/ farma / Фармакология / Аминогликозиды. Антибиотики аминогликозиды

Аминогликозиды

12. КЛИНИКО-ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА АНТИБИОТИКОВ ГРУППЫ АМИНОГЛИКОЗИДОВ

Аминогликозиды – бактерицидные антибиотики широкого спектра действия,группа антибиотиков c общим в химическом строении наличием в молекуле аминосахара, соединенного гликозидной связью с аминоциклическим кольцом. Основное клиническое значение заключается в активности в отношении аэробных грамотрицательных бактерий (кишечной палочки, сальмонелл, шигелл, протея, клебсиелл, энтеробактеров, серраций) и стафилококков (в том числе

метициллинрезистентных). Они обладают более быстрым, чем бета-лактамы действием, очень редко вызывают аллергические реакции, но вместе с тем более токсичны. Анаэробная флора и большая часть грамположительной микрофлоры устойчивы к аминогликозидам.

Первым аминогликозидов был стрептомицин, выделенный в 1944 г. с актиномицеты Streptomyces griseus. В 1957 г. выделен канамицин. На заре эры антибиотикотерапии стрептомицин, вместе с пенициллином, применяли практически бесконтрольно, что способствовало нарастанию устойчивости возбудителей банальных инфекций к нему и появлению частичной перекрестной устойчивости к другим аминогликозидам.

Впоследствии стрептомицин из-за высокой ототоксичности и нефротоксичности, быстрого развития устойчивости к нему большинства возбудителей стали применять почти исключительно в составе комбинированных режимов специфической химиотерапии туберкулёза, а также некоторых редких, почти ликвидированных в настоящее время инфекций, таких, как чума, а основным применяемым аминогликозидом в остальных клинических ситуациях на долгое время стал канамицин.

Класифицируются аминогликозиды по поколениям (табл. 1).

Таблиця 1

Фармакокинетика

При приеме внутрь аминогликозиды практически не всасываются в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ), поэтому применяются парентерально (кроме неомицина) – внутримышечно, внутривенно, интраперитонеально и интраплеврально. У новорожденных в связи с повышенной проницаемостью слизистых оболочек могут всасываться в ЖКТ. По сравнению с бета-лактамами и фторхинолонами хуже проходят через тканевые барьеры (гематоэнцефалический и т. д.), проходят через плаценту.

Аминогликозиды распределяются во внеклеточной жидкости, включая сыворотку крови, экссудат абсцессов, асцитическую, перикардиальную, плевральную, синовиальную, лимфатическую и перитонеальную жидкости, создают более низкие концентрации в бронхиальном секрете, желчи, грудном молоке. Высокие уровни наблюдаются в органах с хорошим кровоснабжением: печени, легких, почках (где они накапливаются в корковом веществе).

После введения всасываются быстро и полностью. Средняя терапевтическая концентрация сохраняется на протяжении 8 часов.

В печени не метаболизируются. Выводятся в неизмененном виде почками. При нормальной функции почек период полувыведения большинства аминогликозидов составляет около 2 ч. У новорожденных в связи с незрелостью почек Т1/2возрастает до 5–8 ч. В процессе выведения почками создаются очень высокие концентрации аминогликозидов в моче, в 5–10 раз превышающие концентрации в плазме крови и, как правило, многократно превышающие минимальные бактерицидные концентрации для большинства грамотрицательных возбудителей мочевых инфекций.

Благодаря этому аминогликозиды высокоактивны при инфекциях мочевых путей (пиелонефритах, циститах, уретритах). При почечной недостаточности период полувыведения значительно увеличивается и может произойти кумуляция (накопление) антибиотика.

Также достаточно высокие концентрации аминогликозидов создаются в эндолимфе внутреннего уха, чем объясняется их избирательное токсическое действие на почки и орган слуха. Вместе с тем именно это свойство делает аминогликозиды препаратами выбора при тяжелом остром бактериальном нефрите и остром лабиринтите (воспалении внутреннего уха).

Аминогликозиды могут всасываться при местном применении на ожоговых поверхностях, язвах или ранах (растворы или мази), при этом может проявиться системная токсичность (ото- или нефротоксичность).

Фармакодинамика

Аминогликозиды имеют бактерицидное действие, которое связано с образования необратимых ковалентных связей с белками 30S-субъединицы бактериальных рибосом, что приводит к нарушению биосинтеза белка в рибосомах, вызывая при этом разрыв потока генетической информации в клетке. Благодаря этому они проявляют быстрый терапевтический эффект при большинстве тяжелых инфекций, вызванных чувствительными к ним микроорганизмами, и их клиническая эффективность гораздо меньше зависит от состояния иммунитета больного, чем эффективность бактериостатиков. Это делает их одними из препаратов выбора при тяжелых инфекциях, связанных с глубоким угнетением иммунитета.

Спектр активности аминогликозидов

Грам(+) кокки: Стафилококки, включая PRSA и некоторые MRSA (аминогликозиды II-III поколений).

Стрептококки и энтерококки умеренно чувствительны к стрептомицину

и гентамицину.

Грам(–) кокки: Гонококки, менингококки --умеренно чувствительны.

Грам(–) палочки: E.coli, протеи (аминогликозиды I-III поколений), клебсиеллы, энтеробактеры, серрации (аминогликозиды II-III поколений).

P.aeruginosa (аминогликозиды II-III поколений)

Микобактерии: M.tuberculosis (стрептомицин, канамицин и амикацин)

Анаэробы устойчивы .

Для действия аминогликозидов необходимы аэробные условия (наличие кислорода) как внутри бактериальной клетки-мишени, так и в тканях инфекционного очага. Поэтому аминогликозиды не действуют на анаэробные микроорганизмы, а также недостаточно эффективны в органах, где плохое кровоснабжение, в гипоксемичных или некротизированных (омертвевших) тканях, в полостях абсцессов и кавернах.

По степени убывания антибактериального действия аминогликозиды можно расположить следующим образом: амикацин > нетилмицин > сизомицин > гентамицин > тобрамицин > стрептомицин > неомицин > канамицин > мономицин.

Аминогликозиды первого поколения. Широко применяют только канамицин. Стрептомицин в основном используют как противотуберкулезный препарат. Неомицин и мономицин в связи с высокой токсичностью парентерально не применяют и назначают внутрь при кишечных инфекциях, а также для предоперационной «стерилизации» кишечника и местно. Канамицин, наименее токсичный из препаратов первого поколения, уступает аминогликозидам второго и третьего поколения в активности по отношению к пневмококкам, энтерококкам и многим внутрибольничным грамотрицательным штаммам бактерий, не действует на синегнойную палочку.

Аминогликозиды второго поколения активны в отношении синегнойной палочки, действуют на штаммы микроорганизмов, выработавших устойчивость к аминогликозидам первого поколения.

Гентамицин действует на микрофлору, устойчивую к канамицину, некоторые штаммы синегнойной палочки, превосходит тобрамицин по активности в отношении энтерококков и серраций, но уступает ему по антипсевдомонадной активности, обладает большей нефротоксичностью.

Аминогликозиды третьего поколения активны в отношении синегнойной палочки. Вторичную устойчивость к ним микрофлоры встречают значительно реже, чем к препаратам первого и второго поколения.

Тобрамицин по сравнению с гентамицином менее нефротоксичен.

Сизомицин – наиболее активный препарат среди аминогликозидов второго поколения.

Нетилмицин обладает меньшей по сравнению с другими аминогликозидами ото- и нефротоксичностью.

Механизмы резистентности бактерий к аминогликозидам

Устойчивость микроорганизмов к стрептомицину развивается значительно быстрее, чем к другим аминогликозидам, и частично перекрестная. Стрептомицинорезистентные штаммы в большинстве случаев чувствительны ко всем другим аминогликозидам. Штаммы, устойчивые к стрептомицину, мономицину и неомицину, часто

сохраняют чувствительность к гентамицину и другим новым аминогликозидам.

Показания и принципы использования в терапевтической клинике

– Эмпирическая терапия (в большинстве случаев назначают в сочетании с бета-лактамами, гликопептидамы или антианаеробнимы препаратами, в зависимости от предполагаемых возбудителей):

1)Сепсис неясной этиологии.

2)Инфекционный эндокардит.

3)Посттравматические и послеоперационные менингиты.

4)Синегнойная инфекция

5)Нозокомиальная пневмония (включая вентиляционную).

6)Пиелонефрит.

7)Интраабдоминальные инфекции.

8)Инфекции органов малого таза.

9)Диабетическая стопа.

10) Послеоперационный или посттравматический остеомиелит.

