История открытия пенициллина. Досье. Антибиотики советских времен

Самое известное лекарство в СССР. Самое распространенное лекарство в СССР

Перечень лекарственных средств, которые пользовались популярностью и спросом у советских людей и были им доступны, трудно назвать богатым, разнообразным. К ним относятся препараты «Анальгин», «Аспирин», «Пенициллин», «Тройчатка», «Йод», «Зеленка» и «Но-Шпа». Так какое самое известное лекарство в СССР?Нельзя сказать, что все перечисленные средства обладают доказанной эффективностью, но популярность их была, а у некоторых препаратов и остается огромной.

Таблетки «Но-шпа»

Препарат «Но-шпа» – одно из популярнейших лекарств Советского Союза. Является антиспазматическим средством. На гладкую мускулатуру внутренних органов оказывает расслабляющее действие. Препарат был изобретен венгерскими фармацевтами, его использование распространялось только на страны социалистического лагеря. Западные медики всегда сомневались в эффективности данного лекарства, называя его дорогостоящим плацебо. Большинство восточноевропейских стран вычеркнули препарат из списка лекарственных средств, но его производство продолжается, ведь спрос есть. Например, в России медикамент ежегодно продается на миллионы долларов. Считается, что лекарство «Но-шпа», принимаемое в период беременности, оказывает отрицательное влияние на развитие ребенка. У плода происходит задержка развития речевых центров. У женщины во время протекания родов тормозится раскрытие, поэтому применение препарата для лечения беременных женщин противопоказано. Слово «Но-шпа» – фирменное название препарата, и оно широко известно, а его химическое наименование (дротаверина гидрохлорид) известно немногим, поэтому продается в аптеках хуже, хотя стоит дешевле.

Лекарство «Тройчатка»

Таблетки «Тройчатка» очень неплохо лечат головную боль, в этом и есть их достоинство. Большую роль играет кофеин, который является главной добавкой такого препарата. Задача кофеина - усилить обезболивание. Самое распространенное лекарство в СССР – таблетки «Тройчатка» из АСК, парацетамола, кофеина. Этот препарат известен под названием «Цитрамон П». Специалисты называют его оптимальным средством для лечения головной боли. В состав входит парацетамол, который фармацевты считают эталоном безопасности. Данный компонент используют в лекарствах, предназначенных для лечения детей.

Средство «Анальгин»

Метамизол натрия – химическое название препарата «Анальгина», самого распространенного и доступного лекарства в СССР. Хотя безопасным этот медикамент назвать нельзя. Ведь неслучайно он уже несколько десятков лет запрещен в Англии, Австралии, Германии, США. Есть доказательство того, что регулярное использование препарата отрицательно влияет на работу печени, способствует нарушению процесса кроветворения.

Советские врачи (и российские тоже) относились к препарату снисходительно, правда не рекомендовали его тем больным, у кого уже были проблемы в работе печени. Медикамент «Анальгин» противопоказан детям младше 18 лет. В современной фармакологии выпускается много препаратов, в состав которых входит этот компонент.

Всем известный «Аспирин»

Препарат «Аспирин» известен как ацетилсалициловая кислота – самое известное лекарство в СССР. Это средство используется медициной уже более 100 лет. Его популярность с годами не проходит. Вещество это включено в состав более чем 400 современных лекарственных препаратов, отпускаемых без рецепта врача. Его употребление детям до 15 лет противопоказано, так как может вызвать очень тяжелое осложнение. Особенно опасно лечение детей таким медикаментом при гриппе и ветрянке. Для взрослых же этот препарат относительно безвреден, хотя его не назначают тем, у кого есть проблемы с ЖКТ. Медикамент «Аспирин» оказывает жаропонижающее, болеутоляющее, противовоспалительное действие. Доказано, что ежедневный прием данного лекарства небольшими дозами благотворно влияет на работу сердца и головного мозга, так как улучшает текучесть крови по кровеносным сосудам. Лекарство «Аспирин» не уничтожает возбудителей болезней, поэтому в комплексе с ним необходимо употреблять противовирусные средства. Принимать таблетки рекомендуется только после еды в измельченном виде, запивая водой.

Антибиотик «Пенициллин»

Препарат «Пенициллин» – антибиотик, получаемый из плесени. За открытие данного средства А. Флеминг был удостоен Нобелевской премии в 1945 году. С 1941 года применяется для лечения инфекционных заболеваний. Препарат спас немало жизней. Он практически не имеет противопоказаний. Единственным предостережением может стать то, что у некоторых людей лекарство вызывает аллергические реакции. В современной фармакологии созданы известные лекарства на основе пенициллина.

Йод

Одно из самых распространенных лекарственных средств СССР. Антисептическое противовоспалительное средство, способное уничтожать микроорганизмы, всасываться в кровь, влиять на обмен веществ, способствовать снижению уровня холестерина. Существует четыре группы препаратов, содержащих в себе йод, они обладают различными свойствами. В зависимости от этого данный препарат можно применять наружно и внутрь. Недостаток йода в организме вызывает неполноценную работу щитовидной железы. Препарат этот – самое известное лекарство в СССР для обработки ран.

Средство «Зеленка»

«Зеленка» – это название лекарства, используемое в обиходе. Химическое наименование данного средства – «Бриллиантовый зеленый». Является антисептическим веществом. Применение «Зеленки» (как и йода) дает полное и немедленное уничтожение всех вредных микроорганизмов, стерилизует смазанный участок тела. Чрезмерная доза препарата может вызвать ожог. Средство «Зеленка» применяется только наружно для лечения гнойничковых инфекций тела, грибковых заболеваний. Повторный слой этого препарата наносится тогда, когда первый слой начнет тускнеть. Применяется в качестве стерилизующего средства.

Все описанные препараты – самые популярные лекарства СССР. Известны они еще и потому, что отпускались без рецепта врача. И сейчас они имеются в аптеках в свободном доступе. Но это не означает, что у них не существует противопоказаний. Это лишь говорит о том, что любое самое известное лекарство в СССР не должно бесконтрольно использоваться. Ответственность за возможные нежелательные последствия в результате применения препарата ложится на самого пациента. Поэтому перед использованием любого лекарства лучше посоветоваться с врачом.

fb.ru

Советские лекарства во время войны

Несмотря на тяжелейшие условия, сложившиеся в ходе эвакуации фармацевтических предприятий в глубокий тыл, советская химико-фармацевтическая промышленность в годы войны впервые освоила производство целого ряда препаратов Советская фармацевтическая промышленность была создана в предшествовавшее Великой Отечественной войне десятилетие

К началу войны в стране действовали 59 химико-фармацевтических предприятий, на которых было занято 14,9 тыс. человек. Накануне войны был освоен выпуск целого ряда новых для того времени препаратов, в первую очередь — антибактериальных сульфаниламидов, которые в военное время спасли жизнь миллионам раненых. К 1941 году по сравнению с 1929-м стоимость основных фондов отрасли увеличилась в 13,7 раза.

Стремительно росло производство. Так, выпуск йода по сравнению с 1916 годом увеличился с 0,5 до 200 тонн в год, алкалоидов опия — в 26 раз.

В целом фармацевтическая и медицинская промышленность СССР к концу 1930-х годов полностью удовлетворяла потребности страны в лекарственных средствах и санитарно-медицинском оборудовании.

Однако к войне советская химико-фармацевтическая промышленность оказалась не готовой. Новые производства сульфаниламидных препаратов, новокаина, эфира для наркоза, гексенала, то есть лекарственных средств и веществ, жизненно необходимых военно-полевой хирургии, были относительно маломощны и не могли быстро увеличить объемы выпуска, чтобы обеспечить многократно возросшие с началом военных действий потребности армии. Многие отечественные препараты были невысокого качества — в частности, советская промышленность производила эфир для наркоза с крайне низкой степенью очистки, в результате чего срок его хранения ограничивался четырьмя месяцами. Не была решена задача производства в достаточных количествах шовного материала и хирургических перчаток, советская промышленность практически не выпускала и гипсовых бинтов для иммобилизации. Более того, в далеко недостаточных объемах производились простые хирургические инструменты, имевшие массовое применение во время войны: ножницы, пинцеты, шприцы и иглы к ним.

Снабжение Красной Армии медикаментами и медицинским оборудованием в предвоенные годы определялось задачами подготовки к войне, которую советское политическое руководство считало неизбежной. Для этих целей, несмотря на трудности, в РККА были созданы значительные запасы медикаментов, военно-медицинского и санитарного оборудования, которые могли полностью покрыть потребности в течение достаточно длительного срока ведения боевых действий. Так, по состоянию на 1 января 1941 года медицинские службы Красной Армии были снабжены основными комплектами медикаментов и санитарного оборудования на 100%, комплектами «Операционная большая» — на 93%, операционными столами — на 130%. РККА располагала 60 тыс. комплектами перевязочных средств (на 6 млн повязок), 7 млн шин для иммобилизации переломов.

