 |
|
|
|||||||||
|
Неблагоприятные побочные реакции. 72244+, 72314+. Среди перечисленных указать антибиотик обладающий гепатотоксичностьюФетотоксическое действие — МегаЛекцииБезопасность лекарственных средств 33/50
К мероприятиям по борьбе с невсосавшимся ядом относятся
Какие лекарственные средства являются индукторами микросомальных ферментов печени?
Укажите мероприятия по борьбе с всосавшимся ядом
Какие факторы способствуют лекарственной интоксикации?
Какой путь введения обеспечивает абсолютную биодоступность?
Укажите факторы способствующие лекарственной интоксикации
Укажите факторы, способствующие максимальному всасыванию ацетилсалициловой кислоты
При отравлении грибами средством специфической помощи будет
Укажите популяцию людей, особенно предрасположенную к проявлениям лекарственной интоксикации
Отметьте антагонист при отравлении карбофосом
Побочная реакция считается очень редкой, если развивается
Повышенная чувствительность организма к лекарственному средству, возникающая повторный прием лекарственного препарата, называется
К побочным эффектам, связанным с измененной реактивностью организма, относят
Укажите отсроченные побочные эффекты Канцерогенное действие Мутагенной действие Тератогенное действие Эмбриотоксическое действие. Фетотоксическое действие Укажите отсроченные побочные эффекты
Вредоносное действие лекарств на самых ранних этапах формирования зародыша называется
Отметьте проявления прямой токсичности
Нарушение закладки органов и формирование уродств вследствие побочного действия лекарственных средств, применяемых во время беременности, называется
Укажите жизнеугрожающие побочные реакции
Эффекты, на которые рассчитывает врач, назначая лекарственное средство, называют
Какие побочные реакции обусловлены повторным применением лекарственных средств?
В качестве противосудорожного препарата при острых отравлениях используют
Укажите слабительное средство, применяемое для борьбы с невсосавшимся ядом при острых отравлениях
Самым опасным побочным эффектом при длительном бесконтрольном применении слабительных препаратов, содержащих антрагликозиды, может быть
Наиболее значимым побочным эффектом при длительном применении ингибиторов протонной помпы является
Наиболее часто среди побочных эффектов при применении амброксола встречается
Для длительного применения системных глюкокортикостероидов характерны
Локальные осложнения длительного применения — местная атрофия и снижение защитных свойств кожи и слизистых оболочек, нарушения пигментации и роста волос. Для профилактики развития вторичной кожной инфекции ГКС можно комбинировать с антимикробными средствами. ГКС по принципу обратной связи угнетают гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему, уменьшают выработку АКТГ. При резкой отмене ГКС возможна острая недостаточность коры надпочечников. Длительный прием ГКС сопровождается развитием синдрома Иценко-Кушинга. Для этого синдрома характерно изъязвление слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, тромбозы, остеопороз, обменные нарушения — стероидный диабет, угнетение синтеза и повышение распада белков, гипокалиемия, задержка натрия с отеками и гипертензией.
Среди антибиотиков самой аллергенной группой являются
При применении нитратов особенно ожидаемы
Наиболее часто среди побочных эффектов иГКС встречаются
Укажите наиболее часто встречающиеся побочные эффекты b -адреноблокаторов
Побочные эффекты: 1) В связи с неселективной блокадой бета2-рецепторов, ↑ тонус бронхов, что у больных с бронхиальной астмой может спровоцировать приступ бронхоспазма (противопоказан приБА). 2) Чрезмерное ↓ ЧСС ведет к брадикардии 3) Снижении проводимости может привести к AV-блокаде, 4) Снижение насосной функции сердца может вызвать сердечную недостаточность (прямое кардиодепрессивное действие). 5) Гипогликемия, т.к. блокирует бета-рецепторы, ответственные за гликогенолиз (противопоказан при СД). 6) Синдром отмены.
При тошноте на фоне применения противоопухолевых химиотерапевтических препаратов следует предпочесть
Для уменьшения риска побочных эффектов глюкокортикостероиды
Укажите Н1-гистаминоблокатор с минимальным седативным действием
Среди перечисленных указать антибиотик, обладающий гепатотоксичностью
Какой из перечисленных антибиотиков может вызвать необратимую глухоту?
При применении линкозамидов наиболее часто встречается
Самый высокий наркогенный потенциал имеет
Для профилактики ульцерогенеза при применении системных глюкокортикостероидов
Какие мочегонные вызывают гипокалийемию?
Укажите побочные эффекты сальбутамола
Какие свойства сердечных гликозидов способствуют их кумуляции?
Укажите побочные эффекты М-холиноблокаторов
Какой из перечисленных антибиотиков наиболее вероятно может стать причиной дисбактериоза?
Отметьте самый тяжелый и редкий побочный эффект, возможный при приеме статинов
Отметьте вещество, обладающее вяжущим эффектом
Применение какой группы лекарственных средств требует терапевтического мониторинга из-за сложной фармакокинетики?
Укажите лекарственное средство с обволакивающим эффектом
Отметьте мочегонное средство, используемое для форсирования диуреза при острых отравлениях
Среди перечисленных побочных эффектов ингибиторов АПФ наиболее часто встречаются
Какая группа антибактериальных средств разрешена для лечения бактериального воспаления у беременных?
megalektsii.ru Неблагоприятные побочные реакции — МегаЛекцииБезопасность лекарственных средств Наиболее часто среди побочных эффектов при применении амброксола встречается
Какие мочегонные вызывают гипокалийемию?
Наиболее часто среди побочных эффектов иГКС встречаются
Какая группа антибактериальных средств разрешена для лечения бактериального воспаления у беременных?
Какой из перечисленных антибиотиков может вызвать необратимую глухоту?
