Избранные лекции по фармакологии и клинической фармакологии. Клиническая фармакология лекция антибиотики

ЛЕКЦИЯ НА ТЕМУ «КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ АНТИБИОТИКОВ». - Мои файлы - Каталог файлов

ЛЕКЦИЯ НА ТЕМУ «КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ АНТИБИОТИКОВ».

Антибиотики - продукты жизнедеятельности микроорганизмов, избирательно уничтожающие других микроорганизмов. По химическому строению антибиотики делятся на группы. I b-лактамы: 1. пенициллины (природные и полусинтетические), 2. цефалоспорины (природные и полусинтетические 1-4 поколения), 3. цефамицины, 4. карбапенемы, 5. монобактамы. II Аминогликозиды. III Тетрациклины (природные, полусинтетические и комбинированные). IV Макролиды и азалиды. V Линкомицины. VI Левомицетин и его аналоги. VII Полимиксины. VIII Антибиотики разных групп.        

Антибиотики по спектру воздействия делятся на 1) широкие - противостоят грамотрицательным и грамположительным коккам и палочкам; к ним относятся тетрациклины, левомицетин, ампициллин, гентамицин; 2) среднего спектра действия - назначаются при инфекциях грамположительной флорой - пенициллины, макролиды, цефалоспорины, линкомицин, ристомицин; при Грам - аминогликозиды.

По типу действия антибиотики разделяются на 1) бактериостатики (они приостанавливают рост микроорганизмов) - тетрациклины, левомицетин, макролиды, 2) бактерицидные - вызывают гибель микроорганизма - пенициллины, цефалоспорины, стептомицин.

По механизму действия: ингибиторы синтеза 1) клеточных мембран микроорганизма, 2) белков, 3) ДНК и РНК.

По специфичности действия различают 1) антимикробные, 2) противовирусные, 3) антимикотические (противогрибковые), 3) туберкулостатики, 4) противоопухолевые антибиотики.

К b-лактамам относятся антибиотики, молекулы которых содержат b-лактамное кольцо. Они обладают высокой антимикробной активностью, но к ним быстро вырабатывается устойчивость, так как микроорганизмы синтезируют b-лактамазу (пенициллиназу), разрушающую препарат. Полусинтетические b-лактамы устойчивы к b-лактамазе и могут применяться против резистентных штаммов микроорганизмов. В последнее время созданы специфические ингибиторы b-лактамаз (кловулановая кислота, сульбактам, тазобактам), которые применяются совместно с антибиотиками, что повышает их устойчивость к b-лактамазе.

Пенициллины. Основу препарата составляет 6-аминопенициллановая кислота, состоящая из 2 колец - тиазолинового и b-лактамного. Природные пенициллины получают из плесневого грибка пенициллума. Полусинтетические получены химическим путём. Эффективны при заболеваниях, вызванных грамположительными микроорганизмами (стрептококками, стафилококками, пневмококками, спирохетами и так далее). Антибактериальный эффект связан со способностью пенициллинов ингибировать синтез клеточной оболочки микроорганизмов. Для парентерального введения применяют бензилпенициллина натривую, калиевую и новокаиновую соли, бициллин-1 и 5, ампициллина натриевую соль, ампиокс-натрий, уназин, карбенициллина динатриевую соль, азлоциллин, пиперациллин, тазоцин. Для приёма per os используют феноксиметилпенициллин, феноксиметилпенициллин-бензатин, оксациллина натриевую соль, ампициллин, ампиокс, карфециллин, амоксициллин, амоксиклав, флуфлоксациллин, пенамициллин.

Цефалоспорины. В основе препарата лежит 7-аминоцефалоспориновая кислота. Первый антибиотик этой группы был выделен из гриба цефалоспорум, а затем были созданы полусинтетические препараты. Цефалоспорины делят на 4 группы исходя из строения, спектра действия и устойчивости к b-лактамазе: а) цефалоспорины I поколения - цефалоридин, цефалотин, цефапирин, цефрадин, цефазолин, цефалексин, цефаклор, цефадроксил, они обладают высокой антистафилококковой, антистрептококковой, антигонококковой активностью, в том числе против пенициллинустойчивых штаммов, б) цефалоспорины II поколения - цефуроксим, цефотиам, цефсулодин, цефетамет и другие, обладают такой же активностью, как и первого поколения и высоко активны в отношении эшерихий, клебсиел, протеев, в) цефалоспорины III поколения - цефотаксим, цефоперазон, цефтриаксон, цефтазидим, цефодизим, цефетамет и другие, обладают ещё более широким спектром действия и большей активностью по отношению к грамотрицательных бактерий, цефалоспорины IV поколения - цефпиром, цефепим, их спектр и активность такие же, как и у препаратов 1-4 поколения и уникальная особенность - высокая эффективность по отношению к анаэробам. Приём препаратов этой группы как парентеральный так и энтеральный.

Цетамицины. К ним относят цефокситин и цефметазол. Являются антибиотиками широкого спектра.

Карбапенемы. Имипенем, тиенам, меропинем обладают широким спектром действия. Вводятся в/в.

Монобактамы. Азтреонам оказывает бактерицидное действие на грамотрицательную флору.

