2. Общая характеристика антибиотиков. Характеристика антибиотиков

2. Общая характеристика антибиотиков.

В настоящее время антибиотики занимают главенствующее положение в химиотерапии, что объясняется наличием у них следующих положительных качеств:

1. Обладают специфическим механизмом действия;

2. Обладают широким и четко выраженным спектром противомикробного действия;

3. Обладают антитоксическим действием;

4. Эффективны в очень малых дозах;

5. Сохраняют активность в условиях макроорганизма;

6. Оказывают ярко выраженное и быстро проявляющееся лечебное и профилактическое действие;

7. Им свойственна низкая токсичность для животных и человека;

8. Просты в получении и т. д.;

9. Активизируют защитные силы организма;

10. Возможность применения групповым методом.

Получение антибиотиков.

Технологический процесс производства антибиотиков начинается со стадии биосинтеза антибиотического вещества в условиях глубинного культивирования продуцента-микроорганизма (в ферментерах) в специально подобранной питательной среде при строго контролируемой температуре и интенсивной аэрации с сохранением полной стерильности в течение всего процесса ферментации. В промышленности используют только высокопроизводительные штаммы микроорганизмов, выращенные в процессе длительной селекционной работы.

Продолжительность выращивания штамма-продуцента колеблется от 48 часов до нескольких суток. После завершения процесса культивирования продуцента культуральную жидкость подвергают специальной обработке и последующей фильтрации (отделению от биомассы продуцента). Затем в зависимости от свойств антибиотика и его химического строения применяют различные методы выделения и очистки. В качестве основных методов используют экстракцию, осаждение, сорбцию на ионообменных материалах, упаривание и сушку.

Завершающая стадия - получение готовой продукции: изготовление лекарственной формы, упаковка и маркировка с указанием срока годности препарата и содержания активного вещества (порошки, таблетки, растворы, аэрозоли, суспензии и т.д.).

Полусинтетические антибиотики - к биосинтетической основе присоединяют различные радикалы.

Синтетические - получают путем химического синтеза (левомицетин, циклосерин).

Требования, предъявляемые к антибиотикам:

- высокая избирательность антимикробного препарата в дозах, нетоксичных для макроорганизма;

- отсутствие или медленное развитие резистентности возбудителей к препарату в процессе его применения;

- сохранение антимикробного эффекта в жидкостях организма, экссудатах и тканях, отсутствие или низкий уровень инактивации белками сыворотки крови, тканевыми энзимами;

- хорошее всасывание, распределение и выведение препарата, обеспечивающие терапевтические концентрации в крови, тканях и жидкостях организма, которые должны быстро достигаться и поддерживаться в течение длительного периода;

- удобная лекарственная форма для применения различным возрастным группам животных и локализации процесса, обеспечивающая максимальный эффект и стабильность в обычных условиях хранения.

Хотя ни один из используемых антибиотиков полностью не соответствует указанным требованиям, тем не менее всем им свойственна эффективность при лечении тех или иных заболеваний и относительная безвредность для макроорганизма.

Пути введения антибиотиков

Антибиотики могут применяться наружно, внутрь, парентерально.

При выборе способа применения необходимо помнить, что многие антибиотики являются некислотоустойчивыми. Их назначают наружно или же заключить в капсулы.

Антибиотики чаще вводят в/м и редко подкожно, в/в - при септических процессах, в очаг воспаления. Но при этом надо помнить, что большинство антибиотиков плохо проникает в очаг воспаления из-за местного нарушения кровообращения. А поэтому антибиотики назначают в сочетании с противовоспалительными веществами, протеолитическими ферментами, средствами неспецифической терапии, улучшающими кровеобращение в очаге воспаления (горчичники, банки).

Антибиотики легко всасываются при парентеральном их введении. Они легко преодолевают большинство физиологических барьеров организма и поэтому оказывают химиотерапевтическое действие почти во всех тканях животного, чем выгодно отличаются от многих других химиотерапевтических средств.

В течение первого часа антибиотики распределяются наиболее равномерно в разных органах, а затем для большинства их характерно скопление в наиболее высоких концентрациях в органах выделения (почки), в печени, сердце, легких, стенке желудка и кишечника и несколько меньше в поперечнополосатой мускулатуре.

Большинство резорбировавшихся антибиотиков вступают в соединение с белковыми фракциями крови и тканей и только в небольшом количестве остаются в свободном виде.