Укажите лекарственное средство с обволакивающим эффектом
Укажите Н1-гистаминоблокатор с минимальным седативным действием
При тошноте на фоне применения противоопухолевых химиотерапевтических препаратов следует предпочесть
Среди антибиотиков самой аллергенной группой являются
10 Отметьте вещество, обладающее вяжущим эффектом
Отметьте мочегонное средство, используемое для форсирования диуреза при острых отравлениях
При применении линкозамидов наиболее часто встречается
Среди перечисленных указать антибиотик, обладающий гепатотоксичностью
Побочная реакция считается очень редкой, если развивается
15 Эффекты, на которые рассчитывает врач, назначая лекарственное средство, называют
Укажите жизнеугрожающие побочные реакции
17 Укажите отсроченные побочные эффекты
При отравлении грибами средством специфической помощи будет
19 Какие лекарственные средства являются индукторами микросомальных ферментов печени?
Укажите побочные эффекты М-холиноблокаторов
21 Наиболее значимым побочным эффектом при длительном применении ингибиторов протонной помпы является
22 Отметьте самый тяжелый и редкий побочный эффект, возможный при приеме статинов
23Укажите побочные эффекты сальбутамола
24Среди перечисленных побочных эффектов ингибиторов АПФ наиболее часто встречаются
25К мероприятиям по борьбе с невсосавшимся ядом относятся
26Укажите слабительное средство, применяемое для борьбы с невсосавшимся ядом при острых отравлениях
27 Укажите мероприятиям по борьбе с всосавшимся ядом
28Нарушение закладки органов и формирование уродств вследствие побочного действия лекарственных средств, применяемых во время беременности, называется
29К побочным эффектам, связанным с измененной реактивностью организма, относят
30Повышенная чувствительность организма к лекарственному средству, возникающая повторный прием лекарственного препарата, называется
31Вредоносное действие лекарств на самых ранних этапах формирования зародыша называется
32Отметьте антагонист при отравлении карбофосом
33Самым опасным побочным эффектом при длительном бесконтрольном применении слабительных препаратов, содержащих антрагликозиды, может быть
34Укажите популяцию людей, особенно предрасположенную к проявлениям лекарственной интоксикации
35 Какой путь введения обеспечивает абсолютную биодоступность?
36 Самый высокий наркогенный потенциал имеет
37Какие побочные реакции обусловлены повторным применением лекарственных средств?
Применение какой группы лекарственных средств требует терапевтического мониторинга из-за сложной фармакокинетики?
Какие факторы способствуют лекарственной интоксикации? Отметьте проявления прямой токсичности
В качестве противосудорожного препарата при острых отравлениях используют
Какой из перечисленных антибиотиков наиболее вероятно может стать причиной дисбактериоза? При применении нитратов особенно ожидаемы
Применение какой группы лекарственных средств требует терапевтического мониторинга из-за сложной фармакокинетики?
Укажите наиболее часто встречающиеся побочные эффекты b-адреноблокаторов
Какой из перечисленных антибиотиков наиболее вероятно может стать причиной дисбактериоза?
Какие свойства сердечных гликозидов способствуют их кумуляции?
Укажите факторы, способствующие максимальному всасыванию ацетилсалициловой кислоты
Для профилактики ульцерогенеза при применении системных глюкокортикостероидов
Для уменьшения риска побочных эффектов глюкокортикостероиды
Для длительного применения системных глюкокортикостероидов характерны
Укажите факторы способствующие лекарственной интоксикации
Какие факторы способствуют лекарственной интоксикации?
megalektsii.ru Неблагоприятные побочные реакции. 72244+, 72314+Уважаемый студент! Данная работа защищена студентом на "отлично. В интернете в свободном доступе её нет, а купить можно только у нас, она уникальна! Сейчас Вы можете получить этот труд, отправив нам заявку и оплатив заказ! Если же Вам нужен любой другой вариант контрольной, курсовой или иной работы, смело заказывайте его у нас. Наша команда авторов выполнит работу любой сложности своевременно и качественно. Мы будем рады Вам помочь! 72244+ 400 1.Эффекты, на которые рассчитывает врач, назначая лекарственное средство, называют основными благопрятными нежелательными желательными побочными
2.Укажите отсроченные побочные эффекты тератогенез анафилактический шок хондротоксичность канцерогенез мутагенез
3.Отметьте проявления прямой токсичности ульцерогенез ототоксичность дисбактериоз гепатотоксичность Крапивница
4.Какие побочные реакции обусловлены повторным применением лекарственных средств? синдром отмены нефротоксичность кумуляция толерантность Гематотоксичность
5.К побочным эффектам, связанным с измененной реактивностью организма, относят ульцерогенез аллергическую реакцию ототоксичность идиосинкразию Тератогенез
6.Нарушение закладки органов и формирование уродств вследствие побочного действия лекарственных средств, применяемых во время беременности, называется тератогенезом фетотоксичностью эмбриотоксичностью фокомелией канцерогенезом
7.Побочная реакция считается очень редкой, если развивается 0,1%-1% случаев 0,01%-0,1% случаев менее 0,01% случаев в 10% и большем проценте случаев о т 1 до 10% случаев
8.Укажите жизнеугрожающие побочные реакции анафилактический шок аллергический ринит тяжелый брохоспазм диспепсия дерматит
9.Повышенная чувствительность организма к лекарственному средству, возникающая повторный прием лекарственного препарата, называется идиосинкразией психогенией ятрогенией канцерогенезом аллергией
10.Вредоносное действие лекарств на самых ранних этапах формирования зародыша называется фетотоксичностью тератогенезом эмбриотоксичностью аллергической реакцией отторжением трансплантанта
11.В качестве противосудорожного препарата при острых отравлениях используют фенобарбитал карбамазепин хлорпромазин вальпроевую кислоту диазепам
12.Самым опасным побочным эффектом при длительном бесконтрольном применении слабительных препаратов, содержащих антрагликозиды, может быть бронхлспазм канцерогенез депрессия иммунного ответа диарея Тератогенез
13.Укажите Н1-гистаминоблокатор с минимальным седативным действием дифенгидрамин хлоропирамин цетиризин дипразин клемастин
14.Укажите побочные эффекты сальбутамола сгущение секрета тахикардия задержка мочеиспускания тремор конечностей бронхоспазм