Аминогликозиды. Все антибиотики этой группы включают в себя 2-дезокси-Д-стрептамин, соединённый с аминосахарами гликозидной связью. Первый амногликозид был выделен из грибка актиномицета и назван стрептомицином. В настоящее время антибиотики этой группы выделяются из других видов актиномицетов, а так же получают полусинтетическим путём. Аминогликозиды обладают широким спектром антибактериального действия. Они эффективны в отношении большинства грамотрицательнных и грамположительных микроорганизмов, а так же микобактерий туберкулёза и не эффективны по отношению к анаэробной флоре. К аминогликозидам относятся неомицина сульфат, мономицин, канамицин, гентамицин, тобрамицин, сизомицин, амикацин. Применяются парентерально и через рот.

Тетрациклины. Антибиотики широкого спектра действия. Впервые выделены из грибка стрептомицета, а затем получены полусинтетически. Тетрациклины активны по отношению большинства грамположительных и грамотрицательныех микроорганизмов, спирохет, лепроспир, риккетсий, хламидий. Применяют через рот и парентерально. Входят в состав мазей. Представители: тетрациклин, тетрациклина гидрохлорид, окситетрациклина дигидрат, окситетрациклина гидрохлорид, метациклина гидрохлорид, доксициклина гидрохлорид.

Макролиды и азалиды. Природные антибиотики этой группы были выделены из грибка стрептомицета, а затем был осуществлён их синтез. Основой химической структуры является лактонное 13-15 членное кольцо. К ним относятся эритромицин, эритромицин фосфат, эрициклин, спирамицин, олеандомицин, олететрин (олеандомицин плюс тетрациклин), рокситромицин, азитромицин. Вводятся парентерально и энтерально.

Линкомицины. По антибактериальному действию сходны с макролидами. Продуцируются грибками стрептомицетами. Представители: линкомицина гидрохлорид, клиндамицин. Применяют парентерально и энтерально.

Левомицетин и его аналоги. Препараты являются продуктом жизнедеятельности грибка стрептомицета. Основой препаратов является молекула хлорамфеникола. Обладают широким спектром действия. Применяются левомицетин, левомицетин стеарат, левомицетин сукцинат парентерально, энтерально и в виде мазей. Синтомицин используют только наружно.

Полимиксины. Являются продуктами жизнедеятельности спорообразующих почвенных бактерий-полимиксов. По химической структуре являются полипептидами. Эффективны по отношению грамотрицательных микроорганизмов. Применяются наружно и внутрь. Представители: полимиксин М сульфат и полимиксин В сульфат.

Подходы к выбору антибиотика.

По существующим мировым стандартам антибиотик должен быть назначен не позже 8 часов после госпитализации. Антибиотики назначаются с учётом возбудителя. Если возбудитель не известен – назначаются антибиотики широкого спектра действия. Необходимо учитывать:

1. соответствие антибиотика выделенному возбудителю,

2. наличие резистентности (устойчивости) микроорганизма к препарату. Устойчивость бывает первичная (антибиотик на микроорганизм не действует первоначально) и вторичная - в результате бесконтрольного лечения или частой встречей с микроорганизмом,

3. фармакодинамику препарата,

4. спектр и тип действия, специфичность,

5. функциональные возможности органов выведения,

6. выбор наиболее активного и наименее токсичного препарата,

7. синергизм и антагонизм действия при комбинировании антибиотиков.

Показания к комбинированному назначению антибиотиков:

1. неизвестная инфекция,

2. смешанная инфекция,

3. тяжёлая, плохо поддающаяся монотерапии инфекция,

4. лечение ex juvantibus (пробное).

Путь введения в зависимости от тяжести: при тяжёлых в/а и в/в. Интервалы между введением 3-4часа, включая и ночные часы. Пероральный приём производится до еды. После еды назначаются антибиотики, раздражающие желудочно-кишечный тракт. При лечении заболеваний мочевыводящих путей следует учитывать реакцию мочи. При кислой реакции эффективны пенициллины, тетрациклины, при щелочной - макролиды, аминогликозиды. Активность левомицетина, полимиксинов, цефалоспоринов не зависит от рН мочи.

Оценка эффективности действия антибиотика проводится через 48-72часа. Если эффект отсутствует - отменить и назначить другой. Если эффект незначительный - увеличить разовую и суточную дозу или изменить путь введения в сторону усиления (с в/м перейти на в/в) или укоротить интервалы между введениями или подключить второй (третий) антибиотик.

Длительность применения антибиотика - до полного клинического, лабораторного и инструментального выздоровления. Отменять антибиотики можно сразу без снижения дозы. Пожилым назначаются половинные дозы. На фоне лечения диуретиками доза должна быть увеличена. При заболеваниях печени и почек доза должна быть уменьшена. При хронической сердечно-сосудистой недостаточности, гипотонии доза должна быть уменьшена. При необходимости можно сочетать парентеральное и энтеральное введение антибиотиков.

Ступенчатая (step-down) терапия. При использовании этой методики лечение начинается с внутривенного применения антибиотика. При достижении клинического эффекта (обычно через 2-3 суток) - улучшении состояния больного, сопровождающееся снижением или нормализацией температуры тела, уменьшением лейкоцитоза - возможен переход на пероральное применение антибиотиков, если предполагается хорошая всасываемость. На этом этапе предпочтительными являются препараты, показатели фармакокинетики которых позволяют применять антибиотик 1-2 раза в сутки.

Побочное действие антибиотиков. Различают такие варианты побочных эффектов антибиотиков: токсическое действие, дисбактериоз, иммунодефицит, гиповитаминоз, аллергические реакции, бактериолиз.

