 |
|
|
|||||||||
|
ВЭБ: ацикловир и вакцина. Слипапс вакцинаацикловир и вакцина • СЛИПАПСПочти год назад я написал пост про инфекционный мононуклеоз, но в нем почти ничего не рассказал про роль ацикловира в лечении и возможность вакцинопрофилактики. В этой статье я эту тему немного развил. Инфекционный мононуклеоз (ИМ) – синдром, который может развиться в ответ на инфицирование человека вирусом Эпштейна-Барра (ВЭБ или EBV). ВЭБ – ДНК-содержащий герпесвирус. В естественных условиях ВЭБ заражает только людей, и к нему формируется сильный пожизненный иммунитет. Эпидемиологические исследования показывают, что более 95% всех взрослых инфицированы этим вирусом. В индустриально-развитых странах в половине случаев первичное инфицирование происходит в раннем детском возрасте, от 1 года до 5 лет. Другая половина приходится на вторую декаду жизни. ВЭБ передается со слюной, поэтому преимущественный возраст инфицирования в популяции зависит от санитарно-гигиенических условий и уровня культурного развития. В США этот возраст постепенно смещается к 15-24 годам и старше, когда начинаются поцелуи. Среди американских первокурсников от 30% до 75% не имеют антител против EBV, то есть не инфицированы. От времени года заражение не зависит. Ну, может только весной чаще. Шучу. Инкубационный период составляет от 30 до 50 дней. О клинической картине и диагностике читайте статью Инфекционный мононуклеоз. В большинстве случаев за один месяц клиническая картина и лабораторные параметры приходят в норму, увеличенные шейные лимфатические узлы и слабость сохраняются дольше – обычно 2-3 месяца, но бывает так, что и до полугода. Несмотря на то, что в большинстве случаев инфекция протекает бессимптомно, у полноценного ИМ бывает довольно яркая картина, с высокой лихорадкой, длящейся несколько дней, выраженным тонзиллитом, очень выраженной слабостью и так далее. Поэтому, помимо рекомендованной поддерживающей терапии хотелось бы иметь возможность специфической профилактики и противовирусного лечения. Так как ВЭБ относится к группе герпеса, то резонный интерес вызывает ацикловир. Обладает ли этот препарат доказанной эффективностью при полноценном синдроме инфекционного мононуклеоза? Поможет ли ацикловир? В разных источниках указывается пять клинических исследований с ацикловиром у пациентов с инфекционным мононуклеозом. Во всех пяти исследованиях ацикловир достоверно не изменял количество вируса в крови, а также не влиял на длительность и тяжесть клинических симптомов, и количество пропущенных дней учебы и работы. Самая «свежая» публикация датируется 1996 годом – статья в The Journal of Infectious Diseases (174:324-331). Эта работа описывает результаты двойного слепого, плацебо-контролируемого исследования, проведенного с 1988 по 1991 год в двух центрах – отделении инфекционных заболеваний Dandcryd and Roslagstull Hospital в Швеции и Birmingham Heartlands Hospital в Великобритании. В исследование набрали 94 пациентов в возрасте от 14 до 30 лет с подозрением на инфекционный мононуклеоз. Тех, кто подписывал согласие, проверяли на наличие критериев заболевания:
Тех, кто соответствовал, рандомизировали на ацикловир плюс преднизолон или на плацебо плюс плацебо. Ацикловир давали в виде таблеток по 800 мг 5 раз в день, либо в виде внутривенных инфузий по 5 мг на килограмм веса каждые 8 часов. Плацебо назначали аналогичным образом. В течение исследования пациентам не разрешали использовать нестероидные противовоспалительные препараты для купирования симптомов. Состояние участников оценивали на 3й, 4, 7, 9 и 10й день от начала терапии, и дальше раз в неделю до тех пор, пока у них все параметры не приходили в норму. За три года, которые продолжалось это исследование, в него рандомизировали 86 пациентов. Остальные 8 не прошли по критериям включения. Рандомизированных пациентов поделили пополам – 43 на ацикловир и 43 на плацебо. Результаты показали, что достоверной разницы в сроках выздоровления по клинической картине и по количеству пропущенных дней учебы и работы между группами не было.
Процент пациентов, у которых все еще больное горло; ацикловир (сплошная линия) против плацебо (пунктир). Достоверной разницы нет.
Процент пациентов на больничном – ацикловир (сплошная линия) против плацебо (пунктир). Достоверной разницы тоже нет. Единственное, что ацикловир делал – он снижал количество вируса, выделяющегося со слюной. Но эта тенденция сохранялась только в течения приема препарата, а как только лечение закончили – выделение вируса со слюной тут же вернулось к прежним значениям и далее угасало так же, как в группе плацебо.
Клинического значения этот эффект не имеет, то есть он никак не сказывается на выздоравливании. Пока что это последнее клиническое исследование, изучавшее эффективность ацикловира у пациентов с инфекционным мононуклеозом. На сегодняшний день ацикловир не рекомендован для лечения пациентов с ИМ. А как с вакцинами? Геном вируса Эпштейна-Барра кодирует несколько вирусных гликопротеинов, расположенных на поверхности его вириона: Gp350, gB, gH, gL, gp42 и BMRF2. Самый изученный из них – gp350, его больше всего на поверхности вириона, а также на мембранах инфицированных клеток. Gp350 связывается с молекулой CD21 (aka CR2 или C3d) на мембране В-лимфоцитов, в результате чего вирион эндоцитозом проникает в клетку. ВЭБ внутри В-лимфоцитов становится резервуаром вируса в организме и предопределяет формирование Т-клеточного иммунного ответа.