15.Для уменьшения риска побочных эффектов глюкокортикостероиды создают в суспензиях для в/м введения создают в таблетках не назначают создают в виде иГКС создают в виде топических форм (мази, кремы, гели)
16.Среди антибиотиков самой аллергенной группой являются линкозамиды тетрациклины аминогликозиды макролиды пенициллины
17.Среди перечисленных побочных эффектов ингибиторов АПФ наиболее часто встречаются ангионевротический отек ульцерогенез судороги сухой кашель задержка калия
18.Укажите лекарственное средство с обволакивающим эффектом алюминия гидроокись омепразол настой коры дуба домперидон висмут трикалиядицитрат
19.При тошноте на фоне применения противоопухолевых химиотерапевтических препаратов следует предпочесть омепразол атропин домперидон ондансетрон алюминия гидроокись
20.Наиболее значимым побочным эффектом при длительном применении ингибиторов протонной помпы является диспепсия брадикардия гепатотоксичность угнетение кроветворения образование железистых кист
21.Какой из перечисленных антибиотиков может вызвать необратимую глухоту? хлорамфеникол цефтриаксон оксациллин стрептомицин Кларитромицин
22.Наиболее часто среди побочных эффектов иГКС встречаются ульцерогенез тахикардия кандидоз слизистой полости рта охриплость голоса сахарный диабет
23.Укажите слабительное средство, применяемое для борьбы с невсосавшимся ядом при острых отравлениях лактулоза натрия пикосульфат препараты сенны магния сульфат Бисакодил
24.Отметьте вещество, обладающее вяжущим эффектом танин магния окись алюминия гидроокись активированный уголь натрия гидрокарбонат
25.Для профилактики ульцерогенеза при применении системныхглюкокортикостероидов назначают вместе с ингибиторами протонной помпы назначают в/м назначают после еды назначают диклофенак назначают в первой половине дня
26.При применении нитратов особенно ожидаемы головная боль одышка боль в сердце диспепсия толерантность
27.Какие свойства сердечных гликозидов способствуют их кумуляции? длительный период полувыведения высокая растворимость в воде высокая растворимость в жирах высокий аффинитет к сывороточным белкам низкий аффинитет к сывороточным белкам
28.Для длительного применения системныхглюкокортикостероидов характерны синдром отмены ульцерогенез депрессия иммунного ответа стероидный диабет гиперкалиемия
29.Самый высокий наркогенный потенциал имеет глауцин кодеин морфин фенспирид бутамират
30.Укажите побочные эффекты М-холиноблокаторов задержка мочеиспускания брадикардия мидриаз ульцерогенез сухость во рту
31.Применение какой группы лекарственных средств требует терапевтического мониторинга из-за сложной фармакокинетики? противокашлевых ксантинов муколитиков иГКС отхаркивающих
32.При применении линкозамидов наиболее часто встречается псевдомембранозный колит кристаллурия ототоксичность угнетение кроветворения анафилактический шок
33.Отметьте мочегонное средство, используемое для форсирования диуреза при острых отравлениях фуросемид спиронолактон гидрохлортиазид торасемид ацетазоламид
34.Наиболее часто среди побочных эффектов при применении амброксола встречается головная боль аллергическая реакция тошнота нефротоксичность брадикардия
35.Какой из перечисленных антибиотиков наиболее вероятно может стать причиной дисбактериоза? оксациллин ампициллин бензилпенициллин азитромицин цефазолин
36.Среди перечисленных указать антибиотик, обладающий гепатотоксичностью амикацин доксициклин амоксициллин азитромицин Хлорамфеникол
37.Отметьте самый тяжелый и редкий побочный эффект, возможный при приеме статинов угнетение кроветворения аллергические реакции рабдомиолиз диспепсия бронхоспазм
38.Какие мочегонные вызывают гипокалийемию спиронолактон фуросемид ацетазоламид индапамид гидрохлортиазид
39.Какая группа антибактериальных средств разрешена для лечения бактериального воспаления у беременных? b-лактамные антибиотики фторхинолоны аминогликозиды хлорамфеникол тетрациклины
40.Укажите наиболее часто встречающиеся побочные эффекты b-адреноблокаторов аллергические реакции бронхоспазм брадикардия, блокады сухой кашель тошнота
41.Укажите мероприятия по борьбе с всосавшимся ядом плазмаферез назначение слабительных прием адсорбентов промывание желудка +форсированный диурез
42.Какой путь введения обеспечивает абсолютнуюбиодоступность? ингаляционный ректальный внутривенный пероральный сублингвальный
43.Отметьте антагонист при отравлении карбофосом мускарин атропин изонитразин дихлофос неостигмин
44.При отравлении грибами средством специфической помощи будет мускарин изонитразин атропин диазепам неостигмин
45.Укажите факторы, способствующие максимальному всасыванию ацетилсалициловой кислоты после еды совместно с альмагелем кислая среда натощак щелочная среда
46.Какие лекарственные средства являются индукторами микросомальных ферментов печени? фенобарбитал циметидин рифампицин экстракт валерианы сухой флуконазол
47.Укажите факторы способствующие лекарственной интоксикации большая широта терапевтического действия высокий аффинитет к сывороточным белкам нарушение элиминирующей функции печени совместное применение с индукторами микросомальных ферментов печени нарушение элиминирующей функции почек
48.Укажите популяцию людей, особенно предрасположенную к проявлениям лекарственной интоксикации наркоманы новорожденные и младенцы мужчины пожилые женщины
49.Какие факторы способствуют лекарственной интоксикации? большая широта терапевтического действия совместное назначение препаратов с меньшим аффинитетом к сывороточным белкам повторный прием совместное назначение препарата с большим аффинитетом к сывороточным белкам прием больших доз