Варианты токсического действия. Ототоксичность более характерна для аминогликозидов. Самый токсичный - мономицин и канамицин. Прогрессивное снижение слуха может быть и после отмены препарата. Для диагностики необходимо проведение аудиографии не реже раза в неделю. Поражение зрительного нерва со снижением зрения могут вызвать стрептомицин, левомицетин, полимиксины. Нейротоксичность в виде полиневритов, эпилептических припадков - стрептомицин, левомицетин, полимиксины, канамицин. Нефротоксичность характерна для полимиксинов, аминогликозидов, цефалоспоринов, метициллина. Риск развития такой реакции возрастает при нарушении выделительной функции почек и проявляется в виде острого нефрита. Поражения почек обратимы и проходят через 2-3 недели после отмены препарата. Гепатотоксические реакции вызывают те препараты, биотрансформация которых происходит в печени, а элиминация - с желчью. Развиваются токсические и холестатические гепатиты, редко жировая дистрофия. Чаще всего в этом бывают повинны тетрациклины, полимиксины, левомицетин, пенициллин, эритромицин. Токсический гастрит чаще всего вызывают тетрациклины, ампициллин, макролиды, канамицин. Причиной токсического колита - тетрациклин, левомицетин, эритромицин. Токсическое действие на костный мозг с развитием лейкопении, агранулоцитоза, гипопластической анемии оказывает левомицетин. Для диагностики такого побочного действия необходимо не менее 1 раза в неделю производить анализ крови. Гемолитическая анемия может развиться в результате приёма левомицетина, стрептомицина. Пенициллины иногда могут вызвать кровоточивость, связанную со снижением агрегации тромбоцитов. Иммунодефицит. Он вытекает из токсического действия антибиотиков на кроветворение: уменьшение числа иммунокомпетентных (участвующих в иммунных реакциях) клеток (лейкоцитов) неизбежно приводит к иммунодефициту.

Реакция бактериолиза (Яриша-Херксхаймера). Развивается быстро в начале лечения при введении антибиотиков в больших дозах. Бактериолиз - разрушение микроорганизмом с выходом из них эндотоксинов - сопровождается высокой лихорадкой с потрясающим ознобом и проливными потами, которая сменяется критическим снижением температуры и развитием коллапса, что приводит к анурии. Такая реакция может наблюдаться при сальмонелёзах, шигеллёзах, бруцеллёзе, синегнойной инфекции, коклюше, сифилисе, спирохетозах, туберкулёзе.

Дисбактериоз. Различают дисбиоз - уменьшение числа нормальной флоры и дисбактериоз - почти полное отсутствие нормальной флоры и появление патогенной. Чаще всего это случается при приёме антибиотиков широкого спектра действия. Может развиться кандидамикоз слизистых, кожи, в тяжёлых случаях кандидамикозный сепсис.

Гиповитаминозы. Нормальная кишечная флора синтезирует витамины К, В1, В2, В6, В12, С, РР, фолевую, никотиновую и пантотеновую кислоты, биотин. При её подавлении антибиотиками синтез витаминов нарушается и развивается гиповитаминоз.

Аллергические реакции. К аллергическим реакциям на антибиотики относятся анафилактический шок, крапивница, отёк Квинке, фотодерматозы, атопический дерматит, цитопении, бронхиальная астма, альвеолит, кардит, васкулиты, полиневриты, гломерулонефрит. Аллергические реакции могут быть на любой антибиотик, но чаще всего за это ответственны пенициллины, стрептомицин, левомицетин, аминогликозиды. Для профилактики таких реакций необходим тщательный сбор анамнеза. Если в прошлом была реакция на какой-либо антибиотик, не допускается приём всей группы препаратов. Тесты (накожные, внутрикожные) на повышенную чувствительность к антибиотикам, которые ранее широко применялись, считаются неинформативными. После введения препарата необходимо наблюдение за пациентом в течение 10-30мин.

Эмбриотоксическое действие оказывают аминогликозиды, тетрациклин, стрептомицин. Тетрациклин может вызвать острую жёлтую дистрофию печени, гипоплазию и окрашивание в жёлтый цвет зубов, замедление развития костного скелета плода. Стрептомицин и аминогликозиды могут вызвать глухоту и нарушение развития скелета.  

therapy-plus.ucoz.ru

ЛЕКЦИИ Избранные лекции по фармакологии и клинической фармакологии

• оптимизация дозировок гормонов в препаратах (в современных комбиниро­ ванных контрацептивах количество эстрогенов снижено почти в 100 раз по срав­ нению с препаратами 15-20-летней давности), в связи с чем существенно снизи­ лась частота побочных эффектов,

• выявление других благоприятных эффектов (нормализация менструального цикла, снижение риска опухоли молочной железы),

разработка других показаний к применению гормональных контрацептивов (дисменорея, климктерический синдром и даже бесплодие).

Важно отметить, что при отмене препаратов быстро восстанавливается нормальная овуляторная функция и способность к оплодотворению.

Мужские половые гормоны

Мужские половые гормоны синтезируются в яичниках, коре надпочечников и в семенниках у мужчин. Они обладают анаболическим действием на организм человека, а у мужчин определяют развитие и зрелость половых органов, регули­руют сперматогенез.

Основным андрогенным гормоном является тестостерон, который может быть использован по следующим показаниям: недоразвитие вторичных половых признаков, импотенция, непреднамеренная кастрация. У женщин применяют тестостерон при раке молочной железы (антиэстрогенный эффект). Анаболиче­ское действие андрогенов позволяет использовать их при выраженном истоще­нии или кахексии у терминально-больных людей. Тестостерон назначают только парентерально (внутримышечно), но есть андрогены для перорального примене­ния - метилтестостерон. которые, однако, уступают по активности тестостерону.