Однако значительной частью этих запасов Красная Армия так и не смогла воспользоваться. Существенная доля накопленных медикаментов и медицинского имущества была сосредоточена на складах, расположенных в приграничных военных округах. Переброска медикаментов и медицинского имущества к западным границам СССР активными темпами продолжалась в течение всей первой половины 1941 года. Так, с 1 января по 1 июня 1941 года на санитарный склад Западного особого военного округа поступило более 560 вагонов с медикаментами и санитарной техникой.

В пяти приграничных округах на окружных складах хранилось более 8 тонн глюкозы, 6,5 тонны кристаллического йода, около 40 млн перевязочных пакетов, большое количество обезболивающих и сердечно-сосудистых препаратов, и это без учета медикаментов, входивших в состав комплектов и формирований.

Вскоре после начала немецкого вторжения часть накопленных на западе страны запасов медицинского оборудования и лекарств была или уничтожена, или захвачена противником.

Противник овладел более 200 складами с горючим, боеприпасами, вооружением, медицинским имуществом. Были захвачены крупные окружные санитарные склады в Минске и Даугавпилсе, большие объемы медицинского имущества были уничтожены в ходе его эвакуации на восток страны.

Благодаря героическим усилиям работавших на окружных складах военных фармацевтов, которые эвакуировали медицинское имущество прямо под носом у немецких войск, часть запасов все же удалось спасти. В июле–августе 1941 года на восток было вывезено более 1200 вагонов с медицинским имуществом.

Тем не менее большая часть сосредоточенного в приграничных округах медицинского имущества была утрачена в первые недели войны. Ситуация усугублялась тем, что именно эти запасы предназначались для развертывания армейских и фронтовых лечебных учреждений военного времени. Нехватка медицинского оборудования стала одной из важнейших причин нарушений в работе системы медицинской эвакуации в первые месяцы войны.

Кроме того, на первом этапе войны лекарственное обеспечение армии должно было осуществляться за счет накопленных в довоенный период запасов, чтобы предоставить фармацевтической промышленности достаточный срок для наращивания объемов производства, прежде всего необходимых для военно-полевой медицины медикаментов и оборудования. Потеря в первые два месяца войны значительных запасов медицинского имущества этот срок существенно сократила.

К тому же вместо предусмотренного довоенными планами резкого увеличения объемов выпуска объемы производства продукции фармацевтической промышленности СССР в первый год войны показали катастрофическое падение. Главная причина — опять-таки географическая. Основные мощности советской фармацевтической промышленности были расположены в европейской части СССР. Стремительное наступление немецко-фашистских войск в первые месяцы войны потребовало принятия незамедлительных мер по эвакуации мощностей фармацевтических предприятий, расположенных на оставляемых территориях.

Невиданная по масштабам эвакуация началась в первые же дни войны. В Сибирь, Среднюю Азию и на Урал были вывезены фармацевтические заводы Ленинграда, Киева, Харькова, Курска и ряда других городов. В октябре 1941 года были эвакуированы московские химико-фармацевтические заводы. Однако вывезти удалось далеко не все предприятия. К концу 1941 года на оккупированных территориях оказалось более 40 предприятий химико-фармацевтической промышленности, большая часть которых была уничтожена. Так, на два-три года полностью утратили работоспособность химико-фармацевтические заводы «Красная звезда», «Здоровье трудящимся» им. Ломоносова, «Фармакон» и многие другие.

Эвакуация фармацевтических заводов, которая фактически потребовала создания новых предприятий в глубоком тылу, обернулась, как уже было сказано, резким сокращением объемов производства медикаментов и санитарно-медицинского оборудования и имущества. Его пик пришелся на последний квартал 1941 года и первый квартал 1942-го. В декабре 1941 года объемы производства фармацевтической промышленности составили чуть более 8,4% от объемов начала года. Промышленность практически не поставляла Главному военно-санитарному управлению РККА такие жизненно необходимые для оказания помощи раненым препараты, как эфир для наркоза, стрептоцид, глюкозу, сульфидин, раствор морфина. Полностью прекратились поставки новокаина, риванола, йода, гексенала, кодеина, кофеин-бензоата, пирамидона, фенацетина, аспирина и ряда других лекарственных средств. Кроме того, кратно упали объемы поставок перевязочных средств и шовного материала. Обеспечение армии медикаментами и медицинским имуществом в этот период осуществлялось исключительно за счет запасов, эвакуированных в тыл в первые месяцы войны.

Возрожденная отрасль

Ситуация с поставками медикаментов и медицинского оборудования стала постепенно выправляться лишь во втором квартале 1942 года. К этому времени начали вводиться в строй первые эвакуированные предприятия. В целом в 1942 году в кратчайшие сроки на Урале и в Сибири на базе вывезенных с Украины, из Белоруссии, Москвы и Ленинграда заводов была создана так называемая восточная группа предприятий химико-фармацевтической промышленности. В частности, крупные химико-фармацевтические предприятия были созданы в Анжеро-Судженске (выпуск стрептоцида и сульфидина), Новосибирске (ампульные растворы), Тюмени (натрия хлорид и йод), Соликамске (калия хлорид), а также Томске, Ирбите, Кемерове.

Кроме того, в годы войны было построено несколько новых фармацевтических предприятий. В частности, в Баку были в кратчайшие сроки введены в строй четыре химико-фармацевтических завода. Еще несколько предприятий появились в Армении, Узбекистане, Киргизии и Казахстане. В 1942 году было восстановлено производство основных лекарственных средств на московских заводах «Акрихин», им. Н. А. Семашко, Алкалоидном и Эндокринном заводах, оборудование которых в 1941 году было эвакуировано в тыл.

Также на производство лекарств в первые годы войны был перепрофилирован целый ряд предприятий химической и пищевой промышленности. Так, медикаменты начали выпускать Кемеровский анилиноворасочный завод, химические предприятия, расположенные в Перми, Кинешме, Дорогомилове. В 1942 году на мощностях Бакинского нафталинового завода начали производить антисептические препараты, хлористый натрий для физраствора, кофеин и другие лекарственные средства.

Разработчик отечественных сульфаниламидных препаратов Исаак Постовский в 1942 году в рекордно короткие сроки организовал их производство на Свердловском химическом заводе.

На Бакинском мясокомбинате стали выпускать гормональные и вяжущие средства, ферменты, желатин, гематоген. Производство эндокринных препаратов было организовано и на многих других предприятиях пищевой промышленности.

Тем не менее ситуация с обеспечением армии лекарственными средствами и медицинским имуществом в первые два года войны продолжала оставаться крайне напряженной.

Критическим стал 1943 год — к этому времени довоенные запасы были практически истрачены, а промышленность так и не смогла нарастить выпуск целого ряда наименований лекарственных средств и медицинской техники в необходимых количествах. В частности, в 1942 году объемы выпуска эфира для наркоза превысили уровень 1940 года лишь на 55%, а новокаина — на 20%. В то же время количество проводимых хирургических операций, для которых требовались эти препараты, увеличилось по сравнению с довоенным периодом в десятки, если не в сотни раз.

Обострившийся дефицит неизбежно отразился на обеспечении действующей армии.

Так, в ходе Курской битвы войска Центрального фронта были обеспечены основными комплектами медикаментов и медицинского имущества лишь на 50–80%. Существовала острая нехватка таких важнейших для военно-полевой хирургии препаратов, как эфир для наркоза, стрептоцид, раствор йода, глюкозы, морфина и ряда других препаратов. Впрочем, ситуация в значительной степени улучшилась после начала операции, поскольку участвовавшие в Курской битве войска снабжались медикаментами и санитарно-медицинским имуществом в приоритетном порядке.

К концу 1944 года объем выпуска продукции фармацевтической и медицинской промышленности составил только 96% от довоенного уровня, а к концу войны незначительно превзошел его, в то время как удовлетворение потребностей Красной Армии и тыла в медикаментах и медицинском оборудовании в годы войны требовало кратного увеличения объемов производства.

В частности, только в ходе битвы под Москвой фронтовые и армейские медицинские службы одного Западного фронта израсходовали более 12 млн метров марли, а медслужбы Западного и Калининского фронтов — 172 тонны гипса (и это при том, что гипс для иммобилизации в первые годы войны использовали достаточно редко, поскольку его не хватало).

Кроме того, в годы войны существенно сократилась номенклатура производимых препаратов, прежде всего за счет тех лекарственных средств, которые не были необходимы в военно-полевой медицине и для борьбы с эпидемическими заболеваниями. В довоенном объеме этот сегмент был восстановлен лишь в 1947 году.

В этих условиях советское командование уже осенью 1941 года было вынуждено обратиться к союзникам по антигитлеровской коалиции с просьбой о поставках медицинского оборудования, медикаментов и реактивов для их производства. Составленная в октябре 1941 года ГВСУ РККА заявка включала 65 наименований, в том числе 900 тыс. пинцетов различных видов, 717 тыс. шприцев, 3,6 млн игл к шприцам, 30 тонн танина, 10 тонн чистого кофеина, 15 тонн стрептоцида и 40 кг антибиотика грамицидина.