Еще сам первооткрыватель ВЭБ, Anthony Epstein, в 1985 году обнаружил, что вакцинация обезьян фрагментами мембран инфицированных клеток и очищенным gp350, спрятанным внутри липосом, может защитить животных от ВЭБ-индуцированной лимфомы.
Из клинических исследований вакцин чаще всего цитируют рандомизированное, плацебо-контролируемое, двойное слепое исследование II фазы, изучившее эффективность gp350/AS04 производства GlaxoSmithKline, у здоровых добровольцев. В исследование набрали студентов, у которых не было антител против ВЭБ, то есть они не были ранее инфицированы. Всего участвовал 181 человек – 90 в группе вакцины и 91 – на плацебо. Препарат и плацебо вводили внутримышечно в дельту, на 0, 1 и 5й месяц. Затем в течение 19 месяцев по совокупности клинических и серологических критериев, свидетельствующих о наличии или отсутствии инфекционного мононуклеоза, оценивали эффективность вакцинации. Получилось вот такая картина –
По вертикальной оси количество незаболевших участников. Стрелочками обозначены точки введения вакцины или плацебо. Из 181 участников – 10 человек за 19 месяцев наблюдения заболели подтвержденным инфекционным мононуклеозом:
Какая-то тенденция, кажется, есть, и на диаграмме она выглядит неплохо, но статистически достоверной разницы исследование не показало. Может быть, вакцина не сработала как следует, а может быть слишком мало было подтвержденных случаев заболевания, а также не хватило длительности наблюдения. Еще вакцина никак не сказалась на бессимптомном течении инфекции. Такое течение регистрировали по нарастанию титров IgM и IgG против «диких» (не вакцинных) антигенов вируса, которое не сопровождалось никакими симптомами. Бессимптомных пациентов было 11 в группе вакцины и 9 в группе плацебо, разница не достоверная. Видимо, эти результаты не вдохновили GSK на продолжение, потому что на clinicaltrials.gov исследования III фазы с этой вакциной нет и не было. Полез посмотреть на сайт GSK, в раздел, посвященный лекарствам в разработке (products pipeline) и обнаружил, что вакцина против EBV там отсутствует. Наверное, сошла с дистанции, или GSK продали ее кому-то. Так что, в ближайшее время вакцины не будет. Есть, впрочем, надежда на создание особого варианта вируса, который будет представлять собой вирусо-подобную частицу (virus-like particle) со всеми необходимыми для стойкого иммунитета антигенами, но при этом лишенную способности к репликации. Доклинические исследования с такими вирусоподобными частицами показали, что они формируют сильный В- и Т-клеточный иммунный ответ против ВЭБ в экспериментах in vitro. Если такие вакцины получат свое развитие – мы к ним еще вернемся. Показалось интересным или полезным — подпишитесь на анонсы новых статей в наших пабликах ВКонтакте и Фейсбуке. slipups.ru Новости вакцинации • СЛИПАПСС 1 января 2017 года в США действует обновленный национальный календарь вакцинации, одобренный Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP), специальной комиссией при CDC, готовящей для властей и частных страховых компаний рекомендации по вакцинации. В этом посте – описание основных нововведений, по сравнению с предыдущей версией календаря. Предыдущая версия календаря – в статье Американские прививки Отдельное расписание для пациентов с некоторыми сопутствующими заболеваниями Сначала противопоказания и предосторожности:
Подробная схема вакцинации при сопутствующих заболеваниях (кликабельно) –
Живая вакцина против гриппа – на выход С этого года США больше не используют интраназальные живые инактивированные вакцины против гриппа. Их уже нет в сезоне 2016-2017. Причина – недостаточная эффективность. Анти-пневмококковая вакцина На смену 7-валентной вакцине пришла 13-валентная (PCV-13). Теперь будет использоваться только она. Вакцина против вируса папилломы человека С этого года в применяется только двух-дозовая 9-валентная вакцина – Gardasil®-9. Все остальные больше не используются. Об эффективности и безопасности таких вакцин читай в статье Вакцины против ВПЧ Вакцина против гепатита В Теперь не просто «при рождении», а строго в течение 24 часов после рождения. О том, зачем нужно вакцинироваться от гепатита В читай в статье Вирусный гепатит В Вакцинация против менингококковой инфекции Одна доза вакцин Menactra® или Menveo® в возрасте 11-12 лет, и еще одна – в возрасте 16 лет. Это все основные нововведения, а теперь, собственно, новый американский национальный календарь прививок (кликабельно) –