Побочные эффекты у женщин связаны с маскулинизацией (оволосение ли­ца, хриплость голоса, облысение и проч.), у мужчин - угнетение синтеза собст­венных андрогенов.

Антиандрогены. то есть вещества, угнетающие эффекты мужских половых гормонов, были созданы первично для лечения опухолей простаты, но могут также применяться при юношеских угрях, облысении, гиперсексуальности у мужчин. В группе антиандрогенов выделяют антагонисты рецепторов андрогенов (ципротерон) и ингибиторы 5а-редуктазы (фермент, превращающий тестостерон в активный продукт) - финастерид. Основной побочный эффект - нарушение нормального сперматогенеза с возможностью развития уродств у плода.

В настоящее время проходят клинические испытания гормональные кон­трацептивы для мужчин. Некоторые из них, являющиеся комбинацией эстроге­нов и гестагенов, снижают потенцию, либидо, вызывает азоспермию, однако могут вызвать феминизацию. Другой препарат подобного действия — госсипол -получают из семян хлопка, он снижает двигательную активность сперматозои­дов, уменьшает их количество. Препарат, однако, вызывает много побочных ( эффектов (диарея, отеки, невриты), а у 20% мужчин - необратимое бесплодие.

АНТИБАКТЕРИАЛЬНЫЕ ПРЕПАРАТЫ

Антибактериальные препараты относятся к этиотропиым средствам, кото­рые избирательно подавляют жизнедеятельность микроорганизмов. Достигаемое с помощью антибактериальных средств уменьшение числа возбудителей или задержка их размножения облегчает действие защитных сил организма. Для про­явления своего действия антибактериальные препараты в большинстве случаев должны проникнуть внутрь клетки, и главным барьером на их пути при этом > является клеточная стенка микроорганизма. По характеру ее строения бактерии делятся на грам-положительные и грам-отрицательные в зависимости от чувстви­тельности к краске Грама. Клеточная стенка грам-иоложительных бактерий уст­роена проще и относительно легко проницаема для большинства антибактери­альных агентов. Клеточная стенка грам-отрицательных бактерий мною сложнее, в частности имеет большое количество липидов, что служит хорошим барьером для многих антибактериальных препаратов.

Рациональная антибактериальная терапия должна строиться на следующих основных принципах:

1. Правильный выбор антибактериального препарата, основанный на иденти­фикации микроорганизма, проведенного до назначения терапии. При идентифи­кации микроорганизма необходимо использовать антибактериальное средство, имеющее наиболее узкий спектр действия. При этом необходимо оценить чувст­вительность именно выделенного микроорганизма к именно имеющемуся анти­бактериальному веществу.

2. При невозможности идентификации проводят эмпирическое лечение чаще всего по принципу зонтика, т.е. назначение препарата широкого спектра, эффек­тивного против большинства наиболее вероятных возбудителей инфекции. Оп­равданной является комбинированная терапия, обеспечивающая широкий спектр действия, повышающая эффективность одного препарата другим и снижающая риск развития устойчивости микроорганизма к антибактериальному агенту, что особенно важно при эмпирической терапии.

3. Необходимо учитывать факторы, связанные с пациентом, - возраст, локализация инфекции, функции печени и почек, наличие беременности.

4. Путь введения должен быть оптимальным. Пероральный прием препарата допустим при умеренных инфекциях, особенно в амбулаторной практике. Парентеральное введение часто бывает необходимым при острых инфекционных со­стояниях, требующих экстренной терапии. Поражение некоторых органов требует особых путей введения, например в спинномозговой канал при менингите.

5. Лечение должно быть интенсивным, но не более срока, необходимого для полного излечения.

Идеальное антимикробное средство должно обладать избирательной актив­ностью. Это означает, что оно должно оказывать повреждающее действие по отношению только к микроорганизму, не влияя на макроорганизм. В большинст­ве случаев избирательность (селективность) действия современных антибиотиков относительна: препараты оказывают повреждающее действие на микроорганиз­мы в концентрациях, которые в основном безвредны для организма-хозяина. Селективность действия антимикробных средств основана на том, что они ингибируют те биохимические процессы, которые являются жизненно важными для микроорганизмов, но не для макроорганизмов. Для многих антимикробных средств интимный механизм действия окончательно не выяснен.

Антимикробные средства по глубине воздействия на микроорганизм могут оказать бактерицидное или бактериостатическое действие. Бактерицидное дейст­вие приводит к гибели микроорганизма, так действуют, например, бета-лактамные антибиотики, аминогликозиды. Бактериостатическое действие заклю­чается во временном подавлении роста и размножения микроорганизмов (тетра-циклины, сульфаниламиды).

Клиническая эффективность средств бактериостатического действия зави­сит от активного участия в уничтожении микроорганизмов собственными защит­ными механизмами организма-хозяина. Более того, бактериостатический эффект может быть обратим: при отмене препарата микроорганизмы возобновляют свой рост, инфекция вновь дает клинические проявления. Поэтому бактериостатические средства следует применять дольше для обеспечения постоянного терапев­тического уровня концентрации препарата в крови.

В случаях тех инфекций, которые не могут быть контролированы только защитными механизмами организма-хозяина (бактериальный эндокардит), необ­ходимо использовать бактерицидные средства, так как при использовании бактериостатических препаратов инфекция возобновляется немедленно после их от­мены.