В целом поставки по ленд-лизу составили порядка 80% от совокупных потребностей Красной Армии в годы войны. Впрочем, это вовсе не означает, что поставки союзников обеспечили до 80% этих потребностей. Помощь поступала неравномерно. Наиболее острой проблема нехватки медикаментов и медицинского оборудования была в первые полтора года войны. А первые массовые поставки медикаментов в СССР союзники (прежде всего США) начали лишь осенью 1942 года. Наиболее крупные ленд-лизовские поставки пришлись на 1944–1945 годы, когда советская фармацевтическая промышленность в значительной мере уже успела преодолеть спад, вызванный массовой эвакуацией основных производственных мощностей на восток страны. Тем не менее значение помощи союзников для лекарственного обеспечения Красной Армии в годы войны нельзя переоценить.

С точностью до таблетки

В условиях нехватки медикаментов и медицинского имущества решающее значение получила организация снабжения армии. С первых дней войны Главное военно-санитарное управление РККА приняло меры, направленные на строжайшую экономию и рациональное использование медикаментов и медимущества, а также его учет, сбор и эвакуацию с оставляемых территорий. Был введен оперативный учет жизненно важных номенклатур медицинского имущества, установлена персональная жесткая ответственность за его потерю, уничтожение, несвоевременный прием и оприходование. Огромное значение также имела своевременная переброска запасов медикаментов и медицинского имущества на критически важные участки фронта. В частности, несмотря на острый дефицит лекарственных средств и медицинского имущества, ГВСУ смогло полностью и своевременно обеспечить всем необходимым медицинские службы фронтов, участвовавшие в Московской и Сталинградской битвах.

Следует также отметить, что руководство медицинских и тыловых служб Красной Армии в течение всей войны оперативно обобщало опыт обеспечения войск. В частности, по итогам медицинского обеспечения в ходе Московской битвы была составлена «Инструкция о снабжении медико-санитарным имуществом действующей армии», утвержденная приказом начальника ГВСУ РККА от 21 июля 1942 года.

В годы войны ГВСУ внесло значительные организационные усовершенствования в систему снабжения армии медикаментами и медицинским имуществом. С наилучшей стороны показали себя полевые армейские санитарные склады (ПАСС), созданные в самом начале войны, и их подвижные отделения, особенно в конце войны, когда основная задача медицинских и тыловых служб армий и фронтов заключалась в том, чтобы не отстать от наступающих войск. Значение подвижных отделений ПАСС, в частности, характеризует следующий пример: только за июль–август 1944 года в ходе Белорусской наступательной операции подвижное отделение ПАСС 70-й армии развертывалось восемь раз, преодолело расстояние в 600 км и своевременно прибыло в район ожесточенных боев под Варшавой.

Накопленный в ходе войны опыт организации обеспечения, приблизившиеся к довоенным объемы производства советской фармацевтической промышленности, захват в ходе наступления санитарных складов немецкой армии, а также резко увеличившиеся объемы поставок медикаментов со стороны союзников (так, в течение 1944 года поставки по ленд-лизу только одного стрептоцида превысили 40 тонн) позволили к ноябрю 1944 года полностью решить проблему обеспечения Красной Армии лекарственными средствами и медицинским имуществом.

Антибиотики для жизни

В годы войны заметно ускорилась работа по созданию новых технологий производства и разработке новых лекарственных средств. Несмотря на тяжелейшие условия, сложившиеся в ходе эвакуации фармацевтических предприятий в глубокий тыл, советская химико-фармацевтическая промышленность, помимо выпуска довоенной номенклатуры лекарств, впервые освоила производство целого ряда препаратов, в частности новых психостимуляторов, обезболивающих и спазмолитических препаратов, а также значительно расширила номенклатуру производимых сульфаниламидов.

Именно в годы войны в СССР началась эпоха антибиотиков — был создан первый отечественный пенициллин из плесневого грибка рода Penicillium. Работы по созданию советского пенициллина начались еще в первый год войны во Всесоюзном институте экспериментальной медицины. Возглавляла их руководитель института профессор Зинаида Ермольева. В 1942 году, всего через год после того, как английский ученый Говард Флори сумел синтезировать первые порции пенициллина, Ермольевой удалось достичь аналогичных результатов, используя отечественное сырье. По официальной версии,первый советский антибиотик был создан из грибка, штамм которого был взят профессором Ермольевой со стены одного из московских бомбоубежищ. В кратчайшие сроки был осуществлен биосинтез препарата и налажено его опытное, а затем и промышленное производство. В 1944 году по инициативе главного хирурга РККА Николая Бурденко были проведены испытания советского пенициллина во фронтовых госпиталях, которые дали отличные результаты. Пенициллин Ермольевой спас жизни тысячам считавшихся безнадежными раненых, тем не менее решающего значения в организации медицинской помощи советским солдатам во время войны его открытие не оказало, поскольку первый советский антибиотик производился в те годы в незначительных объемах.

Менее известно открытие советских ученых Георгия Гаузе и Марии Бражниковой, которые в 1942 году смогли выделить из огородной подмосковной почвы особый вид бактерии, являвшейся продуцентом еще более ценного, чем пенициллин, антибиотика — грамицидина С (грамицидин советский). Выявленные группой советских ученых во главе с Николаем Красильниковым антибактериальные свойства почвенных лучистых грибков — актиномицетов, легли в основу создания таких антибиотиков, как актиномицин и стрептомицин. Тем не менее массовое производство антибиотиков было освоено советской фармацевтической промышленностью только после войны.

Дмитрий МИНДИЧ

gmpnews.ru

История открытия пенициллина. Досье - Биографии и справки

ТАСС-ДОСЬЕ /Юлия Ковалева/. 75 лет назад, 12 февраля 1941 г., в Лондоне британские ученые Говард Флори и Эрнст Чейн впервые применили пенициллин для лечения человека. Редакция ТАСС-ДОСЬЕ подготовила материал об истории открытия этого препарата.

Пенициллин - антибиотик, обладающий широким антимикробным действием. Является первым эффективным лекарством против многих тяжелых заболеваний, в частности, сифилиса и гангрены, а также инфекций, вызываемых стафилококками и стрептококками. Его получают из некоторых видов плесневого грибка рода Penicillium (лат. penicillus - "кисть"; под микроскопом спороносные клетки плесени похожи на кисточку).

История открытия

Упоминания об использовании плесени в лечебных целях встречаются в трудах персидского ученого Авиценны (II в.) и швейцарского врача и философа Парацельса (XIV в.). Боливийский специалист по этноботанике Энрике Облитас Поблете в 1963 г. описал применение плесени индейскими знахарями в эпоху инков (XV-XVI вв.).

В 1896 г. итальянский врач Бартоломео Гозио, изучая причины поражения риса плесенью, вывел формулу антибиотика, схожего с пенициллином. Ввиду того, что он не смог предложить практическое применение нового лекарства, его открытие было забыто. В 1897 г. французский военный врач Эрнест Дюшен заметил, что арабские конюхи собирают плесень с сырых седел и лечат ею раны лошадей. Дюшен тщательно обследовал плесень, опробовал ее на морских свинках и выявил ее разрушающее действие на палочку брюшного тифа. Результаты своих исследований Эрнест Дюшен представил в парижском институте Пастера, но они также не были признаны. В 1913 г. американским ученым Карлу Альсбергу и Отису Фишеру Блэку удалось получить из плесени кислоту, обладающую противомикробными свойствами, однако их исследования были прерваны с началом Первой мировой войны.

В 1928 г. британский ученый Александр Флеминг проводил рядовой эксперимент в ходе исследования сопротивляемости человеческого организма бактериальным инфекциям. Он обнаружил, что некоторые колонии стафилококковых культур, оставленные им в лабораторных чашках, заражены штаммом плесени Penicillium Notatum. Вокруг пятен плесени Флеминг заметил область, в которой бактерий не было. Это позволило ему сделать вывод о том, что плесень вырабатывает убивающее бактерии вещество, которое ученый назвал "пенициллином".

Флеминг недооценил свое открытие, полагая, что получить лекарство будет очень трудно. Его работу продолжили ученые из Оксфорда Говард Флори и Эрнст Чейн. В 1940 г. они выделили препарат в чистом виде и изучили его терапевтические свойства. 12 февраля 1941 г. инъекция пенициллина впервые была сделана человеку. Пациентом Флори и Чейна стал лондонский полицейский, умиравший от заражения крови. После нескольких инъекций ему стало лучше, однако запас лекарства быстро закончился, и больной скончался. В 1943 г. Говард Флори передал технологию получения нового препарата американским ученым, в США было налажено массовое производство антибиотика. В 1945 г. Александр Флеминг, Говард Флори и Эрнст Чейн были удостоены Нобелевской премии по физиологии и медицине.

