эффект препаратов висмута развивается значительно медленнее, чем бензилпенициллина. Изжелудочно-кишечноготракта препараты висмута не всасываются, в связи с чем их вводят внутримышечно. Выделяются они преимущественно почками, а также в небольших количествах кишечником и потовыми железами. Применяют препараты висмута при всех формах сифилиса.

Побочные эффекты наблюдаются относительно редко. Типично для действия этих препаратов появление темной каймы по краю десен (так называемая висмутовая кайма). Возможно развитие гингивита2, стоматита3, колита, диареи, дерматита. Редко наблюдаются поражения почек и печени.

766

При применении препаратов висмута необходимо следить за состоянием слизистой оболочки полости рта, функцией почек и печени.

В поздних стадиях сифилиса для ускорения рассасывания гумм назначают соединения йода (калия йодид).

1Свойства антибиотиков см. в главе 29.1.2Воспаление десен. От лат.gingiva - десна.

3Воспаление слизистой оболочки полости рта. От греч.stoma - рот.

29.6. ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНЫЕ СРЕДСТВА

В комплексе медикаментозной терапии туберкулеза основное место занимают химиотерапевтические средства. К ним относятся следующие препараты: А. Синтетические средства

Изониазид Этионамид Этамбутол Протионамид

Натрия пара-аминосалицилат(ПАСК) Пиразинамид Бепаск Тиоацетазон

Б. Антибиотики

Рифампицин Циклосерин

Стрептомицина сульфат Канамицина сульфат

Стрептомицин-хлоркальциевыйкомплекс Флоримицина сульфат По противомикробному спектру указанные группы средств различаются весьма существенно. Синтетические средства действуют только на микобактерии туберкулеза (отдельные соединения эффективны и в отношении микобактерий проказы). На прочие микроорганизмы они не влияют. В то же время антибиотики, применяемые при лечении туберкулеза, характеризуются широким противомикробным спектром действия (рис. 29.5).

Противотуберкулезные средства в основном оказывают бактериостатическое действие. Однако некоторые препараты в определенных концентрациях вызывают и бактерицидный эффект (изониазид, рифампицин, стрептомицин).

767

Рис. 29.5. Спектры действия противотуберкулезных средств.

Красный цвет - препараты I группы, фиолетовый - препараты II группы, зеленый - препараты III группы.

С учетом длительности химиотерапии туберкулеза (12-18мес и более) особенно важное значение приобретает проблема лекарственной устойчивости возбудителя. В принципе устойчивость микобактерий туберкулеза развивается ко всем препаратам, однако к одним она возникает быстро (рифампицин, стрептомицин), к другим - относительно медленно (например, к натрияпара-аминосалицилату).Для уменьшения скорости развития резистентности обычно комбинируют2-3препарата. В начале лечения одновременное применение ряда противотуберкулезных средств имеет смысл еще и потому, что чувствительность возбудителя у данного больного к определенным препаратам неизвестна и может быть установлена лишь через несколько недель. Вместе с тем чем раньше начато лечение, тем оно успешнее. Поэтому химиотерапию начинают, не дожидаясь результатов бактериологических исследований. Как правило, это дает необходимый лечебный эффект, так как штаммы микобактерий туберкулеза, устойчивые одновременно к2-3препаратам, встречаются относительно редко.

Осложняющим моментом лекарственного лечения туберкулеза являются также побочные эффекты. Они могут быть как аллергической, так и неаллергической природы (табл. 29.10). Кроме того, при применении антибиотиков возможна суперинфекция. К сожалению, побочными эффектами обладают все известные противотуберкулезные средства, варьируют лишь их характер и частота. Некоторые носят угрожающий характер (гепатотоксичность,

768

нефротоксичность, угнетение кроветворения, нейротоксичность) и являются показанием к отмене препаратов.