Бактериостатические препараты не следует комбинировать с бактерицид­ными. Это объясняется тем, что бактерицидные средства эффективны в отноше­нии активно развивающихся микроорганизмов, и замедление их роста и размно­жения статическими средствами создает устойчивость микроорганизмов к бактерицидным агентам. С другой стороны, сочетание двух бактерицидных агентов, как правило, бывает весьма эффективным.

Однако понятия бактерицидности и бактериостатичности не абсолютны, поскольку очень часто повышение концентрации бактериостатического препара­та может дать бактерицидный эффект. В некоторых случаях длительное приме­нение бактериостатических средств может оказать бактерицидное действие по отношению к определенным возбудителям (например, хлорамфеникол по отно­шению к менингококкам), в то время как бактерицидные средства могут не ока­зать должного действия (например, пенициллин на энтерококки). Поэтому пра­вильнее говорить о преимущественно бактериостатическом (или бактерицидном) действии препарата в терапевтических дозах.

АНТИБИОТИКИ

Антибиотики - химические соединения биологического происхождения, оказывающие избирательное повреждающее или губительное действие на мик­роорганизмы.

В 1929 году А. Флеминг впервые описал лизис стафилококков на чашечках Петри, загрязненных грибками рода Penicillium, а в 1940 году получены первые пенициллины из культуры этих микроорганизмов. По официальным подсчетам, несколько тысяч тонн пенициллинов было введено человечеству за последние сорок лет. Именно с их широким применением связаны разрушительные послед­ствия антибиотикотерапии, в достаточном проценте случаев проводимой не по показаниям. К настоящему времени 1-5% населения большинства развитых стран гиперчувствительны к пенициллинам. С 50-х годов клиники стали местами про­лиферации и селекции бета-лактамазапродуцирующих стафилококков, которые в настоящее время превалируют и составляют около 80% всех стафилококковых инфекций. Постоянное развитие резистентности микроорганизмов является ос­новной стимулирующей причиной создания новых и новых антибиотиков, ус­ложнения их классификации.

Классификация антибиотиков

1. Антибиотики, имеющие в структуре бета-лактамное кольцо

а) пенициллины (бензилпенициллин, феноксиметилпенициллин, метициллин,оксациллин, ампициллин, карбоксициллин)

б) Цефалоспорины (цефазолин, цефалексин)

в) Карбапенемы (имипенем)

г) Монобактамы (азтреонам)

2. Макролиды, содержащие макроциклическое лактонное кольцо (эритромицин, олеандомицин, спирамицин, рокситромицин, азитромицин)

3. Тетрациклины, содержащие 4 шестичленных цикла (тетрациклин, метациклин, доксициклин, морфоциклин)

4. Аминогликозиды, содержащие в структуре молекулы аминосахара (гентамицин, канамицин, неомицин, стрептомицин)

5. Полипептиды (полимиксины В, Е, М)

6. Антибиотики разных групп (ванкомицин, фамицидин, левомицетин, рифамицин, линкомицин и др.)

Бета-лактамные антибиотики

Пенициллины

Хотя исторически пенициллины были первыми антибиотиками, но до на­стоящего времени они остаются наиболее широко используемыми препаратами этого класса. Механизм противомикробного действия пенициллинов связан с нарушением образования клеточной стенки.

Выделяют природные (бензилпенициллин и его соли) и полусинтетические пенициллины. В группе полусинтетических антибиотиков, в свою очередь, выде­ляют:

• пенициллиназоустойчивые препараты с преимущественным влиянием на грам-положительные бактерии (оксациллин),

• препараты широкого спектра действия (ампициллин, амоксициллин),

- препараты широкого спектра действия, эффективные в отношении синегнойной палочки (карбенициллин).

Бензилпенициллин - препарат выбора при инфекциях, вызванных пневмо­кокками, стрептококками, менингококками, бледной трепонемой и стафилокок­ками, не продуцирующими бета-лактамазу. Большинство этих возбудителей чув­ствительны к бензилпенициллину в суточных дозах 1-10 млн.ЕД. Большинство гонококков характеризуются развитием устойчивости к пенициллинам, в связи с чем в настоящее время они не являются препаратами выбора для лечения неос-ложненной гонореи.

Оксациллин сходен по спектру действия с бензилпенициллином, однако эффективен и в отношении стафилококков, продуцирующих пенициллиназу (бе­та-лактамазу). В отличие от бензилпенициллина, оксациллин эффективен и при приеме внутрь (кислотоустойчив), а при совместном применении существенно повышает эффективность ампициллина (комбинированный препарат ампиокс). Ампициллин используют в дозах 250-500 мг 4 раза в день, применяют для перорального лечения банальных инфекций мочевыводящей системы, основными возбудителями которых обычно являются грам-отрицательные бактерии, и для лечения смешанных или вторичных инфекций верхних дыхательных путей (сину­ситы, отиты, бронхиты). Основным отличительным достоинством карбеницилли-на является его эффективность в отношении синегнойной палочки и протея, и, соответственно, он может использоваться при гнилостных (гангренозных) ин­фекционных процессах.

Пенициллины могут быть защищены от действия бактериальных бета-лактамаз совместным введением с ингибиторами бета-лактамаз, например клавулановой кислотой или сульбактамом. Эти соединения по структуре напомина­ют бета-лактамные антибиотики, но сами обладают ничтожно малым антимик­робным действием. Они эффективно ингибируют бета-лактамазу микроорганиз­мов, за счет чего защищают гидролизуемые пенициллины от инактивации этими ферментами и тем самым повышают их эффективность.