Исследования российских и советских ученых

В 1870-х гг. исследованием плесени занимались медики Алексей Полотебнов и Вячеслав Манассеин, которые обнаружили, что она блокирует рост других микроорганизмов. Полотебнов рекомендовал использовать эти особенности плесени в медицине, в частности, для лечения кожных заболеваний. Но идея не получила распространения.

В СССР первые образцы пенициллина получили микробиологи Зинаида Ермольева и Тамара Балезина. В 1942 г. они обнаружили штамм Penicillium Crustosum, продуцирующий пенициллин. В ходе испытаний лекарство показало гораздо большую активность, чем его английские и американские аналоги. Однако полученный антибиотик терял свойства при хранении и вызывал повышение температуры у пациентов.

В 1945 г. в Советском Союзе начались испытания пенициллина, разработанного по западному образцу. Технология его производства была освоена НИИ эпидемиологии и гигиены Красной Армии под руководством Николая Копылова.

Признание

Массовое производство пенициллина было налажено во время Второй мировой войны. По некоторым оценкам, благодаря этому антибиотику в годы войны и после нее были спасены около 200 млн человек. Открытие этого препарата не раз признавалось одним из важнейших научных достижений в истории человечества. Большинство современных антибиотиков были созданы именно после исследования лечебных свойств пенициллина.

tass.ru

О создателях пенициллина в СССР

В феврале 2014 года на первом канале телевидения прошел документально-игровой фильм «Плесень», рассказывающий об участии плесневого грибка в многовековой истории человечества. Фильм вызвал заслуженную критику как со стороны микробиологов, так и со стороны историков, но вновь — со времен выхода романа Вениамина Каверина «Открытая книга» (1946−1954, окончательная редакция 1980) и двух его экранизаций (1973 и телесериал в 1977—1979 гг.) — привлек широкое внимание к истории отечественного пенициллина. В «Плесени» рассказывается апокрифическая версия о том, как во время войны негуманные союзники не поделились пенициллином с Советским Союзом, но зато потом хитрые чекисты не отдали им ни грамма нашего, более качественного пенициллина — крустазина. Что же говорят об этом документы и человеческие свидетельства? Как это часто бывало, страницы истории советской науки и техники одновременно оказываются страницами истории сталинских репрессий.

История создания пенициллина в СССР отражает эпоху и тянет на основательный детектив, который связан с борьбой за жизни людей и научные приоритеты, когда Советский Союз, казалось бы, безнадёжно отстал от Запада..

Заместитель наркома здравоохранения СССР А. Г. Натрадзе рассказывал: «Мы направили за границу делегацию для закупки лицензии на производство пенициллина глубинным способом. Они заломили очень большую цену — $ 10 млн. Мы посоветовались с министром внешней торговли А. И. Микояном и дали согласие на закупку. Тогда они нам сообщили, что ошиблись в расчетах и что цена будет $ 20 млн. Мы снова обсудили вопрос с правительством и решили заплатить и эту цену. Потом они сообщили, что не продадут нам лицензию и за $ 30 млн.».

Прояснить многие вопросы, появления в СССР антибиотиков и связанного с этим повышения продолжительности жизни советских людей, помог Юрий Вилович ЗЕЙФМАН, сын Вила Иосифовича Зейфмана, сыгравшего немаловажную роль в появлении отечественного пенициллина. Как и его отец, Юрий Вилович — ученый-химик, поэтому, изучая материалы, связанные с жизнью и деятельностью своего отца, он имел возможность разобраться в этом деле вполне профессионально:

Что оставалось делать в этих условиях? Последовать примеру англичан и доказать свой приоритет в производстве пенициллина. Советские газеты запестрели сообщениями о выдающихся успехах микробиолога Зинаиды Ермольевой, которой удалось произвести отечественный аналог пенициллина под названием крустозин, причем он, как и следовало ожидать, намного лучше американского. Из этих сообщений нетрудно было понять, что американские шпионы выкрали секрет производства крустозина, потому что у себя в капиталистических джунглях они ни за что бы до этого не додумались.

Позже Вениамин Каверин (его брат, ученый-вирусолог Лев Зильбер, был мужем Ермольевой) опубликовал роман «Открытая книга», рассказывающий о том, как главная героиня, прототипом которой была Ермольева, вопреки сопротивлению врагов и бюрократов, подарила народу чудодейственный крустозин. Однако это не более чем художественный вымысел. Зинаида Ермольева на основе грибка Penicillium crustosum действительно наладила производство крустозина, однако по качеству отечественный пенициллин уступал американскому.

Кроме того, пенициллин Ермольевой производился методом поверхностного брожения в стеклянных «матрацах». И хотя они устанавливались везде, где только можно, объем производства пенициллина в СССР в начале 1944 года был примерно в 1000 раз меньше, чем в США, имевшийся у нас препарат получался кустарным способом в количествах, совершенно несоответствующих потребностям отечественного здравоохранения, и к тому же он был малоактивен. Кстати проблема организации, быстрого и качественного серийного производства, какого-либо изобретения и создания на его основе конкурентно способного продукта, до сих слабо решена в нашей стране. Поэтому в 1945 г. во Всесоюзном химико-фармацевтическом институте (ВНИХФИ) для ускорения работ была создана лаборатория технологии пенициллина. А в июне 1946 г. мой отец, отозванный из армии, эту лабораторию возглавил.

Создатель советского пенициллина, Вил Иосифович Зейфман родился в 1911 г. в гор. Кельцы, в польской части Российской империи. Его отец был портным, а мать — белошвейкой. В 1914 г. семья переехала в Коканд (Туркменистан), а в 1921 г. — в Ташкент, где мой отец закончил школу и начал учиться в институте, завершив обучение в 1932 году уже в Москве, в Химико-технологическом институте. Затем он год служил в армии и два года работал в Институте чистых химических реактивов, а в 1936 г. переехал в подмосковный поселок Обухово для работы на заводе «Акрихин» (с 1938-го — в должности начальника технического отдела завода. В начале 1940 г. отец был призван в кадры РККА, а с лета 1943 г. в составе отдельного батальона химической защиты участвовал в боях 3-го Украинского фронта. Украина — Румыния — Венгрия — Чехословакия, боевые ордена и медали, легкое ранение и тяжелая контузия. Так вот, во ВНИХФИ, в подразделении, руководимом отцом, при консультациях профессоров Н. И. Гельперина и Л. М. Уткина, на основании данных советской разведки, добытых агентами Твеном и «Черным» (он же «Питер», «Блэк») в течение 1946 года была создана полузаводская установка, в основу которой были положены как свойства самого пенициллина, так и его продуцента.

Воздух, в котором рос грибок, было необходимо активно аэрировать кислородом — это выполнял созданный аппарат глубинной ферментации; также требовалась стерилизация воздуха и всего оборудования, поскольку продуцент был чрезвычайно чувствителен к примесям микроорганизмов. Кроме того, в начале работ извлечение продукта из культуральной жидкости достигалось с помощью так называемой лиофильной сушки — замораживания жидкой фазы до t`= -50−60оC и удаления воды в виде льда с помощью высокого вакуума. Эта технология в увеличенном масштабе легла в основу первых пенициллиновых заводов, построенных в Москве и Риге. При этом получался желтый аморфный продукт низкой активности, который к тому же был пироформным, то есть вызывал повышение температуры у пациентов. В то же время образцы пенициллина, поступавшего из-за границы, представляли собой кристаллический порошок, устойчивый при хранении и не дающий побочных эффектов. Я хорошо помню часто повторявшиеся домашние разговоры: наш — желтый аморфный, у них — белый кристаллический. Специалистам было ясно, что для достижения такого же результата потребуется много времени, средств и сил, а интересы отечественного здравоохранения требовали скорейшего решения всех этих проблем. Постепенно стало понятно, что в нашей стране этот антибиотик производили с 1944 г., используя метод поверхностного вырашивания гриба. Однако, уже к этому времени США, вложив офомные средства (более 20 млн долларов), разработали и запустили мошные комбинаты по производству пенициллина глубинным способом вырашивания гриба и в том же 1944 г. получили 90% всей мировой продукции антибиотика. Получить же технологию глубинного способа производства пенициллина, с помощью советской разведки уже не получалось, т.к. к тому времени резидентура СССР, уже была под плотным колпаком у ФБР США.

Попытки советского руководства, официально купить лицензию на производство пенициллина глубинным способом у наших союзников по Второй мировой войне не увенчались успехом они отказали нам в приобретении лицензии. Тогдашние руководители медицинской промышленности Натрадзе и Третьяков обосновали перед правительством необходимость послать в США и Англию комиссию специалистов, которая смогла бы помочь советским зарубежным торговым организациям сделать правильный выбор в покупке технологии и новейшего оборудования для производства пенициллина. По указанию А. И. Микояна, который и сам в середине 30-х годов, привез из США множество технологий для пищевой промышленности была создана комиссия в составе директора вновь созданного ВНИИ пенициллина профессора Бородина, сотрудника ВНИХФИ профессора Л. М. Уткина и моего отца, возглавившего во ВНИИП отдел экспериментальной технологии. В августе 1947 г. комиссия выехала в США.