11)Септический артрит.

– Местная терапия:

12)Инфекции глаз - бактериальный конъюнктивит и кератит.

– Специфическая терапия:

13)Чума (стрептомицин).

14)Туляремия (стрептомицин, гентамицин).

15)Бруцеллез (стрептомицин).

16)Туберкулез (стрептомицин, канамицин).

17)Энтерококковая инфекция (гентамицин).

– Антибиотикопрофилактика:

Деконтаминация кишечника перед плановыми операциями на толстой

кишке (неомицин или канамицин в сочетании с эритромицином).

Аминогликозиды легко проникают во внеклеточные пространства, а также в плевральную, перитонеальную и синовиальную жидкости. Однако они плохо проникают в спинномозговую жидкость (ликвор) и в жидкие среды глаза, а также в ткани простаты. Поэтому они неэффективны при системном введении при менингитах и энцефалите, офтальмитах, простатитах, даже вызванных чувствительными к ним микроорганизмами. При менингите и энцефалите, вызванном чувствительными микроорганизмами, может практиковаться эндолюмбальное введение.

Суточные дозы и кратность приема аминогликозидов

Клиническая эффективность аминогликозидов в большинстве случаев зависит от их пиковой концентрации в плазме крови, а не от поддержания постоянной концентрации, поэтому в большинстве клинических ситуаций их можно вводить 1 раз в сутки, при этом снижается нефротоксичность, а терапевтический эффект не изменяется, но при тяжелых инфекциях, таких, как бактериальный эндокардит, сепсис, тяжелые пневмонии, менингит, период новорожденности такой режим введения недопустим и следует отдавать предпочтение классическому режиму, при котором стрептомицин, канамицин и амикацин вводятся 2 раза в сутки, а гентамицин, тобрамицин и нетилмицин – 2–3 раза в сутки.

При однократном введении аминогликозиды лучше всего вводить внутривенно капельно в течение 15–20 мин., так как внутримышечно трудно ввести большой объем препарата.

На выбор дозы аминогликозидов оказывают влияние такие факторы, как масса тела пациента, локализация и тяжесть течения инфекции, функция почек. Так как аминогликозиды распределяются во внеклеточной жидкости и не накапливаются в жировой ткани, их дозы при ожирении следует уменьшать. В случае превышения идеальной массы тела на 25 % и более дозу, рассчитанную на фактическую массу тела, следует снизить на 25 %. У истощённых пациентов дозу, наоборот, следует увеличить на 25 %.

У пациентов с почечной недостаточностью дозы аминогликозидов обязательно должны понижаться. Это достигается либо уменьшением разовой дозы, либо увеличением интервалов между введениями.

Поскольку фармакокинетика аминогликозидов нестабильна и зависит от ряда факторов, для достижения максимального клинического эффекта при уменьшении риска развития побочных реакций проводят терапевтический лекарственный мониторинг. При этом определяют пиковые и остаточные концентрации аминогликозидов в сыворотке

крови. Пиковые концентрации (через 60 мин. после в/м или через 15–30 мин. после окончания в/в введения), от которых зависит эффективность терапии, при обычном режиме дозирования должны составлять для гентамицина, тобрамицина и нетилмицину

не менее 6–10 мкг/мл, для канамицина и амикацина – не менее 20–30 мкг/мл.

Поскольку аминогликозиды выделяются из организма в неизмененном видес мочой, наиболее информативный показатель функции почек клиренс эндогенного креатинина (клубочковая фильтрация). Для правильного выбора дозы аминогликозидов определение креатинина сыворотки крови и расчет его клиренса необходимо проводить перед назначением препарата и повторять каждые 2–3 дня.

Cнижение клиренса креатинина более чем на 25 % от исходного уровня свидетельствует о возможном нефротоксическом действии аминогликозидов, уменьшение более чем на 50 % является показанием для отмены аминогликозидов.

Побочные действия

Почки: нефротоксический эффект может проявляться повышенной жаждой, значительным увеличением или уменьшением количества мочи, понижением клубочковой фильтрации и повышением уровня креатинина в сыворотке крови.

Меры контроля: повторные клинические анализы мочи, определение креатинина сыворотки крови и расчет клубочковой фильтрации каждые 3 дня.

Ототоксичность: снижение слуха, шум, звон или ощущение «заложенность» в ушах.

Меры профилактики: контроль слуховой функции, включая проведение

аудиометрии.

Вестибулотоксичнисть: нарушение координации движений, головокружение.

Нервно-мышечная блокада: угнетение дыхания вплоть до полного паралича дыхательных мышц.

Меры помощи: в/в введение кальция хлорида или антихолинэстеразных препаратов.

Нервная система: головная боль, общая слабость, сонливость, подергивание мышц, парестезии, судороги; при использовании стрептомицина возможно появление ощущения жжения, онемения или парестезий в области лица и полости рта.

Аллергические реакции: сыпь и др. встречаются редко.

Местные реакции: флебит при в/в введении отмечается редко.

Факторы риска развития побочных реакций:

– Пожилой возраст.

– Высокие дозы.

– Длительное применение (более 7–10 дней).

– Гипокалиемия.

– Дегидратация.

– Поражения вестибулярного и слухового аппарата.

– Почечная недостаточность.

– Одновременный прием других нефротоксических и ототоксическое препаратов (амфотерицин В, полимиксин В, фуросемид и др.).

– Одновременное введение с миорелаксантами.

– Миастения.

– Быстрое внутривенное введение аминогликозидов или их больших доз в брюшную и плевральную полость.

Меры контроля при применении аминогликозидов

– Не превышать максимальные суточные дозы, если нет возможности определять концентрацию аминогликозидов в крови.

– Контролировать функцию почек до назначения аминогликозидов и затем каждые 2–3 дня путем определения креатинина сыворотки крови с расчетом клиренса креатинина.

– Соблюдать максимальную продолжительность терапии – 7–10 дней, исключение составляют бактериальный эндокардит – до 14 дней, туберкулез – до 2 мес.

– Нельзя назначать одновременно два аминогликозида или заменять один препарат другим, если первый аминогликозид применялся в течение 7–10 дней.

Повторный курс можно проводить не ранее чем через 4–6 недель.

– Контролировать слух и вестибулярный аппарат (опрос пациентов, при необходимости аудиометрия).

Меры помощи

Прежде всего - отмена препарата. Нарушения слуха, как правило, бывают необратимыми, тогда как функция почек постепенно восстанавливается. При развитии нервно-мышечной блокады как антидот вводят кальция хлорид.

Беременность. Аминогликозиды проходят через плаценту и могут оказывать нефротоксическое действие на плод. Применение у беременных возможно только по жизненным показаниям.

Кормление грудью. Аминогликозиды проникают в грудное молоко в низких концентрациях. Возможное влияние на микрофлору кишечника ребенка, находящегося на грудном вскармливании.

Неомицин противопоказан у женщин, кормящих грудью, поскольку отсутствуют данные о безопасности его использования в этот период. Другие аминогликозиды следует применять с осторожностью.

При использовании повышенных доз у грудных детей наблюдается

угнетение центральной нервной системы (ЦНС), проявлявшееся ступором, вялостью, глубоким угнетением дыхания или комой. Следует соблюдать осторожность при использовании аминогликозидов у недоношенных и новорожденных. В результате пониженной функции почек у них отмечается более длительный период полувыведения, что может привести к накоплению и токсическому действию аминогликозидов.

Гериатрия. У пожилых людей аминогликозиды следует использовать только при невозможности применения менее токсичных антибиотиков. У людей пожилого возраста даже при нормальной функции почек возможно появление нарушений слуха, поэтому необходим соответствующий контроль, включая проведение аудиометрии.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами

Нельзя смешивать в одном шприце или одной инфузионной системе с бета-лактамными антибиотиками или гепарином вследствие физико-химической несовместимости.

Усиление токсических эффектов при одновременном назначении двух аминогликозидов или при их сочетании с другими нефро- и ототоксичными препаратами: полимиксином В, амфотерицином В, этакриновой кислотой, фуросемидом, ванкомицином.

Усиление нервно-мышечной блокады при одновременном применении средств для ингаляционного наркоза, опиоидных анальгетиков, магния сульфата и переливаии больших количеств крови с цитратными консервантами.

Индометацин, фенилбутазон и другие нестероидные противовоспалительные препараты, нарушающие почечный кровоток, могут замедлять скорость выведения аминогликозидов.

studfiles.net

список препаратов, названия и применение

Современная фармацевтика производит большое разнообразие различных антибиотиков. Некоторые из них на рынке появились относительно недавно, а какие-то работают и спасают жизни людей много десятилетий подряд.