Таблица 29.10. Побочные эффекты, типичные для ряда противотуберкулезных средств

Предложена следующая классификация противотуберкулезных средств1:

1 Противотуберкулезные средства раньше подразделяли на основные (препараты I ряда) и резервные (препараты II ряда). Этой классификацией нередко пользуются и в настоящее время. К основным препаратам относятся изониазид, этамбутол, стрептомицин и рифампицин. Препараты II ряда представлены синтетическими средствами - ПАСК, этионамидом, пиразинамидом, тиоацетазоном, а также антибиотиками циклосерином, канамицина сульфатом, флоримицина сульфатом. Активность резервных препаратов, как правило, меньше, чем основных (изониазида, этамбутола, стрептомицина, рифампицина). Кроме того, многие из них более токсичны и чаще вызывают побочные эффекты. Назначают резервные препараты при устойчивости микобактерий к основным препаратам или при непереносимости последних.

I группа - наиболее эффективные препараты: изониазид и рифампицин;

II группа - препараты средней эффективности: этамбутол, стрептомицин, этионамид,

пиразинамид, канамицин, циклосерин, флоримицин;

III группа - препараты с умеренной эффективностью: ПАСК, тиоацетазон.

Поиски новых противотуберкулезных средств продолжаются. Задача заключается в создании высокоактивных и малотоксичных препаратов, лишенных побочных эффектов. Важно, чтобы устойчивость к ним микобактерий туберкулеза развивалась возможно медленнее. Следует учитывать и экономическую сторону. Такие препараты должны быть доступны для широкого применения в медицинской практике, тем более что курс лечения ими весьма продолжителен.

769

29.6.1. ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНЫЕ СРЕДСТВА I ГРУППЫ

а) Синтетические средства

Основным представителем группы гидразидов изоникотиновой кислоты (ГИНК) является изониазид (тубазид, изоницид). Он обладает высокой активностью в отношении микобактерий туберкулеза (превосходит стрептомицин). В отличие от стрептомицина воздействует и на внутриклеточно расположенные микобактерии туберкулеза. Оказывает угнетающее влияние на возбудителя проказы. Другие микроорганизмы к изониазиду нечувствительны.

На микобактерии туберкулеза изониазид оказывает бактериостатическое или бактерицидное действие, механизм которого до сих пор не выяснен. Имеются данные, что изониазид угнетает синтез миколевых кислот, являющихся важнейшим структурным компонентом клеточной стенки микобактерий туберкулеза. С этим связывают и высокую избирательность действия изониазида на микобактерии, так как в тканях макроорганизма, а также у других микроорганизмов миколевых кислот нет. Не исключено, что определенное значение имеет ингибирование синтеза нуклеиновых кислот.

Устойчивость микобактерий туберкулеза к изониазиду развивается значительно медленнее, чем к стрептомицину и рифампицину.

Изониазид хорошо всасывается из желудочно-кишечноготракта. Препарат легко проникает через тканевые барьеры и относительно равномерно распределяется по всем тканям. Обнаруживается в бактериостатических концентрациях в ликворе и серозных полостях. Бóльшая часть изониазида подвергается химическим превращениям с образованием метаболитов и конъюгатов. Одним из важных путей инактивации изониазида в организме является ацетилирование. Установлено, что скорость этого процесса генетически обусловлена. У одних людей1 происходит медленная инактивация изониазида, при этом его концентрация в организме снижается более постепенно, чем в случае быстрой инактивации препарата. Скорость снижения содержания изониазида в плазме на 50% (t1/2) в этих группах может различаться в 2,5 раза. Естественно, что отмеченные особенности следует учитывать при дозировании изониазида, так как от этого зависит не только поддержание бактериостатических концентраций вещества, но и развитие побочных эффектов.

Основное количество изониазида и продуктов его превращения выделяется в течение 1-хсуток. Выводятся они главным образом почками.

Используют изониазид при всех формах туберкулеза. Вводят препарат обычно внутрь, иногда ректально. При необходимости его можно назначать внутривенно

1Среди европейцев - примерно половина.

Химические структуры некоторых противотуберкулезных средств

770

studfiles.net

Смотрите также

• 
  Антибиотик хиконцил
• 
  Фролон антибиотик
• 
  Охранник антибиотика
• 
  Антибиотик фитомуцил
• 
  Антибиотик аспаркам
• 
  Сиаладенит антибиотики
• 
  Антибиотик лопракс
• 
  Миконазол антибиотик
• 
  Ротация антибиотиков
• 
  Антибиотик синоним
• 
  Окситетрациклин антибиотик