50.К мероприятиям по борьбе с невсосавшимся ядом относятся высокие сифонные клизмы промывание желудка форсированный диурез назначение антагонистов прием слабительных средств 72314+ 400 Укажите мероприятия по борьбе с всосавшимся ядом________________________________________ плазмаферез форсированный диурез промывание желудка назначение слабительных прием адсорбентовКакие факторы способствуют лекарственной интоксикации?________________________________________ прием больших доз повторный прием совместное назначение препарата с большим аффинитетом к сывороточным белкам совместное назначение препаратов с меньшим аффинитетом к сывороточным белкам большая широта терапевтического действияКакие лекарственные средства являются индукторами микросомальных ферментов печени?________________________________________ экстракт валерианы сухой фенобарбитал флуконазол рифампицин циметидинПри отравлении грибами средством специфической помощи будет________________________________________ мускарин диазепам атропин изонитразин неостигминКакой путь введения обеспечивает абсолютную биодоступность?________________________________________ внутривенный пероральный ингаляционный сублингвальный ректальныйУкажите факторы способствующие лекарственной интоксикации________________________________________ высокий аффинитет к сывороточным белкам большая широта терапевтического действия совместное применение с индукторами микросомальных ферментов печени нарушение элиминирующей функции почек нарушение элиминирующей функции печениУкажите факторы, способствующие максимальному всасыванию ацетилсалициловой кислоты________________________________________ натощак после еды совместно с альмагелем кислая среда щелочная средаУкажите популяцию людей, особенно предрасположенную к проявлениям лекарственной интоксикации________________________________________ пожилые наркоманы женщины мужчины новорожденные и младенцыК мероприятиям по борьбе с невсосавшимся ядом относятся________________________________________ форсированный диурез высокие сифонные клизмы промывание желудка прием слабительных средств назначение антагонистовКакие побочные реакции обусловлены повторным применением лекарственных средств?________________________________________ толерантность синдром отмены гематотоксичность кумуляция нефротоксичностьНарушение закладки органов и формирование уродств вследствие побочного действия лекарственных средств, применяемых во время беременности, называется________________________________________ канцерогенезом тератогенезом фокомелией фетотоксичностью эмбриотоксичностьюПовышенная чувствительность организма к лекарственному средству, возникающая повторный прием лекарственного препарата, называется________________________________________ канцерогенезом аллергией ятрогенией психогенией идиосинкразиейВредоносное действие лекарств на самых ранних этапах формирования зародыша называется________________________________________ тератогенезом фетотоксичностью аллергической реакцией отторжением трансплантанта эмбриотоксичностьюЭффекты, на которые рассчитывает врач, назначая лекарственное средство, называют________________________________________ благопрятными желательными побочными нежелательными основнымиОтметьте проявления прямой токсичности________________________________________ дисбактериоз крапивница ототоксичность гепатотоксичность ульцерогенезПобочная реакция считается очень редкой, если развивается________________________________________ 0,1%-1% случаев о т 1 до 10% случаев менее 0,01% случаев 0,01%-0,1% случаев в 10% и большем проценте случаевУкажите отсроченные побочные эффекты________________________________________ мутагенез канцерогенез хондротоксичность тератогенез анафилактический шокК побочным эффектам, связанным с измененной реактивностью организма, относят________________________________________ идиосинкразию аллергическую реакцию ульцерогенез тератогенез ототоксичностьУкажите жизнеугрожающие побочные реакции________________________________________ анафилактический шок дерматит тяжелый брохоспазм аллергический ринит диспепсияВ качестве противосудорожного препарата при острых отравлениях используют________________________________________ вальпроевую кислоту карбамазепин хлорпромазин фенобарбитал диазепамНаиболее часто среди побочных эффектов иГКС встречаются________________________________________ охриплость голоса ульцерогенез тахикардия кандидоз слизистой полости рта сахарный диабетКакой из перечисленных антибиотиков наиболее вероятно может стать причиной дисбактериоза?________________________________________ цефазолин азитромицин бензилпенициллин ампициллин оксациллинУкажите побочные эффекты сальбутамола________________________________________ задержка мочеиспускания сгущение секрета тахикардия бронхоспазм тремор конечностейУкажите побочные эффекты М-холиноблокаторов________________________________________ ульцерогенез мидриаз задержка мочеиспускания брадикардия сухость во ртуСамым опасным побочным эффектом при длительном бесконтрольном применении слабительных препаратов, содержащих антрагликозиды, может быть________________________________________ тератогенез депрессия иммунного ответа бронхлспазм канцерогенез диареяПрименение какой группы лекарственных средств требует терапевтического мониторинга из-за сложной фармакокинетики?________________________________________ отхаркивающих муколитиков иГКС противокашлевык ксантиновСреди перечисленных указать антибиотик, обладающий гепатотоксичностью________________________________________ хлорамфеникол амоксициллин доксициклин азитромицин амикацинОтметьте вещество, обладающее вяжущим эффектом________________________________________ натрия гидрокарбонат активированный уголь танин магния окись алюминия гидроокисьНаиболее часто среди побочных эффектов при применении амброксола встречается________________________________________ тошнота брадикардия головная боль аллергическая реакция нефротоксичностьПри применении нитратов особенно ожидаемы________________________________________ головная боль одышка боль в сердце толерантность диспепсияДля уменьшения риска побочных эффектов глюкокортикостероиды________________________________________ создают в виде иГКС не назначают создают в суспензиях для в/м введения создают в таблетках создают в виде топических форм (мази, кремы, гели)Самый высокий наркогенный потенциал имеет________________________________________ морфин бутамират глауцин фенспирид кодеинДля длительного применения системных глюкокортикостероидов характерны________________________________________ гиперкалиемия стероидный диабет депрессия иммунного ответа ульцерогенез синдром отменыСреди перечисленных побочных эффектов ингибиторов АПФ наиболее часто встречаются________________________________________ задержка калия сухой кашель судороги ульцерогенез ангионевротический отекСреди антибиотиков самой аллергенной группой являются________________________________________ пенициллины линкозамиды тетрациклины аминогликозиды макролидыКакие мочегонные вызывают гипокалийемию?