С далекого 1943 года в медицине стали применяться препараты из группы аминогликозидов, многие из них не потеряли своей актуальности и сейчас.

Общее описание группы медикаментов

Аминогликозиды – это класс антибиотиков получаемых либо природным путем из дрожжевых грибов, либо полусинтетическим, сочетая природные части с компонентами химического производства. Названы из-за того, что в их химическом строении молекулы есть аминосахариды.

Сейчас класс аминогликозидов насчитывает около десятка чисто природных антибиотиков, полученных из гриба актиномицета, а также несколько полусинтетических препаратов, произведенных из природных, путем их химического совершенствования.

Основа влияния на патоген у всех антибиотиков этой группы одинаковая – они ингибируют белковый синтез в рибосомах бактерий, тем самым делая возможность существования клетки микроорганизма невозможной. Итогом является полное разрушение микроба, то есть бактерицидный эффект.

В настоящее время известно 4 поколения аминогликозидов.

1. К первому относятся: Канамицин, Мономицин, Стрептомицин и Неомицин.
2. Второе поколение представлено только одним препаратом – Гентамицином.
3. Третье поколение включает: Тобрамицин, Сизомицин, Нетилмицин и Амикацин.
4. Четвертое самое новое поколение имеет в составе только один Изепамицин.

Все аминогликозидные антибиотики имеют широкую активность в отношении возбудителей. В большей степени от их воздействия гибнет грамотрицательная флора.

Представители этой флоры, которые высокочувствительны к аминогликозидам, представлены ниже:

• кишечная палочка;
• моракселла;
• клебсиелла;
• сальмонелла;
• акинетобактер;
• шигелла;
• синегнойная палочка.

Список можно продолжить менее известными и более редко встречающимися энтеробактериями, протеусом и многими другими. Имеют чувствительность, но в меньшей степени и грамположительные кокки – стафилококки и стрептококки.

Печень – это основной орган человеческого организма, принимающий самое активное участие в преобразовании лекарственных препаратов, принимаемых человеком. Именно поэтому так важно защищать свою печень от негативного воздействия после или во время вынужденного приема антибиотиков с помощью…

Основные фармакокинетические особенности

Фармакокинетические особенности у всех препаратов группы аминогликозидов сходные. При приеме внутрь они не всасываются и создают бактерицидные концентрации только в просвете кишки. В большинстве случаев их применяют парентерально.

Средняя продолжительность действия лекарств около 10-12 часов, в связи с чем их нужно применять не менее двух раз в сутки.

Основные органы и ткани, где создаются наиболее активные концентрации лекарств, представлены ниже:

1. Внеклеточные жидкости, включая содержимое абсцессов, плевральный экссудат.
2. Полость внутреннего уха.
3. Печень и почки, а также другие органы с развитым кровоснабжением.
4. При воспалениях оболочек мозга проникают через гематоэнцефалический барьер.

В организме аминогликозиды практически не трансформируются, выводятся с почками в неизмененном виде. При этом в моче определяются высокие концентрации лекарств. Аминогликозиды практически не поступают в желчь, бронхиальный секрет и грудную железу. Там не создаются эффективные дозы препаратов, в связи с чем, использование при бактериальных процессах в этих органах, представляется нецелесообразным.

Побочные проявления при приеме

Все антибиотики данной группы оказывают значительное токсическое действие. Главные органы, страдающие от воздействия этой группы препаратов, представлены ниже:

1. Органы слуха. Могут вызвать повреждение вплоть до полной глухоты.
2. Почки. Поражение органа характерно почти для всех препаратов. В тяжелых случаях возникают необратимые изменения канальцев с развитием хронической почечной недостаточности.
3. Нервная система. Лекарства блокируют нервно-мышечную передачу импульсов. Возможна остановка дыхания.

Остальные нежелательные явления выражены в меньшей степени. Гораздо реже, чем пенициллины, могут вызвать аллергические реакции. Все лекарства группы аминогликозидов проникают через плаценту и могут нанести вред развивающемуся плоду в виде необратимой глухоты. Поэтому при беременности данные лекарства не используются. Так же обстоит ситуация и с кормлением грудью.

Во избежание развития проблем с жизненно важными органами ребенка, при лактации аминогликозиды запрещены.

Недавно я прочитала статью, в которой говорилось, что начинать лечить любую болезнь нужно с очищения печени. И рассказывалось о средстве  "Leviron Duo" для защиты и очистки печени. При помощи данного препарата можно не только защитить свою печень от негативного воздействия приема антибиотиков, но и восстановить ее.

Я не привыкла доверять всякой информации, но решила проверить и заказала упаковку. Начала принимать и заметила, что появились силы, я стала более энергичной, исчезла горечь во рту, ушли неприятные ощущения в животе, улучшился цвет лица. Попробуйте и вы, а если кому интересно, то ниже ссылка на статью.

Какие лекарства применяются наиболее часто?

Названия наиболее часто используемых препаратов и их краткая характеристика приведены ниже.

Канамицин

Препарат первого поколения, регулярно применяется и в настоящее время.

Вводится либо внутривенно, либо внутрь полостей. Основные показания к применению препарата следующие:

• туберкулез легких;
• гнойные осложнения после операций;
• абсцесс легкого;
• сепсис;
• тяжелая ожоговая инфекция.

Из-за высокой токсичности и наличия более качественных препаратов, применяется ограниченно. Средняя разовая доза 500 мг, суточная 1.5 грамма. Кратность введения не менее двух раз.

Помимо повреждения органов слуха и почек, может негативно воздействовать на систему кроветворения, вызывая нарушение выработки всех форменных элементов крови, а также на желудочно-кишечный тракт. Абсолютные противопоказания для препарата следующие:

• любая патология слухового нерва;
• беременность;
• тяжелая патология почек;
• непереносимость действующего вещества.

Гентамицин

Препарат применяется парентерально и наружно. Парентеральное применение ограничено, так его вытеснил менее токсичный и более эффективный Амикацин. Монотерапия Гентамицином не применяется.

В сочетании с антибиотиками, влияющими на грамположительную флору, используется для лечения пневмонии, гнойных процессов в плевральной полости.

Кроме того, возможно использование при воспалительных процессах почек и остеомиелитах.

Вводится лекарство в суточной дозе 240 мг для взрослого пациента. Желательная кратность применения – не менее трех раз, но допустимо введение всей дозы однократно. При местном применении используется в виде мазей и капель для офтальмологического лечения, и мазей для лечения инфицированных ран.

Помимо противопоказаний, характерных для канамицина, лекарство нельзя применять при миастении.

В пожилом возрасте, у детей до года, особенно родившихся недоношенными и беременных лучше воздержаться от применения лекарства, так как влияние на почки и слух у этих категорий людей особенно негативное.

Амикацин

Это самый популярный препарат из группы аминогликозидов. Его спектр активности более широк за счет влияния на грамположительную флору.

Его используют при многих гнойных инфекциях, включая:

• перитонит;
• менингит;
• сепсис;
• эндокардит;
• пневмонию;
• абсцесс легкого.

Удобная внутривенная дозировка в виде однократного введения в сутки (1.5 грамм) обеспечивает стойкий 24-часовой эффект. Можно применять и внутримышечно.

По сравнению с другими аминогликозидными препаратами, оказывает меньше токсических влияний на организм. Не влияет на систему крови. Гораздо реже вызывает повреждение слуха и почек, процессы в большинстве случаев обратимы. Нельзя применять при беременности и любой патологии слухового нерва.

Тобрамицин имеет широкое применение только в офтальмологии. Системное его использование сопряжено с дороговизной лекарства и отсутствием преимуществ перед Амикацином. Тем не менее, у больных муковисцидозом он является препаратом выбора.

Изепамицин в России в настоящее время только проходит регистрацию. Препарат имеет более стойкий эффект в отношении синегнойной палочки и, вероятно, будет антибиотиком резерва при неэффективности других препаратов.

Таким образом, препараты группы аминогликозидов широко представлены в современной фармакологии. Имея широкий спектр активности, они могут быть полезны при тяжелых гнойных процессах в организме пациента.

Тем не менее, лекарства токсичные, бесконтрольное их применение, особенно в домашних условиях, недопустимо.

ВАША СЕМЬЯ НЕ МОЖЕТ ОСВОБОДИТЬСЯ ОТ ПОСТОЯННЫХ БОЛЕЗНЕЙ?