Несомненно, что пенициллины являются самыми малотоксичными из всех антибиотиков, однако на них чаще, чем на другие антибиотики, возникают аллер­гические реакции. Обычно это не опасные кожные реакции (сыпь, покраснение, зуд), жизнеугрожающие тяжелые анафилактические реакции встречаются редко (примерно 1 случай на 50000 больных) и обычно при внутривенном введении. Для всех препаратов этой группы характерна перекрестная гиперчувствитель­ность.

Все пенициллины в больших дозах оказывают раздражающее действие на нервную ткань и резко повышают возбудимость нейронов. В связи с этим в на­стоящее время введение пенициллинов в спинномозговой канал считается неоп­равданным. В редких случаях при превышении дозы бензилпенициллина больше 20 млн.ЕД в сутки проявляются признаки раздражения мозговых структур.

Раздражающее действие на ЖКТ пенициллинов для приема внутрь проявля­ется диспепсическими явлениями, в частности тошнотой, рвотой, диареей, наи­более выражено у препаратов широкого спектра действия, поскольку при их применении часто возникает суперинфекция (кандидоз). Раздражающее действие по путям введения проявляется при внутримышечном введении уплотнением, локальной болезненностью, при внутривенном введении - тромбофлебитами.

Цефалоспорины

Ядром структуры цефалоспоринов является 7-аминоцефалоспорановая ки­слота, чрезвычайно схожая с 6-аминопенициллановой кислотой - основой струк­туры пенициллинов. Такое химическое строение предопределило сходство анти­микробных свойств с пенициллинами при устойчивости к действию бета-лактамаз, так же как и антимикробную активность не только по отношению к грам-положительным, но и по отношению к грамотрицательным бактериям.

Механизм антимикробного действия полностью аналогичен таковому пени­циллинов. Цефалоспорины традиционно подразделяются на "поколения", опре­деляющие основной спектр их антимикробной активности.

Цефалоспорины первого поколения (цефалексин, цефрадин и цефадроксил) очень активны по отношению к грамположительным коккам, включая пневмо­кокки, зеленящий стрептококк, гемолитический стрептококк и золотистый ста­филококк; а также по отношению к грамотрицательным бактериям - кишечной палочке, клебсиэлле, протею. Их используют для лечения инфекций мочевыводящих путей, локализованных стафилококковых инфекций, полимикробных ло­кализованных инфекций, абсцессов мягких тканей.

Цефалоспорины второго поколения (цефуроксим, цефамандол) характери­зуются более широким спектром действия по отношению к грамотрицательным бактериям и лучше проникают в большинство тканей. Препараты третьего поко­ления (цефотаксим, цефтриаксон) обладают еще более широким спектром дейст­вия, но менее эффективны по отношению к грамположительным бактериям; осо­бенностью этой группы является их способность проникать через гематоэнцефа-лический барьер и, соответственно, высокая эффективность при менингитах. Цефалоспорины четвертого поколения (цефпиром) рассматриваются как анти­биотики резерва и используются при инфекциях, вызванных мультирезистент-ными штаммами бактерий, и при тяжелых персистирующих внутрибольничных инфекциях.

Побочные эффекты. Так же как и к пенициллинам, к цефалоспоринам часто проявляется гиперчувствительность во всех вариантах. При этом возможна и перекрестная чувствительность к пенициллинам и цефалоспоринам. Кроме того, возможны местное раздражающее действие, гипопротромбинемия и повышенная кровоточивость, связанные с нарушением обмена витамина К, и тетурамподоб-ные реакции (нарушается метаболизм этилового спирта с накоплением чрезвы­чайно токсичного ацетальдегида).

Карбапенемы

Это новый класс лекарственных препаратов, структурно подобных бета-лактамным антибиотикам. Первым представителем соединений этого класса является имипенем. Препарат характеризуется широким спектром антимикроб­ного действия и высокой активностью по отношению как к грамположительным, грамотрицательным, так и анаэробным микроорганизмам. Имипенем устойчив к действию бета-лактамаз.

Основные показания к применению имипенема в настоящее время уточня­ются. Его применяют при резистентное™ к имеющимся другим антибиотикам. Синегнойная палочка быстро развивает устойчивость к имипенему, поэтому его необходимо сочетать с аминогликозидами. Такая комбинация является эффек­тивной для лечения лихорадящих больных с нейтропенией. Имипенем должен быть антибиотиком резерва и предназначен только для лечения тяжелых внутри-больничных инфекций (сепсис, перитонит, пневмония), особенно при устойчиво­сти микробов к другим антибиотикам или при неустановленном возбудителе, у больных с агранулоцитозом, иммунодефицитом.

Эффективность имипенема может быть повышена комбинированием его с Циластатином, который снижает почечную экскрецию его (комбинированный препарат тиенам).

Побочные эффекты проявляются в виде тошноты, рвоты, кожных высыпа­ний, раздражения по месту введения. У больных с гиперчувствительностью к пенициллинам может быть повышенная чувствительность и к имипенему.

Монобактамы

Представителем этой группы антибиотиков является азтреонам, являющий­ся высокоэффективным антибиотиком по отношению к грамотрицательным мик­роорганизмам (кишечная палочка, сальмонеллы, клебсиэллы, гемофильная па­лочка и др.). Применяют его для лечения септических заболеваний, менингитов, инфекций верхних дыхательных и мочевыводящих путей, вызванных подобной флорой.