Выделение антибиотиков начинается почти сразу же после появления их в крови. Для удлинения действия антибиотиков (пролонгации) применяют различные способы задержки их в организме.

Особенно важное значение имеет создание антибиотиков пролонгированного действия.

Одним из способов пролонгирования может служить комбинированное применение антибиотиков с высокомолекулярными полимерами - поливиниловым спиртом, а также с новокаином и экмолином, которые задерживают всасывание и выделение некоторых антибиотиков из организма.

Выводятся из организма преимущественно с мочой, желчью, с кормовыми массами, с потом, молоком, слезой.

Следы антибиотиков сохраняются в большинстве тканей животного от нескольких часов до 2 - 4 суток.

Дозирование антибиотиков.

Большим преимуществом антибиотиков по сравнению с другими препаратами является их высокая биологическая активность в очень низких концентрациях. Например, для подавления роста гемолитического стрептококка требуется концентрация фенола 1 : 800, а пенициллина 1 : 80 млн.

Дозируются антибиотики в весовых единицах (в гр), а жидкие - в объемных (в мл). Но некоторые из них имеют неодинаковую степень очистки или нестойкие, их дозируют в ЕД.

За одну ЕД антибиотика принимают минимальное количество его, которое подавляет развитие стандартного штамма тест - микроба в определенных условиях. За 1ЕД большинства антибиотиков принимают специфическую активность, содержащуюся в 1 мкг чистого препарата. Для бензилпенициллина 1 ЕД равна 0,5988 мкг химически чистой натриевой соли препарата.

Антибиотики дозируют из расчета на 1 кг ж. м. и только иногда на животное в целом.

Дозы варьируют в зависимости от пути введения, вида, возраста и состояния животного, тяжести болезни, состояния органов выделения и т. д.

При назначении антибиотиков необходимо помнить, что они обладают бактериостатическим действием. Применение антибиотиков в комбинации позволяет повысить их противомикробное действие и в тоже время ослабить их отрицательное влияние на организм животного.

Влияние антибиотиков на макроорганизм.

В лечебных и профилактических дозах при отсутствии индивидуальной чувствительности антибиотики антибиотики оказывают благоприятное влияние на макроорганизм, стимулируя иммунологические реакции организма, активизируя ретикулоэндотелиальную систему и улучшая гормональную деятельность.

studfiles.net

Общая характеристика антибиотиков

Антибиотиками называют специфические продукты жизнедеятельности микроорганизмов, животных и растений, обладающие противомикробным действием.

Некоторые из этих продуктов действуют губительно на гельминтов, простейших и других возбудителей болезней человека и животных. Название антибиотики (anti — против, bios — жизнь) дано этим веществам еще тогда, когда было известно только противомикробное действие их. Позже установлено, что наряду с антибиотическим действием присущим антибиотикам, некоторые из них оказывают стимулирующее влияние на отдельные биохимические процессы, происходящие в организме животных, что ведет к улучшению общего состояния их, ускорению роста, повышению продуктивности, активизации защитных реакций.

Поэтому в настоящее время антибиотики применяют для лечения больных людей и животных, для профилактики многих инфекционных, паразитарных и незаразных болезней, для стимуляции роста и откорма животных, повышения у них плодовитости и отдельных видов продуктивности. Кроме того, антибиотики широко используют в экспериментальной работе в качестве фармакологических анализаторов, при изучении синтеза макромолекулярных соединений, механизма передачи наследственной информации, закономерностей каталитического действия ферментов, создания новых, высокоспецифических фармакологических средств и т. д.

Несмотря на большую специфичность, антибиотики действуют по общим фармакологическим законам и составляют одну группу большого класса фармакологических, или лекарственных, веществ. Они не вызывают никаких новых процессов ни в микро-, ни в макроорганизмах, а только активизируют или тормозят отдельные биохимические реакции, в результате чего существенно изменяются многие физиологические процессы.

Антибиотики очень эффективны, но только при четком выполнении разработанных условий, обеспечивающих высокую эффективность; если условия не соблюдаются, то антибиотики малоэффективны, а в некоторых случаях могут причинить вред.

К антибиотикам относится большое количество препаратов, поэтому для получения наиболее выраженного действия необходимо учитывать физико-химические свойства вещества, его дозу, лекарственную форму, способ и кратность применения. Разные антибиотики неодинаково действуют на различные микроорганизмы. Неодинаково влияет каждый из них и на микроорганизм.