________________________________________ спиронолактон индапамид ацетазоламид фуросемид гидрохлортиазидОтметьте самый тяжелый и редкий побочный эффект, возможный при приеме статинов________________________________________ аллергические реакции угнетение кроветворения бронхоспазм рабдомиолиз диспепсияНаиболее значимым побочным эффектом при длительном применении ингибиторов протонной помпы является________________________________________ угнетение кроветворения брадикардия диспепсия гепатотоксичность образование железистых кистУкажите Н1-гистаминоблокатор с минимальным седативным действием________________________________________ цетиризин дифенгидрамин дипразин хлоропирамин клемастинКакая группа антибактериальных средств разрешена для лечения бактериального воспаления у беременных?________________________________________ тетрациклины хлорамфеникол фторхинолоны аминогликозиды b-лактамные антибиотикиПри тошноте на фоне применения противоопухолевых химиотерапевтических препаратов следует предпочесть________________________________________ атропин ондансетрон домперидон алюминия гидроокись омепразолПри применении линкозамидов наиболее часто встречается________________________________________ псевдомембранозный колит ототоксичность угнетение кроветворения кристаллурия анафилактический шокУкажите наиболее часто встречающиеся побочные эффекты b-адреноблокаторов________________________________________ сухой кашель тошнота аллергические реакции брадикардия, блокады бронхоспазмКакой из перечисленных антибиотиков может вызвать необратимую глухоту?________________________________________ цефтриаксон кларитромицин оксациллин хлорамфеникол стрептомицинУкажите слабительное средство, применяемое для борьбы с невсосавшимся ядом при острых отравлениях________________________________________ натрия пикосульфат лактулоза магния сульфат препараты сенны бисакодилУкажите лекарственное средство с обволакивающим эффектом________________________________________ висмут трикалия дицитрат домперидон настой коры дуба омепразол алюминия гидроокисьКакие свойства сердечных гликозидов способствуют их кумуляции?________________________________________ высокая растворимость в воде низкий аффинитет к сывороточным белкам высокая растворимость в жирах длительный период полувыведения высокий аффинитет к сывороточным белкамОтметьте мочегонное средство, используемое для форсирования диуреза при острых отравлениях________________________________________ фуросемид торасемид спиронолактон гидрохлортиазид ацетазоламидДля профилактики ульцерогенеза при применении системных глюкокортикостероидов________________________________________ назначают в/м назначают вместе с ингибиторами протонной помпы назначают в первой половине дня назначают диклофенак назначают после еды onlinehelpstud.ru Список гепатотоксических лекарств | Компетентно о здоровье на iLiveПоследствия индукции и подавления ферментовВ результате индукции ферментов у крыс, получавших фенобарбитал, назначение четырёххлористого углерода вызывало более выраженный некроз зоны 3. Употребление алкоголя существенно увеличивает токсичность парацетамола: значительное повреждение печени возможно при приёме всего 4-8 г препарата. Очевидно, причиной этого является индукция алкоголем Р450-3а (P450-II-E1), который играет важную роль в образовании токсичных метаболитов. Кроме того, он участвует в окислении нитрозаминов в положении альфа. Теоретически это может повышать риск развития рака у больных алкоголизмом. Циметидин, который подавляет активность оксидаз системы Р450, имеющих смешанную функцию, уменьшает гепатотоксическое влияние парацетамола. Аналогично действует омепразол. Высокие дозы ранитидина также уменьшают метаболизацию парацетамола, в то время как низкие дозы усиливают его гепатотоксичность. Приём лекарств, индуцирующих микросомальные ферменты, например фенитоина, приводит к повышению уровня сывороточной ГГТП. Грибы рода AmanitaУпотребление в пищу различных грибов рода Amanita, в том числе A. phalloides и A. vema, может привести к острой печёночной недостаточности. В течение заболевания можно выделить 3 стадии.
Токсин грибов фаллоидин подавляет полимеризацию актина и вызывает холестаз. Аманитин подавляет синтез белка, ингибируя РНК. Лечение заключается в поддержании функции жизненно важных органов всеми возможными средствами, включая гемодиализ. Имеются сообщения об успешной трансплантации печени. СалицилатыУ больных, получающих салицилаты по поводу острой ревматической лихорадки, ювенильного ревматоидного артрита, ревматоидного артрита у взрослых и системной красной волчанки, могут развиться острое повреждение печени и даже хронический активный гепатит. Поражение печени развивается даже при низком уровне содержания салицилатов в сыворотке (ниже 25 мг%). КокаинПри острой интоксикации кокаином и рабдомиолизе биохимические признаки повреждения печени появляются у 59% больных. При гистологическом исследовании печени выявляют некроз зон 1, 2 или сочетании с мелкокапельным ожирением зоны 1. Гепатотоксическим метаболитом является норкокаина нитроксид, образующийся при N-метилировании кокаина с участием цитохрома Р450. Высокореактивные метаболиты повреждают печень путем ПОЛ, образования свободных радикалов и ковалентного связывания с печёночными белками. Гепатотоксичность кокаина усиливается на фоне приёма индукторов ферментов, например фенобарбитала. ГипертермияТепловой удар сопровождается повреждением гепатоцитов, которое в 10% случаев бывает тяжёлым и может привести к смерти пострадавшего. При гистологическом исследовании выявляют выраженную мелкокапельную жировую инфильтрацию, застой крови, холестаз (иногда протоковый), гемосидероз и инфильтрацию синусоидов примитивными клетками. В случаях с летальным исходом выражена дилатация венул портальной системы. При биохимическом исследовании может отмечаться повышение уровня билирубина, активности трансаминаз и снижение уровней протромбина и альбумина в сыворотке. Повреждение развивается вследствие гипоксии и непосредственного действия повышенной температуры. Некоторые изменения могут быть связаны с эндотоксемией. Ожирение повышает риск повреждения печени. Тепловой удар при физических нагрузках характеризуется коллапсом, судорогами, артериальной гипертензией и гиперпирексией. Он может осложняться рабдомиолизом и повреждением нейронов мозжечка. С целью лечения проводят гипотермию и регидратацию. Может возникнуть необходимость в трансплантации печени. 