Желтый – диапазон рекомендованных возрастов; зеленый – диапазон возрастов для тех, кто пропустил; сиреневый – диапазон рекомендованных возрастов для групп высокого риска; голубой – диапазон рекомендованных возрастов для групп низкого риска (решение принимает врач). Если интересует, что делать если отстал или пропустил – спрашивай в комментариях. slipups.ru Прививка поутру • СЛИПАПС12 апреля 2016 в журнале Vaccine вышла любопытная статья Joanna E. Long и коллег с обсуждением результатов небольшого клинического исследования, проведенного в Великобритании в 2011-2013 годах. Целью исследования было изучить – влияет ли время прививки (утро vs день) на формирование антител против вакцинных антигенов в течение 4 недель после вакцинации. Время привязали к наиболее типичным часам визитов в амбулаторные медицинские центры (GP surgery) в Великобритании. Результаты показали, что, таки да, время влияет. Все авторитетные организации рекомендуют гражданам ежегодно прививаться от сезонных штаммов гриппа. Об этом и о том, как выбирают штаммы, а также о том, насколько все это эффективно – я уже рассказывал на сайте (ищите поиском по слову «грипп»). Однако, несмотря на некоторую противоречивость данных о клинической эффективности вакцинации от гриппа (при том, что эпидемиологический и экономический резон у вакцинации точно существует) есть отдельные категории населения, которым лучше гриппом не болеть или болеть полегче. Эти категории включают:
В этой статье речь о пожилых пациентах. В Великобритании именно пожилых людей чаще всего госпитализируют в связи с осложнениями гриппа, несмотря на то, что именно они чаще всего там прививаются. Это, вероятно, связано с тем, что с возрастом способности иммунной системы формировать мощный иммунный ответ против разнообразных антигенов (включая антигенны вакцинных штаммов) снижается. Использовать для таких пациентов отдельные адъюванты опасно из-за риска побочных эффектов, а других методов пока не придумали. Однако, авторы статьи обнаружили возможный способ улучшить формирование иммунитета на вакцинный штамм у пожилых людей. Очень простой и абсолютно бесплатный. В исследовании участвовали 24 медицинских центра в графстве West Midlands в Великобритании, набравших 276 человек от 65 лет и старше (средний возраст был около 71 года), пожелавших получить ежегодную вакцину против гриппа. Каждый участник пришел на два визита с интервалом в месяц: на первом брали образец крови и вводили вакцину, на втором – еще раз брали кровь. В крови исследователи смотрели рост титров специфических антител, интерлейкины-6 и -10 и уровни стероидов (кортизола, кортизона, кортикостерона и других). Участников разделили по двум группам, по времени введения вакцины:
Вакцины использовали такие: Pfizer Ltd Enzira®, Sanofi Pasteur Split Virion, BGP Products Ltd Imuvac®, GSK Fluarix®, и Janssen-Cilaq Viroflu®. Все вакцины содержали рекомендованные сезонные штаммы:
Результаты Анализ показал, что в группе утренней вакцинации титры специфических антител против антигенов штамма A/h2N1 и A/h4N2 через месяц после прививки были статистически значимо выше, чем в группе дневной вакцинации.
Титры антител против B-штаммов тоже были выше у тех, кто получал вакцину с утра, но статистической значимости разницы между групп не было. Эти результаты сопровождались изменениями со стороны уровней некоторых стероидных гормонов –
Так, уровни кортизола, соотношение кортизола к кортизону и уровни кортикостерона были статистически значимо выше у пациентов, получивших вакцинацию в утренние часы, чем у тех, кто вакцинировался днем. Однозначно интерпретировать эти результаты нельзя, так как для гормонов коры надпочечников характерно изменение уровня в течения дня: максимальные с утра, минимальные к вечеру. Сонливость во второй половине дня возникает как раз из-за снижения их уровня. Любопытно другое – обычно приятно считать, что кортизол снижает реактивность иммунной системы, но есть отдельные исследования, показавшие, что этот гормон обладает и стимулирующими иммунорегуляторными свойствами тоже. Впрочем, авторы этой статьи не связывают обнаруженный эффект с гормонами. Пока они лишь заявляют, что их исследование обладает достаточным качеством, чтобы утверждать, что утренняя вакцинация против гриппа у людей старше 65 лет эффективнее дневной в плане формирования штамм-специфических антител. Теперь исследователи планируют расширить популяцию участников, чтобы подтвердить эти результаты, включить другие возраста и испытать другие вакцинные штаммы. До следующего сезона вакцинации (сентябрь – октябрь) еще 4-5 месяцев – возможно, подтянутся новые данные. А пока мотайте на ус, если планируете прививать пожилых родственников. slipups.ru Вакцина от герпеса • СЛИПАПСВ этом месяце «созрели» первые данные исследования второй фазы GEN-003-002 (IND номер NCT02114060) новой терапевтической вакцины производства Genocea Biosciences Inc. против вируса простого герпеса второго типа (ВПГ-2), вызывающего у людей рецидивирующий генитальный герпес. ВПГ-1 и ВПГ-2 – это очень зловредные вирусы, научившиеся выживать в человеческом организме и прекрасно адаптироваться к работе иммунной системы. Едва заразив человека, они остаются в нем навсегда. Единственное, на что способна иммунная система – это держать их под контролем, не давая вызывать рецидивы заболеваний или ослабляя их течение. По этой причине, около 80% всех герпетических инфекций протекают скрыто, бессимптомно. Однако, это не означает, что они не могут распространяться от человека к человеку. По данным 2007 года, 90% населения планеты