Предпосылкой к открытию антибиотиков как фармакологических веществ явились предшествующие многочисленные исследования антибиоза в природе.

До середины прошлого столетия господствовало мнение о том, что для человека и животных вредны все микроорганизмы. Но со временем накапливались факты, противоречащие такому толкованию односторонней роли микробов. Большие исследования в этом направлении проведены Л. Пастером и И. И. Мечниковым. Л. Пастер в 1877 г. экспериментально доказал, что между микробами существует антагонизм. По Ц. Гарре (1887), сущность антагонизма заключается в подавлении активности одних микробов продуктами жизнедеятельности других. Вскоре такое явление в микробиологии стали, именовать антибиозом. Было установлено, что антибиоз очень распространен среди микробов, причем в одних случаях он бывает двусторонним (взаимным), а в других — превалирующим (неблагоприятное влияние одного микроба сильнее, чем влияние другого). Кроме того, стало известно, что многие микробы полезны для человека и животных (например, микрофлора пищеварительного тракта). В. А. Мапасеин еще в 1871 г. экспериментально доказал превалирующий антибиоз зеленой плесени в отношении аспергиллюса и некоторых других микроорганизмов. Несколько позже (1872) А. Г. Полотебнов сообщил о благоприятном действии зеленой плесени при лечении ран и язв.

Основателем учения о антибиозе по праву считают ТТ. И. Мечникова, который просто, по весьма убедительно доказал, что в природе и, в частности, в организме животных существуют микроорганизмы, обладающие превалирующим антагонизмом в отношении большого числа патогенных бактерий, и эти микроорганизмы надо шире использовать с лечебной целью. Он предложил лактобадиллин — молоко, заквашенное культурой болгарской палочки и молочнокислых стрептококков. И. И. Мечников утверждал, что антибиоз такой культуры обусловлен не столько действием молочной кислоты, сколько влиянием других веществ, являющихся продуктами метаболизма. Его открытия значительно активизировали исследования по выявлению химических веществ (действующих начал) микробных клеток, обладающих антибиотическим действием. Появилось много сообщений о выделении в нативном виде таких веществ. Особенно большое значение (в последующем) имели открытия А. Флеминга. В 1928 г. он описал сильный антибиоз зеленой плесени в отношении стафилококка, а в 1941 г. с участием биохимиков X. Флури и Дж. Чайна получил пенициллин, вполне пригодный для лечебных целен. В 1942 г. 3. В. Ермольева получила пенициллин-крустозин; Г. Ф. Гаузе и М. Г. Бражнинова выделили грамицидин С.

В поисках активных антибиотических веществ ученые обратили внимание на лучистые грибки. В 1890 г. Паеперини отметил очень сильное антагонистическое влияние актиномицетов на различные микроорганизмы, а Гренг Стрит (1915) доказал, что актиномицеты подавляют рост плесеней. В 1921 г. Лиске опубликовал монографию «Морфология и биология актиномицетов», в которой обобщил материалы о антибиотическом влиянии актиномицетов. Начиная с 1934 г. интенсивные исследования, касающиеся биологии актиномицетов и их антибиотического влияния, проводят Н. А. Красильников и его сотрудники. Изысканием новых антибиотиков стали заниматься специалисты разного профиля. И это привело к открытию веществ подобного действия в животном организме (экмолин, лизоцим и др.) и в растениях (протоанемонин, новоиманин и др.).

В интенсивном развитии антибиотической промышленности большую роль сыграла селекционная работа с основными продуцентами. Например, после изучения ряда закономерностей действия мутагенных факторов в селекции микроорганизмов штамма 77 (Streptomyces aureofaciens) были использованы ультрафиолетовые и рентгеновы лучи, фотореактивация видимым светом и

другие факторы, воздействующие в разных сочетаниях. Ми привело к тому, что после нескольких ступеней, отбора получен штамм, который образует антибиотика в 10 раз больше, чем исходный. Повысилась и активность зеленой плесени: штамм, который используют в настоящее время, продуцирует пенициллина в 1000 раз больше, чем тот, который первоначально имел А. Флеминг. Работа в этих направлениях продолжается. Цель ее не только повысить производство антибиотиков, но и выработать у продуцента определенные свойства, обеспечивающие устойчивость к неблагоприятным факторам, способность производить новый антибиотик и др.