3,4-Метилендиоксиметамфетамин (экстази) может вызвать синдром злокачественной гипертермии с некрозом гепатоцитов, напоминающим вирусный гепатит. Может потребоваться трансплантация печени. ГипотермияХотя у экспериментальных животных при гипотермии выявляют выраженные изменения в печени, у человека они незначительны. Вероятность серьёзного повреждения печени при действии низких температур невелика. ОжогиВ пределах 36-48 ч после ожога в печени развиваются изменения, напоминающие картину при отравлении четырёххлористым углеродом. Они сопровождаются незначительными сдвигами биохимических показателей функции печени. Некроз гепатоцитов зоны 1Морфологические изменения напоминают картину при повреждении зоны 3, но ограничены в основном зоной 1 (перипортальной). Сульфат железаСлучайный приём больших доз сульфата железа приводит к коагуляционному некрозу гепатоцитов зоны 1 с нуклеопикнозом, кариорексисом при отсутствии или слабой выраженности воспаления. ФосфорКрасный фосфор относительно нетоксичен, но жёлтый фосфор чрезвычайно ядовит - смертельным может оказаться приём даже 60 мг. Порошок жёлтого фосфора, использующийся для уничтожения крыс или для изготовления хлопушек, принимают случайно или с суицидальной целью. Отравление вызывает острое раздражение желудка. В промывных водах удаётся обнаружить фосфор. Выдыхаемый больным воздух имеет характерный запах чеснока, а каловые массы часто фосфоресцируют. Желтуха развивается на 3-4-е сутки. Отравление может протекать фульминантно с развитием комы и летальным исходом в течение 24 ч или, чаще, в течение первых 4 сут. При биопсии печени выявляют некроз зоны 1 с крупно- и среднекапельной жировой инфильтрацией. Воспаление выражено минимально. Около половины случаев заканчивается выздоровлением с полным восстановлением функции печени. Специфического лечения нет. Митохондриальные цитопатииТоксическое действие некоторых лекарств сказывается в основном на митохондриях и состоит, в частности, в подавлении деятельности ферментов дыхательной цепи. Клинически это проявляется рвотой и вялостью больного. Развиваются лактатацидоз, гипогликемия и метаболический ацидоз. Бета-окисление жирных кислот в митохондриях сопровождается развитием мелкокапельной жировой инфильтрации. При электронной микроскопии выявляют повреждение митохондрий. Токсическое поражение охватывает многие системы органов. Вальпроат натрияПримерно у 11% больных, получающих вальпроат натрия, выявляется бессимптомное повышение активности трансаминаз, которая снижается при уменьшении дозы или отмене препарата. Однако могут развиваться и более тяжёлые печёночные реакции вплоть до летального исхода. Страдают в основном дети и люди молодого возраста - от 2,5 мес до 34 лет, в 69% случаев возраст больных не превышает 10 лет. Чаще поражаются мужчины. Появление первых симптомов наблюдается в течение 1 -2 мес после начала приёма препарата и не встречается после 6-12 мес лечения. К первым проявлениям относятся рвота и нарушение сознания, сопровождающиеся гипогликемией и нарушениями свёртывания крови. Кроме того, можно выявить и другие признаки, характерные для синдрома мелкокапельного ожирения. При биопсии выявляют мелкокапельное ожирение, в основном в зоне 1. В зоне 3 отмечается некроз гепатоцитов различной степени выраженности. При электронной микроскопии обнаруживают повреждение митохондрий. Нарушение функции митохондрий, в частности бета-окисление жирных кислот, вызывают сам вальпроат натрия или его метаболиты, особенно 2-пропилпентаноевая кислота. Полипрагмазия, предположительно путём индукции ферментов, повышает вероятность фатального токсического повреждения печени у детей младшего возраста. Отмечаемое при этом повышение уровня аммиака в крови свидетельствует о подавлении в митохондриях ферментов цикла мочевины. Вальпроат натрия подавляет синтез мочевины даже у здоровых людей, вызывая гипераммониемию. Тяжёлые реакции на препарат, возможно, обусловлены врождённой недостаточностью ферментов цикла мочевины, что, однако, не было доказано. Тем не менее имеется сообщение о больном с врождённой недостаточностью карбамоилтрансферазы, который умер после приёма вальпроата натрия. ТетрациклиныТетрациклины подавляют выработку транспортных белков, обеспечивающих выведение фосфолипидов из гепатоцита, что приводит к развитию жировой печени. Описаны случаи смерти беременных женщин от печёночно-почечной недостаточности, развившейся после внутривенного введения им больших доз тетрациклина с целью лечения пиелонефрита. Кроме того, с приёмом тетрациклина связывают развитие острой жировой печени беременных. Хотя поражение печени, вероятно, развивается только при внутривенном введении больших доз тетрациклинов, назначения этих препаратов беременным следует избегать. Аналоги нуклеозидов с противовирусным действиемПри клинических испытаниях препарата FIAU (фторированное производное пиридиновых нуклеозидов, изначально предложенное для лечения СПИДа) у больных с хроническим гепатитом В были получены печальные результаты. Через 8-12 нед у добровольцев развивались печёночная недостаточность, лактацидоз, гипогликемия, коагулопатия, невропатия и почечная недостаточность. Из них 3 больных умерли от полиорганной недостаточности, 4 больным потребовалась трансплантация печени, при которой 2 из них погибли. При биопсии печени выявлено мелкокапельное ожирение и повреждение митохондрий. Механизм поражения, вероятно, состоит во встраивании FIAU вместо тимидина в геном митохондрий. При лечении больных СПИДом диданозином описано развитие фульминантного гепатита с тяжёлым лактацидозом. Некоторые побочные эффекты зидовудина и зальцитабина, вероятно, связаны с подавлением в митохондриях синтеза ДНК. Ламивудин, аналог нуклеозидов, в настоящее время проходящий клиническое испытание у больных гепатитом В, лишён серьёзного токсического действия и не подавляет репликации ДНК митохондрий в интактных клетках. СтеатогепатитРеакция, названная неалкогольным стеатогепатитом, гистологически напоминает острый алкогольный гепатит; иногда при электронной микроскопии выявляют признаки фосфолипидоза лизосом. В отличие от истинного алкогольного гепатита гиалиновые тельца Мэллори обнаруживаются в зоне 3. Пергексилина малеатПергексилина малеат, не применяемый в настоящее время анальгетик, вызывает в печени гистологические изменения, напоминающие острый алкогольный гепатит. Поражение обусловлено отсутствием у больных гена, обеспечивающего окисление дебризохина. Этот дефект приводит к