Аминогликозиды

Антибиотики этой группы представляют собой водорастворимые соедине­ния, стабильные в растворе и более активные в щелочной среде. Они плохо вса­сываются при приеме внутрь, поэтому чаще всего используются парентерально. Оказывают бактерицидное действие за счет необратимого ингибирования белко­вого синтеза на рибосомах микроорганизма после проникновения препарата в микробную клетку. Аминогликозиды эффективны по отношению к большинству грамположительных и многих грамотрицательных бактерий.

Все аминогликозиды действуют только на внеклеточные микроорганизмы, а проникновение их в микробную клетку- это активный транспортный, энерго-, рН- и кислородзависимый процесс. Аминогликозиды эффективны только по отношению к микроорганизмам, осуществляющим на поверхности клетки такой механизм, примером которых является кишечная палочка. Бактерии, не имеющие такого механизма, не чувствительны к аминогликозидам. Это объясняет отсутст­вие активности аминогликозидов по отношению к анаэробам, отсутствие эффекта аминогликозидов при абсцессах (в полости абсцесса, в участках некроза тканей), инфекциях костей, суставов, мягких тканей, когда имеет место закисление среды обитания микробов, сниженная кислородная обеспеченность, снижение энерге­тического обмена. Аминогликозиды эффективны там, где нормальные рН, рО2, достаточная энергообеспеченность - в крови, в почках. Процесс проникновения аминогликозидов в микробную клетку существенно облегчается препаратами, воздействующими на клеточную стенку, например пенициллинами, цефалоспо-ринами.

Аминогликозиды используются для лечения инфекций, вызванных грам-отрицательными кишечными бактериями (пневмония, бактериальный эндокар­дит), или при подозрении на сепсис, вызванный грамотрицательным и бактерия­ми, резистентными к другим антибиотикам. Стрептомицин и канамицин являют­ся эффективными противотуберкулезными препаратами.

Побочные эффекты заключаются в том, что все аминогликозиды оказывают ото- и нефротоксическое действие различной степени выраженности. Ототоксич-ность проявляется сначала снижением слуха (повреждение улитки) относительно высокочастотных звуков или вестибулярными нарушениями (нарушение коорди­нации движений, потеря равновесия). Нефротоксическое действие диагностиру­ется по повышению уровня креатинина в крови или сшшению клиренса креатинина почками. В очень высоких дозах аминогликозиды оказывают курареподоб-ное действие вплоть до паралича дыхательной мускулатуры.

Тетрациклины

Тетрациклины - это большое семейство антибиотиков, имеющих сходную структуру и механизм действия. Название группы происходит от химической структуры, имеющей четыре конденсированных кольца.

Механизм антибактериального действия связан с угнетением синтеза белка в рибосомах, то есть для достижения его необходимо проникновение препарата внутрь микроорганизма. Все тетрациклины оказывают бактериостатический эф­фект и обладают широким спектром антибактериального действия. Спектр их действия включает многие грамположительные и грамотрицательные бактерии, а также рикетсии, хламидии и даже амебы.

К сожалению, в настоящее время многие бактерии выработали устойчи­вость к этой группе антибиотиков вследствие первоначально неоправданно ши­рокого их использования. Устойчивость, как правило, связана с предупреждени­ем проникновения тетрациклинов внутрь микроорганизма.

Тетрациклины довольно хорошо всасываются из верхних отделов тонкого кишечника, однако одновременный прием молока, продуктов, богатых катиона­ми кальция, железа, марганца или алюминия, а также сильно щелочная среда существенно ослабляют их всасывание. Препараты относительно равномерно распределяются в организме, но плохо проникают через гематоэнцефалический барьер. Однако препараты хорошо проникают через гематоплацентарный барьер и способны связываться с растущими костями и зубами плода. Выводятся в ос­новном желчью и частично почками.

Побочные эффекты - тошнота, рвота, диарея вследствие подавления собст­венной кишечной флоры. Нарушение развития костей и зубов у детей вследствие связывания ионов кальция. При длительном применении возможно токсическое действие на печень и почки, а также развитие фотосенсибилизации.

Макролиды

Представителями старого поколения этой группы антибиотиков являются эритромицин и олеандомицин. Они являются антибиотиками узкого спектра, эффективными в основном против грамположительных бактерий, угнетая синтез белка. Препараты плохо растворимы в воде, поэтому используются, как правило, внутрь. Однако таблетка должна быть покрыта оболочкой для защиты от разру­шающего действия желудочного сока. Выводится препарат преимущественно почками. Эритромицин является препаратом выбора при дифтерии, а также хла-мидийных инфекциях дыхательных путей и мочеполовой системы. Кроме того, из-за весьма сходного спектра действия, эта группа препаратов является замени­телем пенициллинов при аллергии к ним.

В последние годы внедрены препараты нового поколения из этой группы -спирамицин (ровамицин), рокситромицин (рулид), азитромицин (сумамед). Они являются препаратами широкого спектра, оказывая в основном бактерицидный эффект. Они обладают хорошей биодоступностью при приеме внутрь, хорошо проникают в ткани и специфически накапливаются в местах инфекционно-воспалительного процесса. Применяются при нетяжелых формах инфекционных заболеваний верхних дыхательных путей, отитах, синуситах и т.д.

Макролиды в целом являются малотоксичными препаратами, но в результа­те раздражающего действия могут вызвать диспепсические явления при приеме внутрь и флебиты при внутривенном введении.