Ученые изучили строение почти всех антибиотиков и могут воспроизводить большинство из них. При каталитическом гидрировании стрептомицин превращен в дигидрострептомицин; при дехлорировании биомицина получен тетрациклин и т. д. Созданы сложные и очень сложные соли антибиотиков, стойкие при хранении и пригодные для парентерального введения. Например, номокаиновая соль бензилпенициллина и N, N1-дибензилэтилендиаминовая соль пенициллина (бициллин-1), которая действует более суток. Затем получен дибиомицин и днтетрациклин, которые действуют не менее 7 суток (а в ряде случаев 14 суток).

Много внимания уделяется устранению побочного действия антибиотиков вообще, и в особенности наиболее широко применяемых в животноводстве. Получены новые соли этих антибиотиков, а также комбинации их с витаминами, аминокислотами и некоторыми другими соединениями, содержащими карбоксильные группы — комплексные препараты, имеющие гораздо меньше отрицательных сторон, чем основные.

В настоящее время исследования многих ученых направлены на создание препаратов, преодолевающих устойчивость микроорганизмов (особенно стафилококков). Первым соединением такого действия была экмолниовая соль дигидрострептомицина, а теперь имеется около десяти препаратов.

В настоящее время возможен синтез многих антибиотиков. Но абсолютное большинство применяемых препаратов микробного происхождения, и получать их биологическим путем проще, быстрее и дешевле.

При получении антибиотиков широко пользуются методом культивирования продуцентов (микроорганизмы, производящие антибиотик) в жидкой питательной среде в специальных аппаратах (ферментерах). После этого происходит очистка их от балластных веществ, и в зависимости от степени ее различают антибиотики очищенные (фармакопейные), полуфабрикаты (сухие концентраты) и нативные (неочищенные). В ряде случаев молекулу антибиотика изменяют, усложняя или упрощая ее. Это дает возможность ослабить или усилить отдельные стороны действия антибиотика. Полученные препараты называются полусинтетическими.

Каждая группа антибиотиков имеет свои особенности. Очищенные препараты более совершенны. Они имеют постоянный состав; их можно применять внутрь и парентерально.

Нативные препараты значительно дешевле очищенных. Кроме антибиотиков, они содержат другие фармакологические вещества (тканеные стимуляторы, витамины и др.). Противомикробное действие их такое же, как и очищенных, а ростостимулирующая эффективность в ряде случаев даже выше. К недостаткам их относятся сравнительно небольшое содержание антибиотика, более короткий срок годности и только оральное применение. Нативные препараты применяются преимущественно с профилактической целью и для улучшения роста животных (для этих целей требуются небольшие дозы антибиотика).

Полуфабрикаты по свойствам и составу близки к нативным препаратам, но имеют стандартное и более высокое содержание антибиотика. Одни из них используются с профилактической целью и для ускорения роста животных, а другие — с той же целью, что и очищенные препараты.

В настоящее время известно несколько тысяч антибиотиков, а практически используется всего 20—25. Объясняется это тем, что многие препараты имеют высокую химиотерапевтическую активность, но ядовиты для человека и животных и поэтому не могут использоваться. Имеется много антибиотиков, пригодных для практики, но имеющих очень сходный спектр противомикробного действия; из них используются только лучшие.

Если вы нашли ошибку, пожалуйста, выделите фрагмент текста и нажмите Ctrl+Enter.

www.activestudy.info

Характеристика антибиотиков.

Химия Характеристика антибиотиков.

просмотров - 260

План.

1. Характеристика антибиотиков

2. Физико-химические и фармакологические свойства антибиотиков

3. Лекарственные формы с антибиотиками, изготавливаемые в аптеке

4. Частная технология лекарственных форм с антибиотиками

Антибиотики — это специфические продукты жизнедеятельности, обладающие высокой физиологической активностью по отношению к определœенным группам микроорганизмов и к злокачественным опухолям, избирательно задерживающие их рост или полностью подавляющие развитие. Антибиотики синтезируются множеством самых разнообразных микроорганизмов, реже грибами, лишайниками, водорослями, низшими и высшими растениями и очень редко животными (к примеру, лизоцин). Некоторые антибиотики получают химическим синтезом (левомицетин и др.). Подавляющее же большинство антибиотиков производят только с использованием биотехнологических процессов.