недостаточности монооксидазной реакции в печёночных микросомах. АмиодаронАнтиаритмический препарат амиодарон может вызвать токсическое повреждение лёгких, роговицы, щитовидной железы, периферических нервов и печени. Нарушение биохимических показателей функции печени отмечается у 15-50% больных. Токсическое поражение печени обычно развивается более чем через год после начала лечения, но может наблюдаться и в течение первого месяца. Спектр клинических проявлений широк: от изолированного бессимптомного повышения активности трансаминаз до фульминантного гепатита с летальным исходом. Гепатотоксическое действие обычно проявляется повышением активности трансаминаз и редко - желтухой. В случае бессимптомного течения поражение печени выявляют лишь при плановом биохимическом исследовании крови; печень увеличивается не всегда. Возможно развитие выраженного холестаза. Амиодарон может привести к развитию цирроза печени со смертельным исходом. Его токсическое действие может проявиться и у детей. Амиодарон имеет большой объём распределения и длительный Т1/2, поэтому повышенный уровень его в крови после прекращения приёма может сохраняться в течение многих месяцев. Амиодарон и его основной метаболит N-дезэтиламиодарон могут обнаруживаться в ткани печени на протяжении нескольких месяцев после прекращения приёма. Вероятность развития и тяжесть побочных эффектов зависят от концентрации препарата в сыворотке. Суточную дозу амиодарона необходимо поддерживать в пределах 200-600 мг. Амиодарон йодирован, и это приводит к повышению плотности тканей на компьютерных томограммах. Однако она не соответствует степени повреждения печени. Гистологические изменения напоминают острый алкогольный гепатит с фиброзом, а иногда с выраженной пролиферацией мелких жёлчных протоков. Возможно развитие тяжёлого цирроза печени. При электронной микроскопии выявляют ламеллярные тельца лизосом, нагруженные фосфолипидами и содержащие миелиновые фигуры. При лечении амиодароном они обнаруживаются всегда и свидетельствуют только о контакте с препаратом, а не об интоксикации. При воздействии амиодароном и деэтиламиодароном на культуру гепатоцитов крысы в них появлялись сходные включения Увеличенные гранулярные макрофаги зоны 3 с лизосомальными тельцами, которые, по-видимому, содержат йод, могут служить ранним маркёром гепатотоксического действия амиодарона. Возможно, сам препарат или его основной метаболит подавляет фосфолипазы лизосом, обеспечивающие катаболизм фосфолипидов. Аналогичный фосфолипидоз может развиваться при парентеральном питании и при лечении триметопримом/сульфаметоксазолом (септрин, бактрим). Синтетические эстрогеныЛечение рака предстательной железы большими дозами синтетических эстрогенов может вызвать картину, напоминающую алкогольный гепатит. Антагонисты кальцияЛечение нифедипином и дилтиаземом может привести к развитию стеатогепати-та, однако данных по этому вопросу недостаточно. АмодиахинАмодиахин - противомалярийное средство, которое может вызвать реакцию печени разной степени тяжести через 4-15 нед после начала лечения. Степень повреждения печени зависит от дозы и продолжительности приёма препарата. В настоящее время для профилактики малярии амодиахин не применяется. В культуре клеток млекопитающих препарат подавляет синтез белка. ЦианамидЦианамид - ингибитор альдегиддегидрогеназы, который применяется для выработки отвращения к алкоголю. У больных, получающих этот препарат, при отсутствии симптомов поражения печени биопсия выявляла матово-стекловидные гепатоциты в зоне 3, напоминающие клетки, содержащие HBsAg. Однако эти гепатоциты не окрашивались орсеином и были ШИК-положительными. После прекращения приёма препарата они не обнаруживались. ФиброзФиброз развивается при большинстве лекарственных поражений печени, но только при некоторых он является преобладающим признаком. Фиброзная ткань откладывается в пространстве Диссе и нарушает кровоток в синусоидах, вызывая нецирротическую портальную гипертензию и нарушение функции гепатоцитов. Повреждение обусловлено действием токсичных метаболитов лекарств и обычно локализуется в зоне 3; исключение составляет метотрексат, который поражает зону 1. МетотрексатПоражение печени при лечении метотрексатом обусловлено образованием в микросомах токсичного метаболита, который вызывает фиброз и в конце концов приводит к циррозу. Возможно развитие первичного рака печени. Гепатотоксичность обычно проявляется при длительной терапии, проводимой, например, по поводу псориаза, ревматоидного артрита или лейкоза. При ревматоидном артрите риск токсического повреждения печени ниже, чем при псориазе. Поражение печени редко проявляется клинически. При биопсии печени в динамике обычно выявляют обратимые изменения, хотя у 3 из 45 наблюдавшихся больных ревматоидным артритом отмечено тяжёлое поражение печени. Степень выраженности фиброза может колебаться от минимальной, не имеющей клинического значения, до значительной вплоть до цирроза, при которой препарат приходится отменять. Выраженность фиброза определяется дозой препарата и длительностью лечения. Приём по 5 мг с интервалом не менее 12 ч 3 раза в неделю (т.е. 15 мг/нед) считается безопасным. Биопсию печени до начала лечения следует выполнять только больным из групп повышенного риска, употребляющим значительные количества алкоголя или имеющим заболевание печени в анамнезе. Активность трансаминаз слабо отражает наличие болезни печени, однако её следует определять ежемесячно; повышение активности трансаминаз является показанием к биопсии печени. Биопсия печени проводится также всем больным, которые принимают метотрексат в течение 2 лет или получили суммарную дозу препарата, превышающую 1,5 г. Ультразвуковое исследование (УЗИ) позволяет выявить фиброз и определить показания для прекращения приёма метотрексата. Имеются сообщения о трансплантации печени у больных с тяжёлым поражением печени метотрексатом. Другие цитостатические препаратыСтепень гепатотоксичности других цитостатических препаратов различна. Печень обладает на удивление высокой устойчивостью к повреждению этими препаратами, возможно, благодаря небольшой пролиферативной активности и высокой способности к детоксикации. Цитостатические препараты в высоких дозах вызывают повышение уровня трансаминаз. Метотрексат, азатиоприн и циклофосфамид обусловливают некроз гепатоцитов зоны 3, фиброз и цирроз. После лечения лейкоза