Вы и ваши родные очень часто болеете и лечитесь одними антибиотиками? Перепробовано множество различных лекарственных средств, потрачено кучу денег, сил и времени, а результат нулевой? Скорее всего, вы лечите следствие, а не причину.

Слабый и пониженный иммунитет делает наш организм БЕЗЗАЩИТЫМ. Он не может противостоять не только инфекциям, но и паталогическим процессам, вызывающим ОПУХОЛИ И РАК!

Нужно срочно принимать меры! Именно поэтому мы решили опубликовать эксклюзивное интервью с Александром Мясниковым, в котором он делится копеечным методом укрепления иммунитета. Читать далее >>>

Рекомендуем прочитать:

загрузка...

Якутина Светлана

Эксперт проекта OAntibiotikah.ru

Статья помогла вам?

Дайте нам об этом знать - поставьте оценку

oantibiotikah.ru

Казахстан — Врачам — Информация для специалистов — Антибиотикотерапия — Обзоры антибиотиков различных групп — Антибиотики аминогликозиды

Аминогликозиды являются одними из самых часто применяющихся препаратов в клинической практике. Причем часто это использование ничем не обосновано. Примером классической ошибки использования этой группы препаратов является назначение их при бронхолегочной патологии, так как активность против пневмококков крайне низкая, так же как и концентрация препаратов в бронхо-легочном секрете. Поэтому аминогликозиды требуют отдельного и очень пристального рассмотрения, так как:

Особенностями этой группы являются:

·        Аминогликозиды обладают более мощным чем бета-лактамы бактерицидным действием, которое развивается более быстро.

·        Антибактериальный эффект связан с нарушением синтеза белка на рибосомах.

·        Степень бактерицидного действия зависит от их концентрации в сыворотке крови, т.е. это концентрационно – зависимые препараты. Чем выше концентрация, тем мощнее антибактериальный эффект.

·        Значительно большая токсичность чем у бета-лактамы, но они редко вызывают аллергические реакции. Пациент с аллергической реакцией на аминогликозиды встречается настолько редко, что это можно считать казуистикой.

·        Все аминогликозиды следует использовать исключительно и только против грамотрицательной флоры. 

·        Обладают общими побочными эффектами, такими как ото- и нефротоксичность.

Несколько слов о классификации.

Аминогликозиды разделены на 3 поколения исходя из их микробиологической активности и способности преодолевать приобретенную лекарственную устойчивость.

Первое поколение:

·        Стрептомицин

·        Неомицин

·        Канамицин

        Второе поколение:

·        Гентамицин

·        Тобрамицин

·        Нетилмицин

Третье поколение:

·        Амикацин

Основное клиническое значение аминогликозиды имеют в терапии:

·        Нозокомиальных инфекций, вызванных аэробными грамотрицательными бактериями

·        Инфекционного энодокардита

·        Стрептомицин используется только при лечении туберкулеза и некоторых зоонозов

·        Неомицин – самый токсичный аминогликозид и поэтому используется исключительно местно.

К достоинствам аминогликозидов относятся:

·        Активность против синегнойной инфекции!

·        Постантибиотический эффект в отношении грамотрицательных возбудителей

·        Отсутствие инокулюм-эффекта (ослабление антимикробного действия в условиях высокой микробной обсемененности)

·        Зависимость действия от концентрации в крови – управляемая терапия

·        Синергизм с бета-лактамами

·        Редкие случаи аллергии или идиосинкразии

·        Возможность применения у больных с аллергией на бета-лактамы

Несколько слов о значении синергизма. Классическим примером использования данного явления является совместное назначение ампициллина с гентамицином и, традиционно, на это явление возлагаются большие надежды, что является не совсем обоснованным, так как является исключительно вероятностным, но совершенно не обязательным, так как многие даже внебольничные (или «дикие») возбудители, приобрели резистентность как к первому, так и к второму препарату.

К общим недостаткам аминогликозидов относятся:

·        Высокая вариабельность фармакокинетики

·        Слабое проникновение в мокроту, желчь, ликвор, внутренние среды глаза

·        Снижение активности при гипоксии и ацидозе

·        Высокая ото- и нефротоксичность

Кроме того следует помнить о том, что:

·        Не надо лечить внебольничные пневмонии аминогликозидами. Основной возбудителем пневмонии является пневмококк, который к ним устойчив от природы. И подобная терапия является грубейшей ошибкой.

·        Стрептококки, включая зеленящий, также малочувствительны к этой группе, но здесь можно использовать свойство выраженного синергизма между аминогликозидами и бета-лактамами. Главное не смешивать эти в одном шприцу

·        Не смотря на то, что сальмонеллы и шигеллы in vitro чувствительны к агликозидам, для лечение шигеллеза и сальмонеллеза их применять нельзя, т.к. препараты плохо проникают внутрь клеток человека, где и локализуются эти возбудители. А потому, чтобы избежать путаницы данные микроорганизмы не следует тестировать на чувствительность к аминогликозидам вообще

Для лучшего понимания этой группы следует сказать несколько слов о фармакокинетике препаратов, чтобы внести ясность в показания для использования.

1. Пути введения

·        Аминогликозиды лучше всего вводить в/м, так как после этого введения максимальная концентрация достигается через 30 – 60 мин. А при приеме внутрь или ректальном введении всасывается менее 1% препаратов.

·        Аминогликозиды хорошо всасываются с ожоговой и раневой поверхности – поэтому применять их нужно крайне осторожно, на очень ограниченных участках и в очень малых количествах из-за риска побочных эффектов

·        Кроме того аминогликозиды способны абсорбироваться из брюшной, плевральной и суставной поверхностей – отсюда такой вид введений чреват развитием токсического действия…

Отсюда получаем однозначный вывод – нельзя проводить никаких экспериментов – эту группу препаратов вводим строго в/м или если это местные формы, то используем их очень осторожно.

2. По сравнению с бета-лактамами а/гликозиды хуже проходят через тканевые барьеры:

·        Препараты плохо проходят через ГЭБ и ГОБ, в желчь.

·        Концентрация в желчи составляет 30%, в ликворе на фоне воспаления 25% от концентрации в сыворотке крови.

·        В бронхиальном секрете опять же нет высоких концентраций…

И это при том, что бактерицидное действиеэтой группы строго концентрационно-зависимое! А значит использование их при лечении инфекций в вышеуказанных областях приведет к неэффективности антибактериальной терапии.

3. Наибольшие концентрации, превышающие сывороточные уровни, создаются:

·         в тканях почек, 

·         перилимфе и эндолимфе внутреннего уха.

Пиковые концентрации в моче в 25 – 100 раз превышают концентрации в крови и отмечаются через час после введения. Выведение из кортикального слоя почек и жидкостей внутреннего уха происходит очень медленнее и период полувыведения составляет 30 – 100 часов! Поэтому небольшие концентрации а/гликозидов могут наблюдаться в моче до 10 – 20 дней после последнего введения. Кроме того, при воспалении может отмечаться накопление препаратов в полостях суставов, плевры, перикарда и брюшины!

4. Аминогликозиды не метаболизируются в печени и выводятся почками в неизмененном состоянии путем клубочковой фильтрации. При нормальной функции почек Т1/2 составляет 1,3 – 3,5 часа, а вот при почечной недостаточности увеличивается в 30 – 40 раз!... При лихорадке же наоборот укорачиваться.

Как уже стало понятно амигликозиды более токсичны, чем бета-лактамы и всегда, применяя их, мы должны помнить о риске ото- и нефротоксичности, а также о риске нервно-мышечной блокады.

Факторы риска нежелательных лекарственных реакций (НЛР) делятся на лекарственные и нелекарственные.

К лекарственным относятся:

·         Использование высоких доз аминогликозидов

·         Длительное применение (более 7 – 10 дней)

·         Короткий интервал между курсами аминогликозидов

·         Короткий интервал между курсами аминогликозидов

·         Неконтролируемое введение в брюшную или плевральную полость

·         Сопутствующее применениедругих ототоксичных или нефротоксичных препаратов

·         Сопутствующее или предшествующее введение миорелаксантов

Нелекарственные включают:

·        Пожилой возраст

·        Гипокалиемию

·        Гипотензию

·        Септический шок

·        Дегидротацию

·        Анемию

·        Заболевание почек

·        Вестибулопатию

·        Ботулизм

·        Миастению

·        Паркинсонизм

Ототоксичность может проявляться в виде вестибуло- и/или кохлеатоксичности и развивается в следствие повреждения 7 пары ЧМН

Нефротоксичность (при применении ааминогликозидов более 7 дней встречается у четверти пациентов) проявляется в виде поражения эпителия проксимальных канальцев вплоть до тубулярного некроза и проявляется замедлением клубочковой фильтрации с формированием неолигурической почечной недостаточности.