Начавшаяся в то время «холодная война» и политика прямой дискриминации в торговле с СССР чрезвычайно усложнили выполнение задачи, поставленной перед этой комиссией и торгпредствами. Правительство США, несмотря на предварительную договоренность нашего Минторга с рядом американских фирм, запретило им продавать Советам что-либо, связанное с производством пенициллина. Через три месяца комиссии пришлось выехать в Англию. Но и там выяснилось, что английские фирмы, полностью зависимые от американских, отказались от продаж, связанных с пенициллином. Тогда выявилась единственная возможность выполнить поставленную задачу — использовать предложение профессора Чейна, автора и владельца патента на получение пенициллина нужного качества, продать нам свой патент и предоставить имевшиеся у него данные по промышленному производству пенициллина. Цена этой сделки была во много раз меньше, чем ранее требовали англо-американские фирмы. Предложение Чейна было принято, и в течение девяти месяцев отец работал у него в оксфордской лаборатории, где выполнил исследование «Рациональные биологические методы производства пенициллина» и ознакомился с другими работами, проводимыми Чейном. Кроме того, Чейн передал отцу штамм культуры, продуцирующей стрептомицин, который отец нелегально — в кармане пиджака — вывез из Англии и передал во ВНИИП.

Именно этот штамм послужил затем первоосновой производства в Союзе еще одного антибиотика — активного средства борьбы с туберкулезом. В сентябре 1948 г. комиссия, завершив работу, вернулась на родину. Однако в день отплытия из Англии произошло чрезвычайное событие — ее руководитель профессор Бородин (кавалер ордена Ленина, состоявший в приятельских отношениях с Микояном) к отходу парохода не явился, он остался в Англии, а затем уехал в США (жившие в Москве его жена и 12-летний сын исчезли, и наша семья никогда больше о них не слышала). Бородин стал невозвращенцем (ст. 64 УК РСФСР: измена родине в форме бегства за границу)! Позже это событие значительно осложнило положение отца, но тогда, по прибытии в Москву, он сделал доклад Микояну о проделанной работе и его сообщение было принято с одобрением.

Немного собственно химии

В короткий период после возвращения лаборатория, которой руководил отец, продолжала улучшать важные моменты синтеза и выделения пенициллина. После того как Чейну с сотрудниками удалось в результате кропотливой и высококлассной работы определить структуру пенициллина, стало известно, что все полученные путем биосинтеза пенициллины очень близки по своему строению и в основе их молекул лежит бициклическая система, а сами они отличаются природой боковых цепей (четыре варианта), причем все они обладают биологической активностью in vitro (в пробирке), и только один — бензилпенициллин — является собственно лекарством, активным in vivo (в организме). Все дело в том, что отдельные пенициллины различаются между собой характером бокового радикала, который строится грибом-продуцентом из остатков, находящихся в среде для культивирования органических кислот. При этом не все кислоты и не с равной эффективностью гриб способен включать в молекулу пенициллина. Эффективность использования органических кислот в качестве предшественников бокового радикала зависит от ряда факторов — таких, как условия культивирования, штамм продуцента, концентрация предшественника, его форма и окисляемость в процессе ферментации и т. д.

Основным условием, определяющим использование кислоты в биосинтезе, является ее химическая структура. Т. П. Верховцевой (1964) были сформулированы основные химические характеристики веществ, которые потенциально могут быть предшественниками. Было отмечено, что веществами, эффективно включающимися в молекулу пенициллина, являются, как правило, различные β-замещенные уксусной кислоты; α-метиленовая группа уксусной кислоты при этом должна быть свободной. Определенную структуру должны иметь кольцевые системы, замещающие водород у β-углеродного атома уксусной кислоты. Ароматический радикал предшественника не должен содержать более одной, двух замещенных групп. Введение в состав алифатической кислоты спиртовых, кетонных, нитрильных и карбоксильных групп приводит к снижению эффективности ее использования грибом в биосинтезе пенициллина; кислоты, содержащие аминогруппу или атомы галоида, вообще не включаются в молекулу пенициллина.

Касаясь биологического значения биосинтеза молекулы пенициллина с определенным радикалом, М. М. Левитов высказывает точку зрения, согласно которой гриб обезвреживает токсический для него продукт, каковым является предшественник, включая его в молекулу антибиотика. Вещество, добавляемое в среду в качестве предшественника, помимо его основного назначения — построения бокового радикала, может использоваться грибом и по другим путям обмена. При этом некоторые из веществ под воздействием ферментов гриба превращаются в такие соединения, которые в свою очередь могут участвовать в образовании пенициллина. В результате в культуре гриба вместо одного пенициллина накапливается два или несколько новых видов его.

Так, например, при биосинтезе бензил — и феноксиметилпенициллинов в определенных условиях культивирования предшественники могут быть окислены ферментными системами гриба до орто — и параоксизамещенных кислот, которые, включаясь в молекулу пенициллина, приводят к образованию новых типов. Одной из причин высокой эффективности β-замещенных кислот является их сравнительная устойчивость к энзиматическому окислению. В связи с использованием предшественников не только как структурного компонента молекулы пенициллина существенное внимание должно быть уделено их концентрации в среде. Эмпирически подобранная, оптимальная для биосинтеза концентрация предшественников является значительно выше той, которая необходима грибу для построения молекулы антибиотика. При изучении биосинтеза бензилпенициллина различными штаммами наблюдалась определенная корреляция между окислительной способностью культуры и оптимальной концентрацией предшественника. Штаммы, которые более энергично окисляли фенилуксусную кислоту, для достижения максимального уровня антибиотика в среде требовали присутствия большего количества предшественника, чем те, которые расходовали его более экономно. При ведении процесса ферментации в промышленных масштабах установление оптимальной концентрации предшественника имеет решающее значение, ибо недостаток его уменьшает биосинтез пенициллина, а избыток токсичен для гриба и отрицательно влияет на качество готового продукта. Различные штаммы пенициллов отличаются своим отношением к фенилуксусной кислоте или фенилацетамиду как по величине стимулирующего действия предшественников на биосинтез пенициллина, так и по скорости потребления их в процессе ферментации.

Потребление фенилуксусной кислоты начинается с первых часов ферментации, причем в первые часы происходит ее окисление, а использование как предшественника — лишь в период биосинтеза пенициллина. Для более полноценного ее использования необходимо обеспечить такие условия процесса, при которых некоторое количество предшественника сохранялось бы в среде примерно в течение трех-четырех суток. С этой точки зрения фенилацетамид является более эффективным предшественником, чем фенилуксусная кислота. Этот факт, по-видимому, можно объяснить тем, что фенилацетамид более медленно окисляется грибом. Сначала происходит его дезаминирование до образования фенилуксусной кислоты, которая затем входит в состав молекулы бензилпенициллина.

В качестве примера, подтверждающего различную окислительную энзиматическую активность относительно фенилацетамида, могут быть приведены опыты Л. М. Лурье (1963), в которых было показано, что штамм № 369 включает в молекулу пенициллина 90% введенного в среду предшественника; штамм № 194 использует 70% на биосинтез пенициллина, а остальное количество утилизирует по другим путям обмена веществ и штамм № 136 основное количество предшественника окисляет и только 21% его связывает в молекуле антибиотика. Так как высокая концентрация фенилацетамида может оказаться токсической для гриба, а также во избежание образования большого количества пенициллинов с другими радикалами в подобных случаях рекомендуют добавлять предшественник периодически через каждые 12 ч до конца процесса, в количестве 0,4- 0,5%. Имеются рекомендации вводить вместо фенилацетамида менее токсичный продукт — фенилуксусную кислоту.

Введение фенилуксусной кислоты в высоких концентрациях в виде натриевой соли может вызвать защелачивание культуральной жидкости на ранних стадиях ферментации. Во избежание этого применяют предшественник либо в виде кислоты, либо чередуют добавки кислоты и соли в зависимости от pH культуральной жидкости. Существенное влияние на типовой состав пенициллинов имеет pH среды. При защелачивании среды до pH 8,6 количество пенициллина V понижается более чем в два раза. По-видимому, это явление связано с его инактивацией в щелочной среде. Одним из пенициллинов, полученных относительно недавно методом направленного биосинтеза, является 2 карбоксиэтилмеркаптометилпенициллин, эффективно подавляющий рост грамотрицательных бактерий. Получают его путем введения в среду 2-карбоксиэтилмеркаптоуксусной кислоты.

Предшественники значительно стимулируют общий выход пенициллина. Например, один из мутантов Penicillium chrysogenum, образующий в отсутствие предшественника 2500 EД/мл различных пенициллинов и пенициллиноподобных веществ, при культивировании его на среде с фенилуксусной кислотой способен синтезировать до 8000 ЕД/мл бензилпенициллина, без примеси других пенициллинов. Источник: © Зооинженерный факультет МСХА Проблему так называемого направленного синтеза, тогда и удалось решить Вил Иосифовичу Зейфману с помощью фенилацетамида, разобравшегося во всей этой роли этого вещества-предшественника, добавление которого в питательную среду (0,1%) повышало выход целевого продукта с 10−15 до 50−70%. Это же сильно облегчало очистку натриевой соли пенициллина (что и есть известное лекарство) простой кристаллизацией из бутилового спирта.