Существование антибиотических веществ было предсказано еще в прошлом веке в работах выдающихся ученых Луи Пастера, русского ученого И.И. Мечникова и др. В 1928 ᴦ. английским ученым микробиологом Флемингом был открыт пенициллин. За это выдающееся достижение он был удостоен Нобелœевской премии. В чистом виде первый антибиотик — кристаллический пенициллин, был выделœен только в 1940 ᴦ.

Термин «антибиотик» ввел в 1942 ᴦ. американский ученый 3. Ваксман. Большая роль в исследовании и получении антибиотиков в России принадлежит проф. З.В. Ермольевой, на основании работ которой во время Великой Отечественной войны было начато производство пенициллина, что спасло очень многие жизни солдат. Сегодня число известных антибиотиков составляет несколько тысяч, однако практическое применение нашли около 80.

Антибактериальная активность антибиотиков выражается в единицах действия (ЕД), соответствующих действию определœенной единицы массы химически чистого кристаллического вещества. Для многих антибиотиков (стрептомицин основание, тетрациклин, эритромицин и др.) 1 ЕД соответствует 1 мг химически чистого вещества в виде основания, кислоты или соответствующей соли. При этом для некоторых антибиотиков ЕД была введена еще до получения их в числом виде, в связи с чем принятая в настоящее время 1 ЕД этих антибиотиков не соответствует 1 мг чистого вещества.

К примеру, для бензилпенициллина-натриевой соли в начале своего применения активность измерялась в оксфордской единице, или единице Флори, которая равнялась количеству пенициллина, ĸᴏᴛᴏᴩᴏᴇ при внесении в 50 мл питательного бульона задерживает рост золотистого стрептококка. После получения кристаллического бензилпенициллина оказалось, что 1 Е Д соответствует 0,58 мг чистой кристаллической соли, или 1 мг соответствует 1670 ЕД. Соотношение массы и ЕД приведены в каждой частной статье ГФ или в справочной литературе. Расчет массы антибиотика — важная сторона работы с ними, поскольку в прописях (рецептах) антибиотики чаще указывают в ЕД, а для изготовления той или иной лекарственной формы их крайне важно отвесить, а следовательно, знать соответствующую массу, прописанную врачом.

С точки зрения разработки лекарственных форм с антибиотиками крайне важно учитывать характер антимикробного действия антибиотиков.

В табл. 1 приведена характеристика антимикробного действия некоторых наиболее часто применяемых антибиотиков.

Таблица № 1

Характер действия антибиотиков

Бактерицидные препараты рекомендуются для изготовления лекарственных форм при значительном ослаблении защитных сил организма, при острых и тяжелых заболеваниях (к примеру, сепсис, перитонит, пневмонии и др.) в виде различного рода инъекционных растворов.

Бактериостатические препараты обычно эффективны при более легко протекающих заболеваниях или при крайне важности длительного лечения больного. Οʜᴎ чаще всœего применяются в виде пероральных лекарственных форм: таблеток, капсул, суспензий.

Читайте также

oplib.ru

Антибиотики: Общая характеристика - Медицинский портал EUROLAB

В 1942 г. появился термин «антибиотик», которым стали обозначать образуемые различными микроорганизмами химические вещества, способные подавлять размножение и вызывать гибель определенных бактерий. Более полным является определение антибиотиков как высокоактивных метаболических продуктов микроорганизмов, избирательно подавляющих рост различных бактерий и некоторых опухолей. Наряду с микроорганизмами некоторые растения (чеснок, лук и др.) также образуют антибактериальные вещества, называемые фитонцидами.

Появление термина «антибиотик» было связано с получением и внедрением в лечебную практику нового химиотерапевтического препарата пенициллина, активность которого в отношении патогенных (гноеродных) кокков и некоторых других бактерий значительно превосходила действие сульфаниламидов.

Антибиотики классифицируют и характеризуют по происхождению, химическому составу, механизмам ингибирующего действия на микробные клетки, антимикробным спектрам, частоте возникновения антибиотико-резистентных форм бактерий. Антибиотические вещества образуют некоторые бактерии, многие актиномицеты и грибы.

По химическому составу антибиотики подразделяют на несколько групп.