Нефротоксичность обратима и чаще всего отмечается при применении гента- и неомицина.

Меры контроля НЛР являются:

·        Повторные клинические анализы мочи

·        Определение клиренса креатинина каждые 3 дня (при снижении показателя на 50% - отмена препарата)

Меры профилактики НЛР следующие:

- не превышать максимальные суточные дозы

- контролировать функцию почек до назначения аминогликозидов и затем каждые 2 – 3 дня, путем расчета клиренса креатинина

- максимальная продолжительность терапии 7 дней (исключение, когда польза превышает потенциальный риск: бак эндокардит – 14, и туберкулез – 2 месяца)

- нельзя назначать одновременно 2 аминогликозида, или заменять один другим после 7-ми дневного курса лечения

- повторный курс может быть не ранее чем через 4 – 6 недель (когда препарат уж окончательно будет выведен из организма)

- контролировать слух и вестибулярный аппарат.

Когда же мы можем применять аминогликозиды?

Показаниями к назначению являются:

1. Тяжелые инфекции различной локализации (2 и 3-е поколение в сочетании с бета-лактамами, гликопептидами или антианаэробными, в зависимости от предполагаемых возбудителей):

·         Нозокомиальная пневмония (включая вентилятор-ассоциированную)

·         Пиелонефрит

·         Интраабдоминальные инфекции

·         Инфекции органов малого таза

·         Диабетическая стопа

·         Послеоперационный или посттравматический остеомиелит

·         Послеоперационный или посттравматический менингит

·         Сепсис

2. Инфекционный эндокардит

3. Бактериальные зоонозы

4. Туберкулез

5. Деконтаминация кишечника

6. Местное применение – дерматология, офтальмология, оториноларингология

А для того, чтобы максимально избежать вышеописанных побочных реакций необходимо использовать следующие правила дозирования аминогликозидов:

1.      Расчет должен проводится строго на килограмм массы тела и детям и взрослым! Самые распространенные препараты используются в следующих дозировках:

Амикацин - 15 – 20 мг/кг/сут

Гентамицин - 3 – 5 мг/кг/сут

2.      Дозу можно ввести либо в два либо в одно введение, но лучше это сделать в одно введение, потому что:

- Гарантированно высокая максимальная концентрация обеспечит максимальный эффект (бактерицидное действие относится к концентрационно-зависимым)

- Меньшая или одинаковая токсичность

- Более удобно и для больного, и для персонала

- Более экономично

3.    При превышении идеальной массы тела на 25% и более дозу нужно снижать на 25% (так как препараты не накапливаются в жировой ткани, а распределяются в сосудистом русле и внеклеточной жидкости)

А при истощении – увеличивать на 25%

4.   У пожилых дозу необходимо снижать, так как у них имеется возрастное снижение клубочковой фильтрации

5.   И в зависимости от функции почек также изменяется и дозирование:

·         Сначала мы рассчитаем клиренс эндогенного креатинина (КК) до введения по формуле:

 для мужчин:

KK = [140 - возраст (лет)] x масса тела (кг) Креатинин сыворотки (мкмоль/л) x 0,8

 для женщин:

KK = [140 - возраст (лет)] x масса тела (кг) х 0,85

                Креатинин сыворотки (мкмоль/л) x 0,8

·         Затем повторяем эту процедуру через 2 – 3 дня после введения.

·         Если КК падает на 25% - это говорит о нефротоксическом действии, если на 50% - препарат нужно немедленно отменять.

Уважаемые коллеги! Даная статья носила исключительно обзорный характер. Более подробно о самой группе, ее побочных действиях и правилах дозирования Вы можете ознакомиться по следующим ссылкам:

www.vidal.kz

Аминогликозиды

Антимикробный спектр аминогликозидов включает большой спектр аэробных грамотрицательных бактерий, некоторые грамположительные бактерии (главным образом стафилококки) и микобактерии. В инфицированном организме аминогликозиды действуют только на внеклеточно расположенные микроорганизмы.

Аминогликозиды активны в отношении:

• Большинства Entrobacteriaceae:
  • Escherichia coli.
  • Proteus spp.
  • Citrobacter spp.
  • Enterobacter spp.
  • Klebsiella spp.
  • Providencia spp.
  • Serratia spp.
  • Salmonella spp.
  • Shigella spp.
• Acinetobacter spp.
• Pseudomonas spp.
• P. aeruginosa.
• Yersinia pestis.
• Francisella tularensis.
• Brucella spp.
• Staphylococcus aureus (кроме метициллинорезистентных штаммов S.aureus).
• S. Epidermidis.

Стрептомицин и канамицин действуют на M.tuberculosis, в то время как амикацин более активен в отношении M.avium и других атипичных микобактерий.

Стрептомицин и гентамицин действуют на энтерококки.

Стрептомицин активен против возбудителей чумы, туляремии, бруцеллеза.

Степень активности и широта спектра варьируют в зависимости от препарата и свойств штаммов. Отдельные аминогликозиды различаются по активности и спектру действия. Аминогликозиды I поколения (стрептомицин, канамицин) проявляют наибольшую активность в отношении M. tuberculosis и некоторых атипичных микобактерий. Мономицин менее активен по действию на некоторые грамотрицательные аэробы и стафилококки, но активен в отношении некоторых простейших.

Все аминогликозиды II и III поколения (в особенности тобрамицин ), в отличие от аминогликозидов I поколения, активны в отношении Pseudomonas aeruginosa.

Спектр противомикробного действия сизомицина подобен таковому гентамицина, но сизомицин более активен, чем гентамицин, в отношении разных видов Proteus spp., Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella spp., Enterobacter spp.

Спектиномицин активен in vitro в отношении многих грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, но клиническое значение имеет его активность в отношении гонококков, включая штаммы, резистентные к пенициллину.

Одним из наиболее эффективных аминогликозидов является амикацин. Амикацин - производное канамицина А с наиболее широким по сравнению с другими аминогликозидами спектром действия, включая аэробные грамотрицательные бактерии (Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella spp., Escherichia coli и др.) и Mycobacterium tuberculosis. Амикацин устойчив к действию ферментов, инактивирующих другие аминогликозиды, и может оставаться активным в отношении штаммов Pseudomonas aeruginosa, устойчивых к тобрамицину, гентамицину и нетилмицину . По некоторым данным, при эмпирической терапии ургентных состояний амикацин наиболее предпочтителен, так как к его действию чувствительны более 70% штаммов грамотрицательных и грамположительных бактерий. В то же время применять другие аминогликозиды при тяжелых состояниях следует только после подтверждения чувствительности выделяемых микроорганизмов к гентамицину и другим ЛС этой группы, иначе терапия может быть неэффективной.

К аминогликозидам умеренно чувствительны или устойчивы Streptococcus spp., большинство внутриклеточных микроорганизмов, устойчивы анаэробы: Bacteroides spp., Clostridium spp.

Изепамицин (IV поколение аминогликозидов) дополнительно активен в отношении Aeromonas spp., Citrobacter spp., Listeria spp., Nocardia spp.

Аминогликозиды неактивны в отношении:

• S.pneumoniae.
• S.maltophilia.
• B.cepacia.
• Анаэробов (Bacteroides spp., Clostridium spp. и др.).

Более того, резистентность S.pneumoniae, S.maltophilia и B.cepacia к аминогликозидам может быть использована при идентификации этих микроорганизмов.

Несмотря на то, что аминогликозиды in vitro активны в отношении гемофил, шигелл, сальмонелл, легионелл, клиническая эффективность при лечении инфекций, вызванных этими возбудителями, не была установлена, к тому же имеются другие активные и значительно менее токсичные препараты, эффективные при пероральном введении.