Результаты его работ, с учетом данных, привезенных им от Чейна, были оформлены в виде промышленных регламентов, после чего НИИ эпидемиологии и гигиены Красной Армии, директором которого был Николай Копылов, освоил эту технологию и запустил ее в производство на одном из московских заводов. В качестве основного производственного штамма использовался Penicillium chrysogenum. Кстати, в этом же институте, расположенном в г. Кирове велись и успешные работы по созданию биологического оружия на основе бактерии туляремии. Исполнители — Н. А. Гайский, Б. Я. Эльберт, М. М. Файбич, Т. С. Тамарин, А. Д. Златковский, Н. С. Гарин, Е. И. Смирнов и другие.

Их штамм обладал высокой вирулентностью и мог сохранять ее продолжительное время. Эти достижения прошли и полевую проверку, если вспомнить массовое заболевание немецких войск туляремией летом тяжелого 1942 года. Еще одно испытание биологического оружия, связанное с работами института в Кирове, относится к лету 1943 года. Тогда у немецких войск в Крыму возникла вспышка заболеваний Ку-лихорадкой, вызываемых соответствующей риккетсией. До этого случая на территории Советского Союза заболевания, вызванные возбудителем Ку-лихорадки, известны не были. Много позже за развитие биологического оружия на основе Ку-лихорадки генерал Н. Н. Ураков получил государственную награду.

В 1945 году после испытаний отечественного пенициллина большой коллектив во главе с Копыловым был удостоен Сталинской премии. Что касается Зинаиды Ермольевой, то она была снята с должности директора Института пенициллина, а ее полукустарный крустозин благополучно канул в Лету. В 1950 году, разведчика, собственно и доставившего ей первоначальный штамм пенициллина, С. Семенова уволили в ходе кампании борьбы с космополитизмом, совсем без пенсии из МГБ. При этом не скрывали, что единственная причина увольнения — принадлежность его к еврейской национальности. При этом припомнили Семену Марковичу и его увлечение во время работы во Франции кибернетикой и использовали донос о якобы его фривольных разговорах и поведении там же во Франции. Не помог разведчику даже его блестящий послужной список, его по сути, просто выкинули на улицу.

«Борьба с космополитизмом» — политическая кампания, проводившаяся в СССР в 1948—1953 годах, и направленная против отдельной прослойки советской интеллигенции, рассматривавшейся в качестве носительницы скептических и прозападных тенденций. Многие исследователи, описывающие данную кампанию, считают её антисемитской по характеру/ Действительно, кампания сопровождалась обвинениями советских евреев в «безродном космополитизме» и враждебности к патриотическим чувствам советских граждан, а также их увольнениями со многих постов и должностей и арестами/ Сопровождалась также борьбой за русские и советские приоритеты в области науки и изобретений, критикой ряда научных направлений, административными мерами против лиц, заподозренных в космополитизме и «низкопоклонстве перед Западом».

Когда разворачивалась эта печально известная кампания, она затронула и вопросы открытия и создания первого антибиотика — пенициллина. Здесь, как и в других сферах науки и техники, приоритет отдавался отечественным достижениям. Так, до середины 50-х гг. в энциклопедических изданиях фамилии английских ученых — нобелевских лауреатов, работавших с пенициллином, вообще не упоминались, отмечалось лишь, что впервые на лечебные свойства плесени указали русские врачи В. А. Манасеин и А. Г. Полотебнов в конце XIX века. В соответствии с новым политическим курсом, руководители медицинской промышленности Остапчук и Скалабан, пришедшие на смену Натрадзе и Третьякову, объявили, что материалы, приобретенные у еврея Чейна, куплены напрасно: все и так известно отечественной науке. При этом они отказались платить деньги по заключенному с Чейном договору, и только благодаря вмешательству Микояна оплата была проведена. А затем они же оказали грубое давление на группу научных работников — сотрудников лаборатории отца, членов Ученого совета ВНИИП и ВНИХФИ, организовали из них комиссию и сфабриковали ее заключение об исследованиях Чейна, объявив, что часть их давно известна в Союзе, а другие, притом уже использованные в промышленности, и вовсе не нужны.

___

skeptimist.livejournal.com

АНТИБИОТИКИ: ЖИЗНЬ ПРОДОЛЖАЕТСЯ | Наука и жизнь

ИСТОРИЯ ОТКРЫТИЯ ВЕЩЕСТВ, УНИЧТОЖАЮЩИХ БАКТЕРИИ

В 1928 году английский врач Александер Флеминг сделал открытие, которое положило начало новой эпохе в медицинской науке. Он обратил внимание на то, что до него наблюдали многие микробиологи, но они не придавали значения обнаруженному явлению. На плотной питательной среде в чашке Петри исследователь выращивал колонии бактерий. Во время эксперимента произошел так называемый "залет": случайно попавшая из воздуха спора гриба положила начало росту грибной колонии среди бактерий. Но самое важное заключалось в том, что вокруг грибковых микроорганизмов бактерии вдруг перестали размножаться. Флеминг предположил, что колония гриба выделяет в питательную среду вещество, препятствующее росту бактерий. Его догадка полностью подтвердилась. Позднее сотрудникам Оксфордского университета британцу Говарду Флори и выходцу из Германии Эрнсту Чейну удалось выделить и определить структуру первого в мире антибактериального вещества, названного пенициллином по имени гриба-продуцента, относящегося к роду пенициллов. Так человечество приобрело орудие борьбы со многими смертельно опасными бактериальными инфекциями. Флеминг, Флори и Чейн в 1945 году получили за свое открытие Нобелевскую премию. За пенициллином последовали открытия других антибактериальных веществ.

Термин "антибиотик" (в переводе с греческого - "против жизни") предложил в 1942 году американский микробиолог, уроженец России, специалист по микробиологии почвы Зельман Ваксман. С его именем связано также открытие другого широко известного антибактериального вещества - стрептомицина, по сей день применяемого для лечения туберкулеза. И пенициллин, и стрептомицин вырабатываются почвенными микроорганизмами (грибы и актиномицеты - две основные группы продуцентов антибиотиков). Но существуют и другие организмы - продуценты антибактериальных веществ. В настоящее время известно около 30 000 антибиотиков природного происхождения, синтезируемых живыми существами различных таксономических групп.

Согласно наиболее распространенному в научном сообществе определению, антибиотиками называются вырабатываемые различными живыми организмами вещества, которые способны уничтожать бактерии, грибы, вирусы, обычные и опухолевые клетки или подавлять их рост. Но это не означает, что все существующие ныне антибиотики произведены живыми клетками. Химики давно научились улучшать, усиливать антибактериальные свойства природных веществ, модифицируя их с помощью химических методов. Полученные таким образом соединения относятся к полусинтетическим антибиотикам. Из огромного количества природных и полусинтетических антибио-тиков в медицинских целях используют всего лишь около ста.

БАКТЕРИИ СОПРОТИВЛЯЮТСЯ

После открытия антибиотиков медики надеялись, что еще немного и человечество навсегда избавится от большинства инфекционных болезней. Но все оказалось не так просто. Дело в том, что примерно через два года после начала широкого применения антибактериального препарата в медицинской практике у болезнетворных бактерий вырабатывается устойчивость к нему. Такая устойчивость, называемая резистентностью, есть ответная наследственно закрепленная реакция микроорганизмов на антибиотики. С биологической точки зрения в соответствии с теорией Дарвина выработка устойчивости не что иное, как результат межвидовой борьбы за существова ние между человеком и патогенной бактерией (или другим организмом-мишенью, на который нацелено применение антибиотика). Как это происходит? Популяции бактерий постоянно видоизменяются; при их размножении возникают различные мутации, в том числе и те, благодаря которым микроорганизмы приобретают резистентность к применяемому препарату. Благодаря высокой скорости размножения и большой численности популяций частота возникновения мутаций, обеспечивающих устойчивость к антибиотику, оказывается достаточно высокой, чтобы выжившие, то есть устойчивые формы компенсировали потери популяции бактерий. Так рождаются новые формы резистентных болезнетворных микроорганизмов. Если человек заразился устойчивым штаммом патогена, то лечить его ранее использовавшимся антибиотиком бесполезно.

Пенициллин начали применять во время Второй мировой войны. Уже тогда медики знали о новых штаммах бактерий, против которых пенициллин оказался бессильным. Ученые выяснили, что устойчивые к этому антибиотику бактерии вырабатывают ферменты пенициллиназы, расщепляющие молекулу пенициллина. Тогда медики занялись разработкой полусинтетических антибиотиков, устойчивых к пенициллиназам. В результате в арсенале врачей появились такие производные пенициллина, как метициллин, оксациллин, диклоксациллин, карбенициллин.