• Бета-лактамные антибиотики, или бета-лактамы, - азотсодержащие гетероциклические соединения с бета-лактамным кольцом. К ним относится группа пенициллина, включающая природный антибиотик бензилпенициллин и полусинтетические пенициллины (метициллин, оксациллин, ампициллин, карбенициллин и др.), и группа цефалоспорина (цефалоридин, цефалексин, цефамандол, цефурексим, кефзол, мандал, кефлор и др.).

• Тетрациклин и его полусинтетические производные: окситетрациклин, хлортетрациклин, морфоциклин, метациклин, диоксициклин, вибромицин. Они состоят из четырех конденсированных бен-юльных колец с разными радикалами.

• Аминогликозиды, к которым относятся группа стрептомицина (стрептомицина сульфат и его производные, состоящие из трех частей: стрептидина, стрептозы, N-метилглюкозамина) и аминогликозид-ные антибиотики, содержащие дезоксистрептамин: неомицин, моно-жицин, канамицин, амикацин, пентамицин, тобрамицин и др.

• Макролиды - соединения, содержащие макроциклическое лак-тонное кольцо (эритромицин, олеандомицин).

• Левомицетин, представляющий собой синтетическое вещество, «дентичное природному антибиотику хлорамфениколу, в состав которого входит нитрофенил, дихлорацетамин и пропандиол.

• Рифамицины, к которым относятся природный антибиотик рифамицин и его полусинтетическое производное рифампицин. Они имеют своеобразную сложную химическую структуру, в которую входит макроциклическое кольцо.

• Полиеновые антибиотики - нистатин, леворин, амфотерицин В, имеющие несколько сопряженных двойных связей - (СН=СН)-.

Наряду с перечисленными имеются антибиотики другого химического состава, которые реже используются в лечебной практике. По механизму антимикробного действия антибиотики в значительной мере отличаются друг от друга. «Мишенью» для их ингибирующего действия служит одна или несколько биохимических реакций необходимых для синтеза и функционирования определенных морфологических компонентов или органелл микробной клетки: клеточной стенки, цитоплазматической мембраны, рибосом, нуклеоида.

Антибиотики оказывают на микроорганизмы, главным образом на бактерии, бактериостатическое или бактерицидное действие, которое определяется in vitro. Большинство антибиотиков (бензилпенициллин и его полусинтетические производные, все цефалоспорины, аминогликозиды, рифа-мицины) обладает бактерицидным действием. Некоторые антибиотики (левомицетин, тетрациклин, макролиды) оказывают на чувствительные к ним бактерии бактериостатическое действие.

Антимикробное (антибактериальное) действие антибиотиков ранее измеряли в единицах действия (ЕД), содержащихся в 1 мл раствора препарата или в 1 мг химически чистого вещества. В настоящее время активность подавляющего большинства антибиотиков измеряется в микрограммах. Обычно 1 мкг химически чистого препарата соответствует 1 ЕД. Для некоторых ранее выпускавшихся антибиотиков соотношения другие. Так, в 1 мкг натриевой соли бен-зилпенициллина содержится 1,67 ЕД, а в 1 мкг нистатина - не менее 4 ЕД.

По антимикробному спектру антибиотики подразделяют на две группы: узкого и широкого спектра действия. К антибиотикам у зкого спектра относится бензилпенициллин, оказывающий губительное действие только на гноеродные кокки, некоторые грамположительные бактерии и спирохеты. В эту же группу входят полиеновые антибиотики нистатин, леворин, амфотерицин В, обладающие антимикробным действием только в отношении некоторых грибов и простейших.

Антибиотики с широким спектром действия обладают антибактериальной активностью в отношении многих грамположительных и грамотрицательных бактерий. Некоторые из них эффективны в отношении риккетсий, хламидий, микоплазм и др. К антибиотикам широкого спектра действия относятся цефалоспорины третьего поколения, тетрациклины, левомицетин, аминогликозиды, макролиды, рифампицин.

Также в разделе: Микробиологические основы химиотерапии инфекционных болезней:

www.eurolab.ua

Смотрите также

• 
  Голос антибиотика
• 
  Глисты антибиотики
• 
  Антибиотики глисты
• 
  Антибиотики фурадонин
• 
  Антибиотики противозачаточные
• 
  Выписали антибиотики
• 
  Антибиотики зачатие
• 
  Антибиотики курица
• 
  Бактерии антибиотики
• 
  Антибиотики глаза
• 
  Почему антибиотики