• Табл. Чувствительность микроорганизмов к аминогликозидам

  Микроорганизмы	Гентамицин	Нетилмицин	Тобрамицин	Амикацин	Канамицин	Стрептомицин
  Грамотрицательные аэробные бактерии
  Acinetobacter spp.	+	+	+	++	+	+
  Enterobacter spp.	++	++	++	++	+	++
  E. coli	++	++	++	++	+	++
  H. influenzae	+	++	+	++	++	++
  K. pneumoniae	++	++	++	++	+	++
  K. pneumoniae	++	++	++	++	+	++
  M. catarrhalis	++	++	++	++	+	+
  M. morganii	+	++	++	++	++	+
  N. gonorrhoeae	+	+	+	+	+	+
  N. meningitides	+	+	+	+	+	+
  P. aeruginosa	++	+	++	++	-	+
  P. mirabilis	++	++	++	++	++	++
  P. rettgeri	++	++	++	++	++	++
  P. stuartii	+	+	+	++	++	++
  Salmonellaspp.	++	++	++	++	++	++
  Shigella spp.	++	++	++	++	++	++
  Serratia marcescens	++	++	+	++	++	++
  S. maltophilia	+	+	-	+	+	+
  Грамположительные аэробные бактерии
  S. aureus	++	++	++	++	++	+
  S. epidermidis	++	++	++	++	+	+
  S. pyogenes	-	-	-	-	-	-
  S. pneumoniae	-	-	-	-	-	-
  E. faecalis	-	-	-	-	-	-
  Nocardia spp.	-	-	-	++	-	-
  Микобактерии
  M. tuberculosis	-		-	++	++	++
  M. avium-intracellulare	+		+	++	-	+
  Анаэробы, хламидии - устойчивы

  ++ - высокочувствительные + - чувствительные ± - слабочувствительные - - устойчивые.  

www.smed.ru

литература для фармацевтов : Лекция 1. Антибиотики аминогликозиды

Антибиотики аминогликозиды.

Группа аминогликозидов объединяет родственные по химичес­кому строению и антимикробному спектру антибиотики олигосахаридной природы – стрептомицины, гентамицины, неомицины, канамицины, мономицины, тобрамицин и др., а также полусинтетический аминогликозид – амикацин.

Антибиотики аминогликозиды получили свое название в связи с наличием в молекуле аминосахаридов, соединенных гликозидной связью с агликоновым фрагментом.  По механизму действия аминогликозиды являются ингибитора­ми синтеза белка. Аминогликозиды характеризуются широким спек­тром антимикробного действия.

Первый антибиотик этой группы – стрептомицин – был открыт С.Ваксманом (США) в 1942 г.; применяется в медицинской прак­тике с 1946 г.

В 1955 г. японскими учеными был выделен канамицин. Мономицин выделен в нашей стране Г.Ф.Гаузе в 1962 г. Гентамицин выде­лен и описан в США в 1962 г.; в нашей стране в медицинской прак­тике применяется с 1976 г.

Аминогликозиды получают методом микробиологического синте­за. Продуцентом стрептомицина является Streptomyces globisporus strepto­mycini; канамицина — Streptomyces kanamyceticus; гентамицина — Microspora purpurea. Амикацин получают полусинтетическим способом.

Многие аминогликозиды обладают ото- и нефротоксичностью.

По химическому строению антибиотики-аминогликозиды явля­ются гликозидами, состоящими из агликона и сахаров, боль-шин­ство из которых является аминосахарами.

Агликон аминогликозидов представляет собой циклогексановое кольцо с основными группами при С1 и С3 и гидроксильными груп­пами при С4, С5 и С6

По характеру агликона аминогликозиды делят на 2 группы: стрептидинсодержащие и дезоксистрептаминосодержащие. К 1-й группе относятся стрептомицин, дигидрострептомицин, агликоном у которых является стрептидин; ко 2-й группе — канамицины, ген­тамицины, неомицины, мономицины, амикацин; агликоном у них является 2-дезоксистрептамин, который отличается от стрептиди-на наличием аминогрупп вместо остатков гуанидина и отсутствием оксигруппы при С2.

Аминогликозиды применяются в медицинской практике в виде солей — сульфатов.

Несколько особняком в этой группе стоит стрептомицин, так как по сути он является антибиотиком-гликозидом т.к. сахарные фрагменты не содержат аминогрупп.

Стрептомицина сульфат-Streptomycini sulfas

Химическое нзвание. Streptomycin sulphate – bis[N,N ‘-bis (aminoiminomethyl) -4-O-[5-deoxy-2-O-[2-deoxy-2-(methylamino)-α-L-glucopyranosyl]-3-C-formyl-α-L-lyxofuranosyl]-D-streptamine] trisulphate.

Агликон стрептомицина- стрептидин представляет собой 1.3-дигуанидино-2,4,5,6-тетраоксициклогексан или спирт инозит, в котором две оксигруппы заменены остатками гуанидина:

Сахарная часть стрептомицина представляет дисахарид стрептобиозамин, построенный из связанных между собой остатков N-метил-L-глюкозамина и L-стрептозы:

Свойства. Порошок белого или почти белого цвета, без запаха. Легко растворим в воде, практически нерастворим в этиловом или метиловом спирте. Гигроскопичен. Оптическое вращение от –78 до -83° (35 водный раствор).

Получение. Промышленными продуцентами стрептомицина служат штаммы актиномицетов Actinomyces streptomycini, Streptomyces griseus и др. Процессы ферментации осуществляют из наиболее активных штаммов, оптимизированных сред и других условий, обеспечивающих максимальный выход антибиотика. Затем из культуральной жидкости сорбируют стрептомицин, многократно пропуская через катиониты и затем очищают оксидом алюминия.

Химические свойства. Стрептомицин проявляет основные свойства ввиду наличия в молекуле азотсодержащих (двух гуаниди-новых и одной N-метильной) групп. Поэтому он легко образует со-ли (сульфат, гидрохлорид) и комплексы с ионами некоторых двухзарядных металлов. Применяют в медицине стрептоми-цина сульфат.

В слабокислой среде растворы стрептомицина устойчивы. Подобно другим гликозидам, он легко гидролизуется под действием сильных кислот с образованием стрептидина и стреп-тобиозамина. Стрептобиозамин затем распадается на N-метил-L-глюкозамин и L-стрептозу. Еще быстрее инактивируется стрепто-мицин в ще­лочной среде (на 50% в течение 3 ч под действием 0,1 М раствора гидроксида натрия). Однако при этом потеря активности обусловлена дегидратацией и изомеризацией L-стрептозы, которая превращается в мальтол (α-метил-β-окси-γ-пирон):

Подлинность. 1.ТСХ на силикагеле, содержащем поли-мер карбомер в сравнении с ГСО стрептомицина. Для сравне-ния используют растворы ГСО канамицина, ГСО неомицина.

2.Взаимодействие с хлоридом железа после щелочного гидролиза. В этом случае мальтол образуется значительно быстрее (в течение 4 мин), если стрептомицин нагревать с 0,5 М рас­твором гидроксида натрия на кипящей водяной бане. При взаимодействии с ионами железа (II!) в кислой среде мальтол превращается в соединение, имеющее фиолетовую окраску. Эту цветную реакцию используют для испытания подлинности стрептомицина. Она может быть применена и для его фотометрического определения. Мальтольная проба обусловлена наличием альдегидной группы в молекуле стрептомицина. Тест используется в Британской фармакопее (В).

3.Гуанидиновый фрагмент идентифицируется по реакции с альфа-нафтолом в присутствии гипобромида (или гипохлорита) натрия. В этом случае происходит окислительное бромирование (или хлорирование) и образуется соединение хиноидного типа, окрашенное в красно-фиолетовый цвет:

4. При кислотном гидролизе стрептомицина образуются агликон стрептидин и сахарная часть в виде биозы – стрептобиозамина:

Альдегидная группа проявляет восстановительные свойства, обуславливая тем самым взаимодействие с реактивом Несслера с образованием металлической ртути (бурый осадок) и реактивом Фелинга, с образованием красного осадка оксида меди (1).

5.При конденсации альдегидной группы с фенолами, после нагревания стрептомицина с минеральной кислотой с резорцином образуется вишнево-красное окрашивание, с альфа-нафтолом (Британская фармакопея) – желтое окрашивание.

6.Гуанидиновый фрагмент может быть обнаружен также при щелочном гидролизе. Стрептидин представляет собой двухосновное соединение; при действии щелочью он превращается сначала в производное моче­вины, а затем — в стрептамин:

При нагревании со щелочью выделяется аммиак.

7.Реакция по сульфат-иону.

8.По реакции образования пикрата стрептидина с т.пл. 283-284°C.

9.Для установления подлинности стандартного образца стрептомицина, используемого для биологического теста и  ТСХ используют ЯМР спектроскопию.

Примеси НД не нормируются.

Количественное определение. 1.Фотоколориметрический метод с хлорным железом по мальтолу.  Сравнивают оптическую плотность стандартного образца и высушенной субстанции.

2.Биологический метод определение активности методом диффузии в агар. Он должен быть не менее 730 МЕ/мг в пересчете на сухое вещество. 1 мкг химически чистого стрептомицина дол-жен соответствовать 1МЕ.