заражены ВПГ-1 или ВПГ-2. Таким эффектом герпес обязан своей способности проникать в нервные клетки и надолго «замирать» в них, прячась от иммунной системы. На фоне различных провоцирующих факторов вирусы выходят из клеток и вызывают инфекцию в зоне, иннервируемой пораженными нейронами. Это вызывает реакцию иммунной системы, которая загоняет вирус обратно в латентное состояние. И такие циклы продолжаются всю жизнь. Однако, если с ВПГ-1, вызывающим лабиальную форму инфекции можно уживаться, то ВПГ-2 рецидивирует гораздо чаще и, при этом доставляет, гораздо больше проблем. Лечение включает применение всего арсенала противовирусных препаратов – пенцикловира, ацикловира, валацикловира и фамцикловира. Однако, все они используются только для лечения эпизодов. Избавиться от герпеса пока невозможно. Поэтому, главное – это профилактика. ВПГ-2 передается половым путем, поэтому простые правила ясны. Но этого мало. Нужна вакцина, которая резко уменьшит выделение вирусных частиц у инфицированных. Главной задачей исследования GEN-003-002 как раз и стало посмотреть, как GEN-003 справится с уменьшением выделения вируса. Второстепенными задачами было – изучить изменение иммунных параметров и оценить заживление герпетических очагов. Пока так, но это только вторая фаза. Производители надеются, что их вакцина будет обеспечивать продолжительную ремиссию заболевания. Исследование набрало 310 человек в 17 медицинских центрах в США. Пациентов рандомизировали в одну из шести групп вакцины (испытанной в разных дозах) или в седьмую группу – плацебо. Все пациенты получили 3 введения препарата или плацебо с интервалом в 21 день. Измеряли количество ДНК HSV-2 и наличие герпетических высыпаний. Эффект оценили сразу после окончания вакцинации, и еще планируют повторить через 6 и 12 месяцев. Сразу после окончания вакцинации у пациентов, получавших вакцину в дозе 60 мкг наблюдалось достоверное (p < 0.0001) снижение интенсивности распространения вируса. GEN-003 – это основоположник нового класса неживых вакцин, запускающих как В-клеточный, так Т-клеточный иммунный ответ. Вакцина была разработана методом ATLAS™ Platform, позволяющий идентифицировать антиген, способный запускать Т-клеточный ответ. GEN-003 содержит антигены ICP4 и gD2, а также адъювант Matrix-M™, который Genocea получила у компании Novavax Inc.. Как работает ATLAS™? У некоторых людей, заразившихся генитальным герпесом, в отличие от большинства пациентов, не бывает рецидивирующих инфекций. Вместо этого, первая инфекция у них заканчивается формированиеv устойчивого Т-клеточного иммунитета против вируса. В основе этого Т-клеточного ответа на вирус лежит презентация вирусных частиц CD4+ и CD8+ Т-лимфоцитам. Размножаясь в организме вирус много «следит». Внутри инфицированной клетки образуется большое количество вирусных белков и пептидов, во внеклеточном пространстве находятся вирусные частицы и их фрагменты, появляющиеся в результате размножения вируса и гибели инфицированных клеток.
«Внутренние» вирусные антигены инфицированная клетка презентирует CD8+ Т-лимфоцитам самостоятельно, выставляя их на своей мембране в комплексе с молекулами MHC I. «Внешние» вирусные антигены презентируются, главным образом, дендритными клетками. Они их «демонстрируют» CD4+ Т-лимфоцитам в составе комплекса MHC II.
Этот механизм активации Т-лимфоцитов и используется методикой ATLAS™ для скрининга вирусных антигенов, наиболее пригодных для использования в вакцине. Задача исследователей – найти тот вирусный антиген, который сильнее всех активирует Т-лимфоциты человека, выработавшего природный иммунитет к генитальному герпесу. Для ATLAS™ нужны генно-модифицированные бактерии кишечной палочки (E.coli). При помощи плазмид им внедряют ген, кодирующий определенный антиген вируса герпеса. В результате – кишечная палочка превращается в химеру, экспрессирующую вирусный антиген на мембране бактериальной клетки. Про перенос генетического материала между микроорганизмами читайте в статье – Плазмиды. Таких ГМО «палочек» создают целую библиотеку, по количеству идентифицированных вирусных антигенов. А затем, по одной, палочки «скармливают» дендритным клеткам пациента с иммунитетом против вируса герпеса. Дендритные клетки фагоцитируют кишечную палочку, перерабатывают вирусный антиген и выставляют его на своей мембране в комплексе с молекулой MHC II. Затем, такую дендритную клетку инкубируют вместе с CD4+ и CD8+ Т-лимфоцитами того же самого пациента и смотрят – как они активируются. Степень активации измеряют по уровню продуцируемого интерферона-гамма. Так «прогоняют» по очереди всю библиотеку вирусных антигенов и ищут те из них, на которые у людей с иммунитетом будем максимальная реакция, а у часто болеющих – минимальная.
В результате исследователи выбрали два антигена – ICP4 (этот белок управляет транскрипцией вирусного генома) и gD2 (гликопротеин, отвечающий за внедрение вируса в клетку). Они и вошли в состав вакцины в комбинации с адъювантом Matrix-M™, стимулирующим реакции Т- и В-лимфоцитов.