Бактерия с красивым названием "золотистый стафилококк" (Staphylococcus aureus) - один из самых распространенных в человеческой популяции болезнетворных микроорганизмов. Она вызывает различные заболевания: болезни кожи (в том числе пиодермию новорожденных, пузырчатку, дерматиты, абсцессы, фурункулы, панариций и др.), органов дыхания (наиболее распространены ангина, плеврит, пневмония), нервной системы и органов чувств (менингит, отит, конъюнктивит и др.), болезни органов пищеварения (стоматит, перитонит, энтерит, энтероколит, пищевые токсикоинфекции), а также артриты, остеомиелиты, эндокардиты, флебиты, циститы, уретриты, маститы, орхиты и стафилококковый сепсис - первичный или развивающийся на фоне существующих гнойных очагов. Стафилококк - одна из основных, так называемых госпитальных инфекций, возникающая в клиниках разного профиля, но наиболее опасная в роддомах.

Штаммы золотистого стафилококка, устойчивые к пенициллину и его полусинтетическим аналогам, появились уже на стадии клинических испытаний этих препаратов. Среди устойчивых бактериальных популяций - штаммы, на которые не действует метициллин (а также оксациллин). Такие бактерии получили название "метициллинрезистентные" или MRSA (от англ. methicillin resistant Staphylococcus aureus). Механизм возникновения этого типа устойчивости бактерий к антибиотикам связан с мутацией рецепторного белка на поверхности клетки: молекулы антибиотика не могут прикрепиться к клеточной мембране устойчивой бактерии. Штаммы MRSA устойчивы не только к пенициллинам, но и к другой большой группе бета-лактамных антибиотиков - цефалоспоринам. Термин произошел от названия плесневого гриба цефалоспориума (Cephalosporium), из которого впервые выделили соединение этого класса. Позднее цефалоспорины были обнаружены у ряда грибов, а также у актиномицетов и бактерий. А ведь пенициллины и цефалоспорины до недавнего времени применялись в медицинской практике наиболее часто. Более того, некоторые штаммы золотистого стафилококка в последние годы приобрели устойчивость сразу ко многим антибиотикам. Такие сверхустойчивые популяции бактерий обозначают английской аббревиатурой MDR (multidrug resistant). Сейчас в арсенале медиков для борьбы с MDR-штаммами имеется антибиотик ванкомицин. Но все чаще и чаще встречаются патогенные бактерии, неуязвимые к воздействию практически всех известных препаратов. Количество штаммов, которые "не берет" ни одно лекарство, сейчас достигает 2% от всех случаев стафилококковой инфекции.

Устойчивость к лекарственным препаратам приобретают и бактерии других видов. Например, синегнойная палочка (Pseudomonas aeruginosa), распространенный возбудитель госпитальных инфекций, вызывает тяжелые раневые и ожоговые инфекции, разнообразные воспалительные и геморрагические явления, преимущественно у маленьких детей и у взрослых с ослабленным иммунитетом. По данным ведущего российского специалиста по эпидемиологии резистентности профессора С. В. Сидоренко, для лечения примерно 20% штаммов синегнойной палочки в настоящее время эффективных антибиотиков нет, то есть каждого пятого пациента лечить просто нечем.

ПРЕДПОСЫЛКИ ПОЯВЛЕНИЯ НЕУЯЗВИМЫХ БАКТЕРИЙ

Штаммы устойчивых болезнетворных бактерий появляются в местах скопления людей с ослабленным иммунитетом. Поэтому чаще всего суперустойчивые бактерии встречаются в больницах, роддомах, домах престарелых, тюрьмах. Отсюда и термин "госпитальные", или "внутрибольничные", инфекции. Чем дольше пациент находится в клинике, тем выше вероятность заражения госпитальными инфекциями.

Распространенность таких больничных инфекций зависит от страны, региона и меняется со временем. Так, в США средняя частота возникновения госпитальных инфекций в отделениях реанимационной педиатрии составляет 6,1%, а во Франции - 23,5%. В клиниках Москвы и Санкт-Петербурга частота встречаемости устойчивой формы стафилококка MRSA в 1998 году составляла от 0 до 40%, а теперь в отдельных столичных больницах доходит до 80%.

Кроме того, патогенные микроорганизмы, устойчивые к большинству антибиотиков, в последнее время стали распространяться среди вполне здоровых людей. Процесс очень трудно контролировать и еще труднее предотвратить. Так, в США ученые обнаружили, что устойчивые штаммы золотистого стафилококка MRSA распространяются среди спортсменов, вступающих в непосредственный контакт (например, среди борцов) или соприкасающихся с каким-то общим предметом, например с мячом, как это происходит при игре в гандбол или баскетбол. Описаны случаи распространения MRSA в школьных спортивных командах.

Чем шире используются антибиотики, тем чаще возникают и распространяются бактерии, потерявшие к ним чувствительность. Поэтому особенно опасно неконтролируемое применение антибактериальных препаратов без предписания врача. Зачастую при самостоятельно поставленном диагнозе "простуда" многие начинают принимать антибиотики, предназначенные для лечения бактериальных инфекций. Но не следует забывать, что за так называемой простудой могут скрываться самые разные инфекционные заболевания, в том числе и вирусные (например, грипп), против которых применять антибактериальные препараты не просто бесполезно, а даже вредно. Эффекта от такого лечения никакого, но в организме нарушается естественная бактериальная флора, в результате чего могут развиться оппортунистические инфекции, например кандидоз (неконтролируемый рост дрожжевых грибов рода Candida). Кроме того, возникает ничем не оправданный риск появления в организме устойчивых бактериальных штаммов.

Другая распространенная ошибка при лечении заключается в том, что больной при улучшении самочувствия раньше времени отказывается от выписанного антибиотика или принимает его в более низкой дозе по сравнению с назначенной врачом. Это опасно тем, что приводит к увеличению вероятности выработки лекарственной устойчивости у болезнетворной бактерии; следовательно, последующая попытка лечения этим же антибиотиком будет неэффективна.

Иногда при лечении антибактериальными препаратами устойчивость к лекарствам вырабатывается у бактерий, составляющих микрофлору человека. Такие "свои" устойчивые бактерии могут передавать гены резистентности чужеродным бактериям, вызывающим различные болезни. В результате межвидового обмена генами возбудители инфекции тоже становятся устойчивыми.

С УСТОЙЧИВОСТЬЮ БАКТЕРИЙ МОЖНО БОРОТЬСЯ

С возникновением и распространением устойчивых штаммов микроорганизмов борются, регулируя применение антибиотиков. Во многих развитых странах антибиотики отпускают строго по рецептам. Принимаются и другие меры. В настоящее время во всем мире запрещено использовать антибиотики медицинского назначения для консервации продуктов питания. Забой скота, подвергавшегося лечению антибиотиками или получавшего их в качестве стимуляторов роста, должен производиться по истечении времени выведения лекарств из организма животного, то есть в поступающем в продажу мясе не должно быть и следов препарата.

Другой подход к проблеме резистентности - создание новых лекарственных препаратов, способных побороть бактерии, ставшие устойчивыми к давно использующимся лекарствам. На разработку и внедрение нового антибиотика в среднем уходит 10 лет. Но несмотря на этот внушительный срок, научные коллективы и фармацевтические компании во многих странах мира продолжают заниматься выделением и синтезом новых антибактериальных веществ.

Насколько же осуществима задача поиска новых природных антибиотиков? Выше упоминалось, что основные известные продуценты антибактериальных соединений - это почвенные микроорганизмы - актиномицеты, бактерии и грибы. Начиная с 1950-х и по 1990-е годы исследова тели шли по "проторенной дорожке", продолжая заниматься поиском новых антибиотиков в одних и тех же живых микроорганизмах. Это можно объяснить не только инертностью мышления, но еще и тем, что в те годы промышленная база позволяла нарабатывать в ферментерах на жидких питательных средах огромное количество микробной массы почвенных микроорганизмов, производящих антибиотики.

Но наука не стоит на месте, и в последние пятнадцать-двадцать лет спектр организмов - продуцентов антибиотиков расширился (см. табл. 1). Среди них теперь числятся не только почвенные микробы, но также многие виды растений и животных. Как потенциальные производители антибиотиков очень перспективны высшие грибы, особенно те, которые можно культивировать в искусственных условиях. Развитие генетической инженерии не только делает такие объекты интересными в теоретическом плане, но и позволяет создавать рентабельные биотехнологические способы производства. Для получения больших количеств природных антибиотиков теперь вовсе не обязательно выращивать и перерабатывать тонны биомассы (живых организмов и высших растений). Антибактериальные вещества можно получать, встраивая гены "нужного" антибиотика в геном бактерий. В процессе жизнедеятельности бактерии нарабатывают желаемое лекарственное вещество, превращаясь в своеобразную фармацевтическую фабрику по производству антибиотиков.