3.Трилонометрическим методом определяют количество сульфатов по связанному объему бария хлорида. Индикатор металлофталеин.

Применение. Антибиотик широкого спектра действия. Применяют, главным образом для лечения туберкулеза, редко бруцеллеза, чумы, сапа, мелиоидоза и др. Ототоксичен и нефротоксичен.

Форма выпуска. Стерильная рассыпка во флаконах по 250000, 500000, 1000000 МЕ для приготовления раствора для парентерального введения.

Хранение. В сухом помещении при температуре не выше 25°C.

Дигидрострептомицин, который вместо альдегидной группы в остатке L-стрептозы содержит оксиметильную группу, не образует мальтола, что отличает его от стрептомицина.

Антибиотики-аминогликозиды.

Канамицина сульфат – kanamycini monosulfas

Группа антибиотиков – канамицинов, продуцируемых лучистым грибом – Streptomyces kanamiceticus, включает три близких по структуре препарата: Канамицин А, канамицин В, канамицин С. Наименьшую токсичность проявляет канамицин А, его содержание составляет 94%. В его структуру входит агликон мезо-1.3-диамино-4.5.6 триоксициклогексан и два остатка  сахаров: 6-амино-6-дезокси-D-глюкоза и 3-амино-3-дезокси- D-глюкоза.

Название. Kanamycin monosulphate это 6-O-(3-amino-3-deoxy-α-D-glucopyranosyl) -4-O-(6-amino-6-deoxy-α-D-glucopyranosyl)-2-deoxy-D-streptamine sulphate.

Свойства. Белый кристаллический порошок без запаха и вкуса. Устойчив к воздействию воздуха. Легко растворим в воде. Показатель оптического вращения плоскости поляризованного света от +112 до +123 (1% раствор в воде, не содержащей СО2).

Получение. Биосинтез. Химочистка включает выделение антибиотика из культуральной жидкости с помощью ионообмен-ных смол, десорбцию, очистку углем и переосаждение метанолом из водного раствора.

Подлинность. 1.ТСХ в сравнении со стандартным образцом канамицина А.

2.рН раствора от 6.5 до 8,5.

3. Канамицина моносульфат как гликозид способен гидролизо-ваться в кислой среде; при кипячении с кислотами он подвергается гидролитическому расщеплению с полной потерей активности. В отличие от стрептомицина, канамицин устойчив в растворах ще­лочей. После кислотного гидролиза канамицин дает реакции на сахара (с реактивами Фелинга, Несслера, аммиачным раствором серебра нитрата).

4. При взаимодействии сахарных компонентов канамицина (на­пример, 6-глюкозамина) с концентрированной соляной кислотой образуется 5-аминофурфурол, который можно обнаружить с орцином в присутствии железа (III) хлорида. Предполагают, что реак­ция протекает следующим образом:

5.Испытания на токсичность. Данное испытание обусловлено высокой токсичностью примеси – канамицина В.

Примеси. Регламентируемыми примесями являются изомеры канамицина: канамицин В (не выше 5%) и канамицин  С. Определяют ТСХ в сравнении со стандартными образцами. Количественно определяют примеси по интенсивности пятна в сравнении со стандартом.

Количественное определение. 1.Микробиологический метод диффузии в агар.

2.Поляриметрический метод. Метод находит применение в процессе получения антибиотика, в том числе и в культуральной жидкости.

3.Фотоколориметрический по образованию окрашенного продукта с орцином или нафтолом.

Применение. Антибиотик широкого спектра действия. Применяется главным образом для лечения туберкулеза. Ототоксичен, действует на глазной нерв.

Форма выпуска. В форме моносульфата канамицин выпускается в виде таблеток 0,25 г. канамицин дисульфат порошок 0,5 и 1,0 г для приготовления раствора для парентерального введения или внутривенного капельного введения.

Хранение. Список Б.

Амикацина сульфат – Amicacini sulfas

Свойства. Аморфный порошок белого или белого с желто-ватым оттенком цвета. Легко растворим в воде. Гигроскопичен. Удельное вращение от + 76 до +84° (5% водный раствор).

Получение. Полусинтетический аминогликозидный анти-биотик. Получают из канамицина А. Первоначально защищают аминогруппу в положении 6 аминогликозидного фрагмента и затем вводят ацильный остаток в аминогруппу агликонового фрагмента. Восстановлением снимают защиту и получают амикацин.

Подлинность. 1.ИК спектроскопия в сравнении со стандартным образцом.

2.ТСХ в сравнении со стандартными образцами амикацина и канамицина.

3.ВЭЖХ.

Химические методы. 4.Амикацин, как гликозид подвергает-ся гидролитическому расщеплению с полной потерей активности. После кислотного гидролиза амикацин дает реакции на сахара ( с реактивами Фелинга, Несслера, аммиачным раствором серебра и др.).

5.При нагревании с концентрированными минеральными кислотами амикацин образует 5-аминометилфурфурол, который определяют по цветной реакции с антроном:

6.В отличие от канамицина, амикацин за счет амидной груп-пы образует окрашенные комплексы с солями тяжелый металлов. Для идентификации амикацина применяется реакция с кобальта нитратом после нейтрализации раствором натрия гидроксида (фио-летовое окрашивание).

Примеси. Нормируются 4 различных производных по аминогруппам агликона. Все они хорошо проявляются на ВЭЖХ при наличии стандартных образцов. Типичная хроматограмма приведена на рисунке (из ВР):

Общая формула для примесей приведена ниже. Все они являются побочными продуктами синтеза амикацина:

A. R1 = R3 = Н, R2 = acyl: 4-O-(3-amino-3-deoxy-α-D-glucopyra-nosyl)-6-O-(6-amino-6-deoxy-α-D-glucopyranosyl)-1-N-[(2S)-4-amino-2-hydroxybutanoyl]-2-deoxy-L-streptamine,

B. R1 = R2 = acyl, R3 = H: 4-O-(3-amino-3-deoxy-α-D-glucopyra-nosyl)-6-0-(6-amino-6-deoxy-α-D-glucopyranosyl)-1,3-N-bis[(2S)-4-amino-2-hydroxybutanoyl]-2-deoxy-L-streptamine,

C. R1 = R2 = H, R3 = acyl: 4-0-(6-amino-6-deoxy-α-D-glucopyra-nosyl)-6-O-[3-[[(2S)-4-amino-2-hydroxybutanoyl]amino]-3-deoxy-α-D-glucopyranosyl]-2-deoxy-D-streptamine,

D. R1 = R2 = R3 = H: kanamycin.

Количественное определение. 1. ВЭЖХ. 2.Биологитческий тест методом диффузии в агар.

Применение. Антибиотик широкого спектра действия. Тяжелые инфекции, вызванные как грамположительными , так и грамотрицательными микроорганизмами: остеомиелдит, менингит, сепсис, реже некоторые формы туберкулеза, активен в отношении псевдомонад.

Форма выпуска. Раствор для инъекций 100 мг в 2 мл и 500 мг в 2 мл.

Хранение. Список Б.

Генатмицина сульфат – Gentamycini sulfas

Комплекс антибиотиков, продуцируемых Micromonospora purpurea n. sp., –  Гентамицин С1, Гентамицин С2, Гентамицин С1А, Гентамици С2а и Гентамицин С2b (в виде сульфата):

Свойства. Белый порошок или пористая масса с кремоватым оттенком. Легко растворим в воде. Гигроскопичен. Удельное вращение от + 107 до + 121°.

Получение. Получают микробиологическим путем. Очистка через ионообменные смолы.

Подлинность. 1.ТСХ в сравнении со стандартным образцом. 2.ВЭЖХ

Примеси. ВЭЖХ нормируются в качестве примесей сизомицин, гарамин, гентамицин В1 и еще два продукта деструкции препарата.

Количественное определение. 1. ВЭЖХ.

2.Микробиологический метод диффузии в агар.

Применение. Антибиотик широкого спектра действия. Ототоксичен, нефротоксичен.

Форма выпуска. Раствор для инъекций 20 мг/ 2 мл; 40 мг/2 мл; 80 мг/2 мл; 120 мг/мл. Раствор для инъекций 0,3%; мазь для 0,1%.

Хранение. Список Б.

Тобрамицин

Свойства. Белый или почти белый кристаллический поро-шок. Легко растворим в воде, очень мало в спирте. РН от 9,0 до 11,0. Оптическое вращение от +138 до +148° 4% раствор в воде.

Получение. Биосинтез. Продуцент Streptomyces tenebrarius. Химочистка – ионообменные смолы.