«Мы очень довольны предварительными результатами» — делится впечатлениями CEO компании, Чип Кларк – «и готовы двигаться дальше». Что ж, впереди – подведение окончательных результатов исследования 2 фазы и выбор оптимальной терапевтической дозы вакцины для использования в третьей фазе. Пожелаем им успеха. Все анонсы наших статей в пабликах ВКонтакте и Фейсбуке. Подпишись! slipups.ru Вакцины против ВПЧ • СЛИПАПСВ конце декабря 2014 года FDA одобрило применение новой девятивалентной версии вакцины Gardasil®, предназначенной для вакцинации подростков в возрасте 11-12 лет (и девочек, и мальчиков) против вирусы папилломы человека (ВПЧ), главного виновника всех инфекций, передающихся половым путем и этиологического фактора онкологических заболеваний соответствующих локализаций, прежде всего, цервикального отдела матки. Уже много лет в США, Европе, Латинской Америке и у нас существует знаменитая городская легенда о том, что прививки против ВПЧ таят в себе страшную опасность, в частности (или преимущественно) риск стерилизации (то есть утраты способности беременеть). Попробуем разобраться. Для начала дадим слово официалам, а потом в отдельных постах обсудим результаты исследований и их мета-анализов. С 2006 года в США появилась первая вакцина против ВПЧ. Это был Gardasil®, продукт компании Merck, Sharp & Dohme. Американское национальное агентство Centers for Disease Control and Prevention (CDC), подразделение Department of Health and Human Services, в функции которого входит защита граждан США от заболеваний, травм и инвалидизации, рекомендует применение вакцин против ВПЧ у мальчиков и девочек в возрасте 11-12 лет. Зачем им это надо? Рак цервикального канала матки стоит на четвертом месте среди всех онкологических заболеваний у женщин, уступая раку молочной железы, легких и колоректальным опухолям. При этом, если этиология первых трех заболеваний сложная и неоднозначная, то с цервикальным каналом все просто – 90% случаев вызваны хронической инфекцией слизистой канала некоторыми подтипами вируса папилломы человека. Самые зловредные подтипы – это HPV16 и HPV18, они ответственны за 70% всех случаев заболевания в шейке матки. Кроме того, в США вирус папилломы человека повинен в:
Примечательно, что в США частота всех этих заболеваний выше среди латиноамериканского и черного населения, то есть среди бедных и плохо образованных. Они всё врут! Критики вакцинации против ВПЧ обвиняют власти США (и очевидно, Европы) в том, что они, прежде всего, защищают интересы производителей вакцин, а вовсе не обычных людей. Действительно, одна только новая девятивалентная версия Gardasil® принесла Мерку 1.9 миллиарда долларов США в 2015 году. Критикам хочется ответить: дорогие друзья, для вас, наверное, станет страшным открытием, что вся современная медицина и производство лекарств – это не про здоровье. Это про деньги. Лекарства создают для того, чтобы зарабатывать на них миллиарды, это и есть главная задача. Однако, сделать фуфло и продать его за миллиард в развитых странах сложновато – слишком уж велика конкуренция (даже с учетом раздела рынка между глобальными концернами). За правилами игры бдительно следят многочисленные государственные, общественные и частные организации, первыми из которых являются FDA в США и EMA в Европе. Не стоит забывать и про страховые компании, которым ни разу не интересно, чтобы их клиенты помирали от токсичности или слишком долго неэффективно лечились (в США вакцинацию против ВПЧ покрывают страховки). Все это заставляет производителей лекарств на западе соблюдать правила экспериментальной работы и клинических исследований и заботиться об эффективности и безопасности. Но это лирика, ладно. Факты такие – С 2006 по 2014 год частота ВПЧ-инфекции в США снизилась:
Это при том, что полный курс вакцинации (три инъекции) в 2014 году получили только 40% девочек-подростков и 22% мальчиков-подростков. Остальные либо вообще не вакцинируются, либо бросают курс после 1-2 инъекций. Почему американцы не хотят и бросают? Во-первых, подросток уже не ребенок, и он сам решает делать ему прививку или нет, а логика простая – инъекции нужны сейчас, а защита от рисков сработает когда-то потом. Непонятный отсроченный результат и слухи про побочные эффекты останавливают многих из них, даже, если страховка все покрывает. Кроме того, в США действует повальный ежегодный скриннинг всех женщин с использованием теста Папаниколау (pap-smear), который позволяет выявлять предраковые клетки (как и рак in situ) и удалять их различными не очень инвазивными методами до их озлокачествления. Благодаря скриннингу, вакцинации и качественной медицине лишь 20% всех случаев рака шейки матки приходится на США и развитые страны Европы, а остальные 80% — на, так называемые, Low and Middle Income Countries (LMIC), то есть страны со средним и низким доходом населения. Вот, американские подростки и не спешат вакцинироваться, но американские власти тем не менее очень хотят вообще избавить свою страну от этого заболевания. Совсем. Кроме того, они посчитали, что, если 80% подростков, получат полный курс вакцинации в рекомендованном возрасте, то потом это спасет жизни примерно 53,000 из них. Видимо, это имеет значение. И что – вакцинация помогает? Дадим слово другому источнику. American Society of Clinical Oncology (ASCO) – это огромная организация, включающая всех лучших онкологов США. Цитирую статью, опубликованную в их журнале Journal of Clinical Oncology в 2016 году. Статья называется «American Society of Clinical Oncology Statement: Human Papillomavirus Vaccination for