В качестве примера растения - продуцента антибиотиков можно привести тихоокеанский тис. Из его коры выделяют таксол - противораковый антибиотик, применяемый для лечения рака яичников. Содержание таксола в коре тиса составляет всего лишь тысячные доли процента, поэтому одна терапевтическая доза препарата поначалу стоила около тысячи долларов. Сегодня цена значительно упала благодаря разработке способа получения таксола биотехнологическими методами.

С развитием молекулярно-биологических методов получения природных соединений поиск новых антибиотиков даже в организмах высших животных и растений стал вполне экономически оправданным. Причем диапазон поиска практически не ограничен. По оценке венгерского профессора Яноша Берди, исследовавшиеся в той или иной степени живые организмы (а это не означает, что все они досконально изучены на молекулярном уровне) составляют лишь малую часть биоразнообразия нашей планеты (см. табл. 2). Ученый считает, что из существующих в природе 8-10 миллионов видов насекомых описана лишь десятая часть, из полутора миллионов бактерий - шесть тысяч.

В наше время удается даже открывать новые виды позвоночных животных, а уж не- открытых микроорганизмов вообще великое множество. Например, из почвы при использовании традиционных микробиологических методов высевается не более 0,1-10% присутствующих там микроорганизмов. Оставшиеся (так называемые "живые, но некультивируемые" микроорганизмы) еще не в полной мере изучены и представляют собой практически неисчерпаемый источник продуцентов новых антибиотиков.

ОТ ГРАМИЦИДИНА К ЭРЕМОМИЦИНУ

В нашей стране разработка антибактериальных препаратов началась еще до Великой Отечественной войны. Первый отечественный оригинальный антибиотик грамицидин С (грамицидин советский), выделенный из почвенной бактерии Bacillus brevis var. G.-B., был открыт Георгием Францевичем Гаузе и Марией Георгиевной Бражниковой в 1942 году, а использовать его начали уже во время войны. Этот антибиотик применяется и в настоящее время, он широко известен под торговым названием грамидин.

В 1953 году в Советском Союзе на базе лаборатории антибиотиков АМН СССР был создан Научно-исследовательский институт по изысканию новых антибиотиков Российской академии медицинских наук, теперь носящий имя Г. Ф. Гаузе, который инициировал исследования по поиску новых лекарственных соединений. Всего на протяжении первых тридцати лет деятельности института ученые внедрили в медицинскую практику 16 антибактериальных и противоопухолевых антибиотиков. В тяжелые перестроечные годы институт возглавлял ученик Г. Ф. Гаузе член-корреспондент РАМН Юрий Васильевич Дудник. Благодаря его усилиям удалось практически полностью сохранить научные кадры и не прервать исследования, а этим, к сожалению, может похвастаться далеко не каждое научное учреждение. Сейчас институт возглавляет профессор Мария Николаевна Преображенская, известный в мире специалист по химической трансформации антибиотиков.

Основными объектами поиска новых антибактериальных веществ в институте долгие годы были почвенные бактерии актиномицеты, а в последние годы к ним прибавились высшие грибы. Под руководством профессора Ларисы Петровны Тереховой разработаны способы селективного выделения актиномицетов из почвы, позволяющие выращивать виды, обычно не культивируемые в лабораторных условиях. Например, облучение почвы ультрафиолетом, сверхвысокочастотными (СВЧ) и крайне высокочастотными (КВЧ) электромагнитными волнами дает возможность во много раз повысить вероятность выделения представителей редких родов актиномицетов. Это очень важно, поскольку, например, продуцент нового антибиотика даптомицина встречается с частотой одна бактерия на десять миллионов.

С помощью новых методов в нашем институте за последние четыре года было исследовано 9280 выделенных из природной среды организмов. 1169 из них содержали антибиотики, эффективные по отношению к устойчивому штамму золотистого стафилококка MRSA. Ученые признали наиболее перспективными с фармацевтической точки зрения 265 веществ и исследовали их химический состав. Из них идентифицировано 28 уже известных ранее антибиотиков, а 36 признаны новыми соединениями. Но только лишь семь новых антибиотиков показали высокий терапевтический эффект и низкую токсичность в опытах на животных.

Высшие грибы тоже признаны перспективными продуцентами антибиотиков. Например, в 1950 году был описан антибактериальный антибиотик широкого спектра действия иллудин. Это соединение образуется пластинчатым грибом омфалотусом Omphalotus olearius, растущим на коре, на пнях или на земле около оливковых деревьев, а также возле деревьев некоторых других лиственных пород. Однако из-за высокой токсичности в качестве лекарства этот антибиотик тогда не был востребован. В последние годы в США снова начали проводиться интенсивные исследования лечебного действия иллудина и его синтетических производных. Препарат стал одним из так называемых старых новых антибиотиков, которых в последнее время появилось достаточно много. Оказалось, что производные иллудина обладают избирательным действием в отношении ряда опухолевых клеток. Ученые НИИИНА работают также со штаммом омфалотуса, производящим иллудин, из коллекции культур шляпочных грибов Института ботаники им. Н. Г. Холодного Национальной академии наук Украины.

Другой пример продуцента антибиотиков - хорошо известный гриб вешенка (Pleurotus ostreatus). Подобно омфалотусу, вешенка растет на отмершей древесине и на ослабленных деревьях. Сотрудники НИИИНА обнаружили, что данный вид вырабатывает не менее восьми антибиотиков различной химической природы и антимикробного действия. Каскад биосинтеза лекарственных веществ начинается на четвертые-пятые сутки культивирования гриба в жидкой среде и продолжается на протяжении трех недель. Интересно, что первой в процессе культивации проявляется и затем исчезает антигрибковая активность, которая в природе помогает вешенке конкурировать с другими грибами за источник питания (древесину).

Еще один гриб, серно-желтый трутовик, или "цыпленок на дереве" (Laetiporus sulphureus), также вырабатывает не менее трех антибиотиков. Они эффективны в отношении устойчивых форм стафилококков. Другой древесный высший гриб, в котором российские исследователи впервые обнаружили четыре антибиотика, - дубовая губка (Daedalea quercina).

Антибактериальные вещества были найдены не только в древоразрушающих видах грибов, но и в копрофилах - навозниках (род Coprinus). В большинстве своем это мелкие с тонкой мякотью шляпочные грибы, плодовые тела которых живут от нескольких часов до нескольких суток, а затем расплываются в чернильную жидкую массу. Еще сто лет назад из таких расплывшихся шляпок делали чернила, представлявшие собой суспензию темных спор. Подпись на документах, поставленная такими чернилами, имела дополнительную степень надежности: ее сложно подделать потому, что споры конкретного вида копринуса, видимые под лупой, отличаются по форме и размеру от спор других копринусов, то есть это были чернила "с секретом". Теперь в копринусе Coprinus congregatus найден новый антибиотик, относящийся к группе немотина, а в навознике Coprinus lagopu - лагоподин В, не токсичный и эффективный в отношении штаммов устойчивого золотистого стафилококка MRSA.

Благодаря работе ученых НИИИНА в России после 20-летнего перерыва наконец налаживается промышленный выпуск нового гликопептидного антибиотика эремомицина. Это семнадцатая разработка за полувековое существование института. Внедрению предшествовал долгий путь: сначала из почвы выделили штамм актиномицета, затем идентифицировали его таксономическую принадлежность (Amycolatopsis orientalis subsp. eremomycini), установили спектр чувствительных к нему микроорганизмов, отработали процедуру выделения, установили химическое строение антибиотика, провели селекцию, позволившую во много раз повысить продуктивность исходного штамма ("дичка") и создать на его основе промышленный штамм-продуцент, разработали технологию биосинтеза нового антибиотика, изучили его действие in vivo на животных , провели клинические испытания. Новый отечественный антибиотик эремомицин эффективен в отношении многих устойчивых форм патогенных бактерий, в том числе и золотистого стафилококка MRSA.

Феномен бактериальной устойчивости не дает ученым и производителям долго "почивать на лаврах", а требует разработки и внедрения новых и новых эффективных препаратов. К сожалению, в России последние 20 лет биотехнологическая промышленность и связанное с ней производство медикаментов находились в состоянии упадка. Отечественные производители в лучшем случае решались на выпуск так называемых дженериков - аналогов зарубежных лекарств, срок лицензии которых уже истек. Между тем и с точки зрения развития передовых технологий, и с точки зрения национальной безопасности разработка и внедрение новых антибиотиков в ближайшие десятилетия должны стать одним из приоритетных направлений российской науки и технологии.

www.nkj.ru

Смотрите также

• 
  Антибиотики при сигмоидите
• 
  Диаскинтест и антибиотики
• 
  После маммопластики антибиотики
• 
  Антибиотики от остриц
• 
  Молоко без антибиотиков
• 
  После антибиотиков газы
• 
  Гризеофульвин это антибиотик
• 
  Лактамные антибиотики классификация
• 
  Антибиотики от бородавок
• 
  Мезим с антибиотиками
• 
  Антибиотики при лейкоцитозе