Подлинность. 1. ЯМР в тяжелой воде. 2.ТСХ. 3.С нингидрином на водяной бане дает фиолетово-голубюое окрашивание.

Примеси. ВЭЖХ. Нормируются 3 примеси, в т.ч. канамицин В.

Количественное определение. 1. ВЭЖХ.

Применение. Высокоэффективный антибиотик резерва.

Форма выпуска. Раствор для инъекций 20мг/2 мл; 40 мг/2 мл; 80 мг/2 мл.

Хранение. Список Б.

Ансамицины. Ансамицины – группа антибиотиков, образу-емых лучистым грибком Streptomyces mediterranei. Получают обычно с частичным изменением структуры синтезом как рифам-пицин, так и полусинтетический антибиотик рифабутин.

Рифампицин-Rifampicin

Название. Rifampicin is (2S,12Z,14E,16S,17S,18R,19R,20R, 21S,22R,23S,24Е)-5,6,9,17, 19-pentahydroxy-23-methoxy-2,4,12,16, 18,20,22-heptamethyl-8-[[(4-methylpiperazin-1 -yl) imino]methyl]-1,11 -dioxo-1,2-dihydro-2,7-(epoxypentadeca[1,11,13]trienimino)naphtho[2,1 –b] furan-21-yl acetate.

Свойства. Красно-коричневый или коричнево-красный крис-таллический порошок, мало растворим в воде, растворим в метаноле, мало растворим в ацетоне и спирте этиловом.

Получение. Полусинтетический антибиотик. Получают из природного кето-производного взаимодействием с 1-амино-4-метилпиперазином.

Подлинность. 1. ИК спектр. См. рисунок.

2.УФ спектрофотометрия. Раствор в метаноле дает 4 максиму-ма при 237 нм, 254 нм, 334 нм и 475 нм.

3.ТСХ и ВЭЖХ.

4.При перемешивании раствора рифампицина с персульфатом аамония происходит изменение окраски с оранжево-красной до красно-фиолетовой.

Примеси. Нормируется две основные примеси: рифампицина хинон (примесь А) и рифампицина N-оксид. Метод определения ВЭЖХ.

Количественное определение. 1.УФ спектрофотолметрия.

2.ВЭЖХ.

Применение. Антибиотик широкого спектра действия. Преимущественно используют для лечения туберкулеза. Активен в отношении грамотрицательных микроорганизмов, малочувстви-тельных к другим антибиотикам.

Форма выпуска. Капсулы по 150 и 300 мг. Оральная суспензия.

Хранение. Список Б.

Рифабутин

Свойства. Красно-фиолетовый аморфный порошок. Мало растворим в воде, растворим в метаноле, мало растворим в этаноле.

Получение. Полусинтетический антибиотик.

Подлинность. 1. ИК спектр.

2.ТСХ.

3. ВЭЖХ.

Химические методы не описаны.

Примеси. Контролируются ВЭЖХ 4 примеси.

Количественное определение. 1. УФ спектрофотометрия.

2.ВЭЖХ.

Применение. Антибиотик широкого спектра действия. В основном используется в лечении туберкулеза.

Форма выпуска. Капсулы по 150 мг.

Хранение. Список Б.

Гликопептидные антибиотики. Эта группа немногочислен-ных антибиотиков нового поколения – высокомолекулярные углеводсодержащие вещества.

Ванкомицин

Свойства. Белый или почти белый кристаллический поро-шок. Гигроскопичен. Легко расвторим в воде, мало – в этаноле.

Получение. Биосинтез. Продуцент Amycolatopsis orietalis.

Подлинность. 1.УФ спектрофотометрия. 2.ВЭЖХ.

Примеси. Нормируются 3 примеси. Метод ВЭЖХ.

Количественное определение. 1. Метод диффузии в агар.

Применение. Лечение тяжелых инфекций различной этиологии.

Форма выпуска. Порошок для инъекций 0.5 г и 1,0 г.

Антибиотики макролиды и азалиды.

Основу антибиотиков макролидов составляет макроциклическое лактонное кольцо с 12-17 атомами углерода в цикле. Из этой группы антибиотиков в медицинской практике применяют эритромицин, азитромицин, олеандомицин, кларитромицин, рокситромицин, спирамицин и некоторые другие.

Особенностью строения эритромицина и азитромицина является наличие в цикле агликона Эритронолида, к которому присоединены аминосахар и нейтральнгый сахар.

Эритромицин-Erythromycin

Название. Смесь макролидных антибиотиков, преимущес-твенно содержится эритромицин А – (3R,4S,5S,6R,7R,QR, 11R, 12R, 13S, 14R)-4-[(2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-O-methyl-α-l-ribo-hexopy-ranosyl)oxy]-14-ethyl-7,12,13-trihydroxy-3,5, 7,9,11,13-hexamethyl-6-[(3,4,6-trideoxy-3-dimethylamino-β-d-xylo-hexopyranosyl)-oxy] oxacyclotetradecane-2,10-dione (erythromycin A).

Химический состав эритромицинов.

Эритронолид по химическому строению представляет собой циклическую систему, состоящую из 13 углеродных атомов и включающие лактонные кольца:

Аминосахара в эритромицинах одинаковые – дезозамин:

ДЕЗОЗАМИН

Нейтральные сахара – кладиноза и микароза:

кладиноза микароза

Свойства. Кристаллы или порошок белого или белого с желтоватым оттенком цвета. Гигроскопичен. Содержание эритромицина В не более 5% и эритромицина С – не более 5%. Удельное вращение от –71 до -78° (2% раствор в этаноле ВР). Мало растворим в воде, растворимость уменьшается с увеличением температуры. Легко растворим в этаноле, растворим в метаноле.

Получение. Биосинтез. Продуцент Streptomyces erythreus. Химочистка включает экстракцию из культуральной жидкости с последующей очисткой.

Подлинность. 1. ИК спектр (см. рисунок) в сравнении со стандартным образцом эритромицина..

2.ТСХ

3.ВЭЖХ.

Химические реакции. 4.При нагревании на водяной бане с ксангидролом появляется красное окрашивание.

5.При растворении в ацетоне и концентрированной соляной кислоте раствор приобретает оранжевое окрашивание, переходящее в красное.

Примеси. Нормируется содержание основных примесей – эритромицина В и эритромицина С ( не более 5% каждой). Кроме того определяют ВЭЖХ минорные притмеси: эритромицин F, эритромицин Е, ангидроэритромицин А, и др. всего 6 примесей.

Количественное определение. 1. Диффузией в агар на культуре Bacillus cereus.

2.ВЭЖХ.

Применение. Антибиотик широкого спектра действия.

Форма выпуска. Капсулы и таблетки, в т.ч. покрытые кишенчнорастворимой оболочкой по 0,25 г. Эритромицин фосфат используется для внутривенного введения.

Хранение. Список б в защищенном от света месте.

Азитромицин – Azithromycin

Аглюкон азитромицина отличается наличием N-метильной группы в положении 10 лактонного макроцикла.

Свойства. Белый или почти белый кристаллический поро-шок. Практически нерастворим в воде, легко растворим в этаноле и метиленхлориде. Оптическое вращение от –45 до -49° (1% раствор в этаноле).

Получение. Полусинтетический антибиотик. Синтез описан в патентной литературе.

Подлинность. 1. ИК спектр в сравнении со стандартным образцом.

2.ТСХ и ВЭЖХ.

Примеси. Нормируется более 10 различных примесей.

Количественное определение. 1. ВЭЖХ.

2.Биологический метод диффузии в агар.

Применение. Высокоэффективный антибиотик широкого спектра действия. Эффективен при урогенитальных инфекциях.

Форма выпуска. Таблетки и капсулы 125 мг, 500 мг, 250 мг. Порошок для приготовления оральных суспензий по 100 мг и 200 мг.

Хранение. Список Б.

Олеандомицин-

Свойства. Белый или желтоватый кристаллический порошок.

Получение. Биосинтез. Продуцент Streptomyces antibioticus.

Подлинность. ИК спектр и хроматография.

Количественное определение. Метод диффузии в агар.

Форма выпуска. Таблетки, в т.ч. композитные – олететрин.

farmf.ru

Смотрите также

• 
  Антибиотики комаровский
• 
  Антибиотики фторхинолоны
• 
  Антибиотик циклоферон
• 
  Первый антибиотик
• 
  Алкоголь антибиотики
• 
  Антибиотик актер
• 
  Таблетки антибиотики
• 
  Флемоксин антибиотики
• 
  Вред антибиотиков
• 
  Антибиотик мазь
• 
  Тетрациклин антибиотик