Cancer Prevention». Gardasil® и Cervarix® (это двухвалентная вакцина от GlaxoSmithKline) одобрены для применения уже в 100 странах по всему миру. На сегодняшний день клиническими исследованиями доказан защитный эффект на, как минимум, 5 лет. Сейчас идут исследования, которые изучают более длительные эффекты этих вакцин. Большое длительное (медианное наблюдение 6.3 лет) обсервационное исследование показало, что у 100% женщин (3,819 человек), получивших вакцину, не было ни одного случая предраковых изменений, связанных с вакцинными штаммами [Joaquin Luna et., 2013]; также у них не было никаких экстрагенитальных проявлений инфекции. О том, как вакцина работает на максимально длительных периодах станет известно только через 50 лет, когда 12-летние девочки, получившие в 2006 году полный курс, достигнут средней продолжительности жизни. До тех пор вакцинация против ВПЧ рекомендована несколькими профессиональными медицинскими ассоциациями США, в т.ч.:
И что теперь – обязательно нужно вакцинировать детей? Нет. Индивидуальный риск рака шейки матки не очень большой:
Посчитайте сами. Однако, следует учитывать, что эффективность вакцины доказана только для тех детей, у кого еще пока нет ВПЧ-инфекции. А еще нужно учитывать, что вирус передается всеми возможными видами сексуальных контактов, на которую способна современная молодежь, поэтому барьерная контрацепция тут не поможет. В каком обществе, в какой культурной парадигме будут жить дети, которым сейчас 11-12 лет? Вряд ли кто-то может сказать определенно. Понятно только, что либерализация сексуальной жизни нарастает, а с ней нарастает и риск ВПЧ. А как там с безопасностью? У нас в стране и во многих других странах (преимущественно с низкими уровнями доходов населения) вакцины против ВПЧ подозревают в опасных скрытых побочных эффектах, которые, якобы, должны проявить себя через многие годы. Была даже такая теория, что эти вакцины – часть глобального заговора по сдерживанию роста населения планеты, так как они «вызывают бесплодие». Слухи про бесплодие связаны с работой американской системы VAERS – Vaccines Adverse Events Reporting System (система информирования о побочных эффектах вакцин). Дело в том, что за все время использования вакцин против ВПЧ американские врачи сообщили в VAERS о 26 девушках, получивших вакцинацию против ВПЧ, у которых в какой-то момент времени после прививки была выявлена преждевременная (другое название «первичная») недостаточность яичников или преждевременное наступление аменореи (то есть неспособность забеременеть). Вот, что по этому поводу пишет CDC (Centers for Diseases Control & Prevention) – «CDC в курсе того, что граждане обеспокоены безопасностью вакцин против ВПЧ. Квадривалентная вакцина используется в США уже почти 10 лет. Пострегистрационный мониторинг безопасности, а также клинические исследования, проведенные CDC, FDA и другими организациями, показали, что вакцина обладает прекрасной безопасностью – нет никаких данных о том, что вакцина вызывает проблемы с репродуктивным здоровьем. Эксперты CDC и FDA не обнаружили никакой зависимости между применением вакцины и развитием преждевременной недостаточности яичников. Обратите внимание также на тот, факт, что это состояние может быть вызвано рядом не связанных с вакциной причин:
В большинстве случаев определить причину ПНЯ невозможно. С июня 2006 года по сентябрь 2015 в США было использовано около 80 миллионов доз вакцины Gardasil®. За этот период система VAERS зарегистрировала 16 случаев преждевременной недостаточности яичников или преждевременного наступления менопаузы, а также 10 случаев других болезней яичников у женщин, ранее получавших Gardasil®. Если какой-то побочный эффект наступает после вакцинации – это вовсе не означает, что именно вакцинация его и вызвала». Моя ремарка: проще всего это проиллюстрировать таким примером: «Огурцы крайне опасны для жизни! Исследования показали, что 100% людей, которые ели огурцы в 1911 году, умерли!». То есть не всегда «после» означает «вследствие». «Ни одно исследование не доказало, что между применением Gardasil® и развитием заболеваний яичников есть хоть какая-то причинно-следственная взаимосвязь». Так пишет CDC. Нужно больше исследований Тем не менее, чтобы разобраться с этой проблемой в январе 2016 года American College of Pediatrics обратилась в FDA и CDC с просьбой обязать производителей ВПЧ вакцин провести дополнительные серии экспериментов на крысах и плацебо-контролируемых клинических исследований на людях, которые ответят на один вопрос – есть ли связь между вакцинацией и преждевременной недостаточностью яичников или нет. До тех пор, пока не созрели результаты таких исследований, полезно знать, что прививаться можно до 26 лет, но вакцина защитит только тех, кто еще не заражен ВПЧ. Так, что если ваши дети не достигли 11-12 лет, и вы еще не решили, как быть с прививкой – у вас еще примерно в запасе 10 лет, чтобы подождать результатов. Но придется рассказать детишкам про распространение ВПЧ. В следующих постах расскажу про Gardasil® 9 и, возможно, про саму инфекцию. Вопросы, замечания – в комментариях. slipups.ru Вакцины в детской ревматологии • СЛИПАПСМне недавно задали вопрос в комментариях, что делать, если в клиническом исследовании с тофацитинибом исследователи требуют перед началом лечения вакцинировать ребенка против ветряной оспы. Как, дескать, быть, ведь ревматоидный артрит – это «медотвод от прививок». Тема эта очень важная и сложная, поэтому я ее все откладывал на потом, но теперь, вот, думаю, что пора приступать. Я не буду делать один пост, который даст однозначные рекомендации. Это невозможно. Вместо этого у нас будет серия статей, в которых мы будем обсуждать результаты клинических исследований тему эффективности и безопасности вакцинаций у детей и взрослых с различными аутоиммунными заболеваниями. В первой статьей этой серии я привел результаты небольшого мета-анализа клинических исследований, опубликованного в 2015 году в журнале Current Rheumatology Reports суммировавшего рекомендации EULAR от 2011 года и результаты исследований, опубликованных между 2011 и 2015 годами. Авторы статьи в своем анализе попытались ответить на три вопроса:
Для удобства восприятия я суммировал описанные авторами результаты анализа в виде таблиц и коротких абзацев. Так, думаю, легче будет их воспринимать. За полным текстом оригинальной статьи проследуйте по doi: 10.1007/s11926-015-0519-y. Как влияют лекарства? В статье фигурируют три больших группы препаратов, применяемых в детской ревматологической практике: глюкокортикостероиды (ГКС; гормоны), метотрексат (иммуноподавляющий препарат из класса небиологических DMARD) и весь спектр биологических препаратов (в основном, ингибиторов TNFα). Вакцины в эти исследования попали такие:
Легенда таблицы:
1 – по сравнению с пациентами, не принимавшими биологические препараты; 2 – это значит, что титры ниже, чем в контроле, но абсолютный уровень достигает «защитных» значений. Анализ результатов 34 клинических исследований, включивших этих пациентов, показал, что конвенциональные иммуноподавляющие препараты не оказали существенного влияния на иммуногенность изученных вакцин. Биологические препарата, а это были преимущественно ингибиторы TNFα, подействовали на иммуногенность, снизив уровень сероконверсии и общих титров антител. Также, в группе биопрепаратов достигнутый уровень антител снижался со временем быстрее, чем в контроле. Все это означает, что вакцины, все-таки, работают у пациентов, принимающих биологические лекарства, но им, скорее всего, нужны дополнительные ревакцинации. Как влияют сами заболевания? Легенда таблицы:
Как видите, не все заболевания относятся к ревматологии, но авторы решили присовокупить их к своему анализу. Это последние два диагноза: аутоиммунный гепатит и ВЗК. В этом анализе пациентов с заболеваниями сравнивали со здоровым контролем, поэтому в этой таблице есть значения «как у здоровых».
1 — защитные титры антител у пациентов с аутоиммунными заболеваниями снижаются быстрее, чем в контроле, поэтому таким пациентам раньше может понадобится ревакцинация; 2 — скорость снижения титров антител была обратно пропорциональна возрасту, применение биологических препаратов также ускоряло снижение титров; 3 – у пациентов, принимавших биологические препараты, титры защитных антител были значительно ниже, чем в контроле; 4 – через 7-16 лет после вакцинации сероконверсия и титры становятся ниже, чем у здоровых вакцинированных; 5 – через 10 лет после окончания курса вакцинации титры антител против краснухи и паротита были значительно ниже, чем контроле, а вероятность сероконверсии составляла 40%. Какие выводы мы сделаем из это таблицы? Перечисленные вакцины в той или иной степени сохраняют свою иммуногенность у детей с разными аутоиммунными заболеваниями, даже на фоне приема серьезных иммуноподавляющих препаратов. То есть будет неправильно утверждать, что прививать таких детей бесполезно. В целом, при аутоиммунных заболеваниях, есть тенденция к более слабому иммунному ответу: меньше сероконверсия, ниже титры защитных антител, быстрее теряется приобретенный иммунитет. Что это означает в практическом плане? Таким детям может потребоваться дополнительная ревакцинация или несколько, возможно с серологическим контролем (т.е. с периодической проверкой титров антител в сыворотке). Все исследования слишком маленькие, поэтому к их результатам нужно относиться критически, но принять во внимание необходимо. И свои личные выводы нужно делать с оглядкой на них. Вакцины и обострение заболевания Авторы приводят результаты двух исследований: одно оценило эффекты живой ослабленной вакцины корь-краснуха-паротит на течение ЮИА (137 пациентов), а другое – эффекты вакцинации против ветряной оспы на течение СКВ у детей (54 пациента). Оба исследования показали, что частота обострений и активность заболевания не различались между группами вакцинированных пациентов и контрольной группой, пациенты которой вакцинированы не были. Также приведены результаты исследования, включившего 27 пациентов с ЮИА с изначально системной манифестацией заболевания. Все участники этого исследования получали препарат против интерлейкина-6. Ни у одного из них не было обострения заболевания после сезонной вакцинации от гриппа. Тем не менее, в 2012 году в журнале Clinical and Vaccine Immunology был опубликован клинический случай, описавший два обострения ЮИА у пациента, получавшего лечение тоцилизумабом (анти-ИЛ6). В обоих случаях обострение происходило после сезонной вакцинации против гриппа. В целом, пока исследования не показали существенных рисков обострения детских ревматологических заболеваний при использовании вакцин. Иными словами, нет данных, что вакцина может вывести пациента из ремиссии или ухудшить течение болезни. Инфекция из-за живого ослабленного патогена Многих беспокоит то, что применение иммуноподавляющих препаратов может так снизить защитные способности организма, что это создаст возможность для размножения вакцинного штамма. В исследовании с живой вакциной против кори-краснухи-паротита у детей с ЮИА, о котором я написал, в предыдущем разделе, участвовали 9 пациентов, получавших биологические препараты. Ни у одного из них применение вакцины не привело к развитию инфекции. Еще одно исследование включило 25 детей с ювенильными ревматоидными заболеваниями, получивших живую вакцину против ветряной оспы. В течение 40 дней после вакцинации ни у одного из них не развилась инфекция вакцинным штаммом. У трех детей появилась легкая сыпь, но она прошла самостоятельно, и никаких других симптомов не было. Про БЦЖ у такой популяции известно мало, но общая рекомендация такая – не использовать эту вакцину у детей с аутоиммунными заболеваниями, принимающими биологические препараты или конвенциональные иммуноподавляющие препараты в высоких дозах. Связано это с двумя причинами:
Выводы Детей с ревматологическими заболеваниями редко включают в исследования с вакцинами, поэтому пациентов и исследований мало. Поэтому, и мета-анализ не очень большой. Тем не менее, есть ощущение, что применение лекарств против ревматологических заболеваний у детей, как и сами заболевания, не создают особых проблем с вакцинацией. Иммуногенность вакцин в большинстве случаев, либо такая же, как в контроле, либо слегка снижена, особенно при применении биологических лекарств. Последнее можно скорректировать дополнительной вакцинацией. В анализе, кстати, нет данных по клинической эффективности вакцин, то есть по тому, как вакцинация защищает от соответствующего инфекционного заболевания. Такие мета-анализы поищем отдельно. Теперь, по безопасности. Две главных страшилки, что вакцина может обострить заболевание или вызвать реальную инфекцию у пациентов, принимающих лечение, пока не подтверждаются. Одна оговорка – не применять БЦЖ одновременно с биологическими препаратами. От себя добавлю, наверное, лучше не применять любые живые вакцины на фоне биологического лечения. Лучше закончить курс такой вакцинации, а только потом начинать биопрепараты. Но об этом поговорим в другой раз. С вопросами и примерами из жизни прошу в комментарии. Новые посты проще всего отслеживать по анонсам в наших пабликах ВКонтакте и Фейсбуке. Подпишись! slipups.ru Вакцина против целиакии • СЛИПАПСЭто, собственно, не вакцина, а скорее специфическая иммунотерапия. Но я не люблю длинные названия, да и в сети этот препарат часто называют лечебной пептидной вакциной, в том числе и ее производитель – американская биотехнологическая компания ImmusanT. У них в разработке сейчас два направления – целиакия и диабет 1 типа. ImmusanT разрабатывает препараты для лечения, а также companion diagnostics для выбора подходящих для лечения пациентов. Вакцина носит название Nexvax2®. Производитель пишет, что на сегодняшний день – это единственный заболевание-модифицирующий препарат, разрабатываемый для лечения пациентов с целиакией. В 2011 году ScienceDaily опубликовали пресс-релиз австралийского Walter and Eliza Hall Institute, авторы которого рассказали о том, как разбили молекулу глютена на 2,700 пептидных фрагментов и по очереди добавляли их к крови 200 пациентов с целиакией. Иммунные реакции, развивавшиеся в крови в ответ на конкретный фрагмент исследователи сравнивали c иммунными реакциями крови тех же самых пациентов на прием пищи, содержащей глютен. Ну, то есть, таким образом, они искали, какой именно молекулярный фрагмент глютена вызывает те реакции, которые и лежат в основе патогенеза заболевания. Получилось три пептида: глиадин, хордеин и секалин. Ведущим исследователем в этом проекте в Walter and Eliza Hall Institute был доктор Robert (Bob) Anderson.
Именно ему принадлежит идея объединить эти три пептида в одну вакцину, которую можно регулярно вводить пациенту с целиакией внутрикожно в небольших дозах. А дальше – в работу вступают механизмы специфической иммунотерапии, в основе которой лежит индукция толерантности к вводимому антигену. Это эффект связан с тем, что антиген вводят не так, как это происходит обычно (внутрикожно, а не перорально), регулярно и в маленьких дозах. Этот принцип используется для лечения разных атопических заболеваний. Решив создавать вакцину Robert Anderson основал австралийскую биотех компанию Nexpep Pty Ltd. и начал искать деньги. В 2010 году он по программе партнерства между Мельбурном и Бостоном читал в США лекции по целиакии и иммунотерапевтических решениях.
Там, в Бостоне, он познакомился с девушкой по имени Leslie Williams, у которой был опыт руководящей работы в нескольких фармацевтических компаниях, включая Merck и GSK. А еще она была совладельцем венчурного фонда Battelle Ventures. Leslie заинтересовалась идеей Боба и отправилась в Австралию, чтобы встретиться с советом директоров Nexpep Pty Ltd. и обсудить планы по реструктуризации компании и переезд в США. Кончилось это тем, что в 2011 году Nexpep закрыли, а вместо нее создали американскую компанию ImmusanT. CEO компании ImmusanT – mz Leslie Williams, а Боб Андерсон у них числится в должности Chief Scientific Officer. Но зато пошли деньги. Они провели исследование I фазы у пациентов с целиакией, которое показало две вещи: что вакцина переносится хорошо и что ее введение вызывает мобилизацию глютен-специфических Т-клеток (а так и должно быть, если вы поняли механизм действия), а также повышает устойчивость пациентов к тесту нагрузкой глютеном. Далее в планах компании – проведение исследования II фазы, которое может начаться или в конце 2017 или в начале 2018 года. Про географию ничего не знаю. Будем отслеживать. Новые посты проще всего отслеживать по анонсам в наших пабликах ВКонтакте и Фейсбуке. slipups.ru |
 г.Самара, ул. Димитрова 131 [email protected] |
 |