Полимиксины

Эта группа включает антибиотики полипептидной природы эффективные против грамотрицательной флоры. Вследствие выраженной нефротоксичности, все полимиксины кроме В и Е не рекомендуются к применению. Механизм их действия заключается в прилипании к клеточной стенке грамотрицательных мик­роорганизмов и из-за этого нарушение проницаемости ее для питательных ве­ществ. Грам-положительные бактерии устойчивы к действию полимиксинов, поскольку они не имеют в составе стенки липоидов, необходимых для фиксации этих антибиотиков. Из кишечника они не всасываются, а при парентеральном введении проявляется их сильная нефротоксичность. Поэтому используются они либо местно, либо локально - плевральная полость, суставная полость и др. Вы­водятся преимущественно почками. Из других побочных эффектов харатерны нарушения вестибулярного аппарата и расстройства чувствительности.

СУЛЬФАНИЛАМИДЫ

Сульфаниламиды являются семейством синтетических антибактериальных препаратов, имеющих в своей структуре сульфаниламидное кольцо. Несмотря на большие достижения в производстве эффективных антибиотиков, сульфанилами­ды на сегодня остаются среди наиболее часто используемых антибактериальных агентов. Это связано, прежде всего, с их дешевизной, а также применяемыми в последнее время комбинациями сульфаниламидов с триметопримом.

Механизм антибактериального действия сульфаниламидов заключается в конкурентном антагонизме с парааминобензойной кислотой (ПАБК), которая необходима микроорганизму для синтеза фолиевой кислоты, которая, в свою очередь, необходима для синтеза пуриновых оснований. Блокирование этой ме­ таболической цепочки ведет к прекращению роста и размножения микроорга­ низма, то есть к бактериостатическому эффекту. При этом, однако, рост и раз­ множение микроорганизма могут быть возобновлены при снижении концентра­ ции сульфаниламидов и повышении концентрации ПАБК.

Сульфаниламиды оказывают свой эффект на большинство грам-положительных и грамотрицательных бактерий. Препаратами выбора эти препа­раты являются в случае нелеченой инфекции мочевыводящих путей. Кроме того, весьма эффективным является назначение невсасывающихся в кишечнике суль­фаниламидов внутрь для временного ингибирования роста кишечной флоры перед операциями на ЖКТ. Однако в настоящее время многие штаммы менинго­кокков, стрептококков, стафилококков, пневмококков и гонококков устойчивы к действию сульфаниламидов.

Большинство сульфаниламидов принимаются внутрь и, всосавшись, хорошо проникают во все органы и ткани, включая головной и спинной мозг. В печени они подвергаются ацетилированию, что делает их неактивными и водораствори­мыми. Выводятся ацетилированные производные почками. Особенностью фар-макокинетики уросульфана является то, что он не подвергается ацетилированию и выводится в активной форме почками, и поэтому особенно эффективен при инфекциях мочевыводящих путей. Характерной отличительной чертой сульфа­ниламидного препарата фталазол является то, что он практически не всасывается в ЖКТ и оказывает свое антибактериальное действие в просвете кишечника.

studfiles.net

Презентация на тему: Клиническая фармакология антибиотиков

Кафедра факультетской терапии с курсом клинической фармакологии СибГМУ, Томск.

профессор Е.М. Идрисова

Основная концепция

Подавление жизнедеятельности микроорганизмов – возбудителей инфекционных болезней способствует выздоровлению.

Антимикробные ЛС – ЛС, избирательно угнетающие жизнедеятельность микрооганизмов:

-не оказывая существенного токсического воздействия на макроорганизм

-действие на определённые виды бактерий

Антимикробные ЛС

•Антибактериальные

•Антимикобактериальные

(противотуберкулёзные)

•Противогрибковые

•Противовирусные

•Противопротозойные

Антибактериальная терапия

•На долю АБ приходится 3-25%от общих назначений ЛС

•Затраты на проведение антимикробной терапии составляют до 30% бюджета лечебных учреждений,

•50-60%от этой суммы приходится на долю АБ препаратов

Этапы развития

•«Магическая пуля» - P. Ehrlich, 1900-е

–Препарат 606 для лечения сифилиса

Разработка лекарственного Препарата

Florey & Chaini – 1940-e

Антибактериальные препараты

Характеристика микроорганизмов

•Патогенность - способность микроорганизмов вызывать инфекционное заболевание у человека

•Вирулентность - степень патогенности

•Метаболическая активность - продуцирование бактериями активных веществ (экзотоксинов, ферментов и т.д.)

•Инвазивность - способность микроорганизмов преодолевать защитные барьеры

Чувствительность микроорганизмов

Чувствительные

рост возбудителей прекращается при терапевтических концентрациях АБ.

Умеренно чувствительные

для угнетения роста микроорганизмов требуются максимальные дозы АБ.

•Устойчивые (резистентные) бактериостатический эффект может быть достигнут только in vitro при токсичных для человека концентрациях.

Микробиологические термины

•МПК (Минимальная подавляющая концентрация) - наименьшая концентрация АБ, способная подавить видимый рост микроорганизма in vitro (мкг/мл или мг/л).

•МПК 50 - минимальная подавляющая концентрация АБ для 50% исследованных штаммов (мкг/мл или мг/л).

•МПК 90 - минимальная подавляющая концентрация АБ для 90% исследованных штаммов (мкг/мл или мг/л).

studfiles.net

Избранные лекции по фармакологии и клинической фармакологии