цитостатиками наблюдалось развитие умеренного склероза некоторых портальных зон, который приводил к возникновению картины идиопатической портальной гипертензии. Веноокклюзионная болезнь может быть связана с лечением циклофосфамидом, бусульфаном или рентгеновским облучением. При приёме цитарабина отмечается развитие холестаза, тяжесть которого зависит от дозы препарата. Лечение азатиоприном может осложниться развитием гепато-каналикулярного холестаза. При лечении половыми или анаболическими стероидными гормонами наблюдаются расширение синусоидов, пелиоз, развитие опухолей печени. При сочетанном применении лекарств их токсическое действие может усиливаться, например эффекты 6-меркаптопурина усиливаются доксорубицином. Длительный приём цитостатических препаратов (больные после пересадки почки или дети с острым лимфолейкозом) приводит к хроническому гепатиту, фиброзу и портальной гипертензии. МышьякОсобенно токсичны трёхвалентные органические соединения мышьяка. При длительном лечении псориаза 1% раствором триоксида мышьяка (раствор Фоулера) описано развитие портальной гипертензии в отсутствие цирроза. Острое отравление мышьяком (вероятно, с целью убийства) вызывает перисинусоидальный фиброз и веноокклюзионная болезнь. В Индии мышьяк, содержащийся в питьевой воде и в средствах народной медицины, может быть причиной «идиопатической» портальной гипертензии. В печени выявляют фиброз портальных трактов и склероз ветвей воротной вены. Описано развитие ангиосаркомы. ВинилхлоридПри многолетнем производственном контакте с винилхлоридом развивается гепатотоксическая реакция. Вначале появляется склероз портальных венул в зоне 1, клинически проявляющийся спленомегалией и портальной гипертензией. Впоследствии возможно развитие ангиосаркомы печени и пелиоза. Ранними гистологическими признаками контакта с винилхлоридом являются очаговая гиперплазия гепатоцитов и очаговая смешанная гиперплазия гепатоцитов и клеток синусоидов. Вслед за этими изменениями развивается подкапсульный портальный и перисинусоидальный фиброз. Витамин АВитамин А всё шире применяется в дерматологии, для профилактики рака, при гипогонадизме, а также лицами с нарушенным пищевым поведением. Признаки интоксикации появляются при приёме в дозе 25 000 МЕ/сут в течение 6 лет или 50 000 МЕ/сут в течение 2 лет. Злоупотребление алкоголем усиливает выраженность интоксикации. Проявлениями интоксикации являются тошнота, рвота, гепатомегалия, изменение биохимических проб и портальная гипертензия. Может развиться асцит вследствие скопления экссудата или транссудата. Гистологически выявляется гиперплазия жирозапасающих клеток (клеток Ито), содержащих вакуоли, которые флюоресцируют в УФ-свете. Возможно развитие фиброза и цирроза. Запасы витамина А метаболизируются медленно, поэтому после прекращения лечения его можно обнаружить в печени еще в течение многих месяцев. РетиноидыРетиноиды являются производными витамина А, которые широко применяются в дерматологии. Тяжёлое поражение печени может вызывать этретинат, имеющий сходное с ретинолом строение. Гепатотоксический эффект дают также его метаболиты ацитретин и изотретиноин. Поражение сосудовПриём контрацептивов или лечение анаболическими стероидами может осложняться фокальным расширением синусоидов зоны 1. Появляются гепатомегалия и боль в животе, повышается активность ферментов сыворотки. Печёночная артериография выявляет растянутые истончённые ветви печёночной артерии и неравномерное контрастирование паренхимы. Прекращение приёма гормонов ведёт к обратному развитию этих изменений. Аналогичная картина наблюдается при приёме азатиоприна после трансплантации почек. Через 1-3 года у больных могут развиться фиброз и цирроз печени. ПелиозПри этом осложнении образуются крупные, заполненные кровью полости, нередко выстланные синусоидальными клетками. Они распределены неравномерно, имеют диаметр от 1 мм до нескольких сантиметров. В основе образования полостей может лежать выявленное при электронной микроскопии прохождение эритроцитов через эндотелиальный барьер синусоидов с последующим развитием перисинусоидального фиброза. Пелиоз наблюдается при приёме пероральных контрацептивов, при лечении тамоксифеном рака молочной железы, а у мужчин - при приёме андрогенов и анаболических стероидов. Описан пелиоз после трансплантации почки. Кроме того, он может развиваться при лечении даназолом. Веноокклюзионная болезньМелкие печёночные вены зоны 3 особенно чувствительны к токсическому повреждению, в них развивается субэндотелиальный отёк, а в дальнейшем - коллагенизация. Впервые заболевание было описано на Ямайке как токсическое повреждение мельчайших печёночных вен пирролизидиновыми алкалоидами, содержащимися в листьях крестовника, которые входили в состав некоторых сортов лечебного чая. Впоследствии оно было выявлено в Индии, Израиле, Египте и даже в Аризоне. Его развитие связывают с употреблением в пищу пшеницы, засорённой гелиотропом. В острой стадии заболевание проявляется увеличением и болезненностью печени, асцитом и слабовыраженной желтухой. Впоследствии возможны полное выздоровление, летальный исход или переход в подострую стадию с гепатомегалией и рецидивирующим асцитом. В хронической стадии развивается цирроз, не имеющий каких-либо отличительных особенностей. Заболевание диагностируют с помощью биопсии печени. Азатиоприн вызывает эндотелиит. Длительный приём азатиоприна после трансплантации почки или печени сопровождается расширением синусоидов, пелиозом, ВОБ и узелковой регенеративной гиперплазией печени. Лечение цитостатическими препаратами, особенно циклофосфамидом, азатиоприном, бусульфаном, этопозидом, а также тотальное облучение в дозе более 12 Гр сопровождаются развитием ВОБ. ВОБ может развиться также при цитостатической терапии высокими дозами после пересадки костного мозга. Морфологически она характеризуется обширным повреждением зоны 3, охватывающим гепатоциты, синусоиды и особенно мелкие печёночные венулы. Клинически ВОБ проявляется желтухой, увеличением и болезненностью печени, увеличением массы тела (асцит). У 25% больных она протекает тяжело и в течение 100 дней приводит к смерти. Облучение печени. Печень довольно чувствительна к рентгенотерапии. Радиационный гепатит развивается, когда общая доза облучения печени достигает или превышает 35 Гр (10 Гр в неделю). Признаки ВОБ появляются через 1-3 мес после прекращения терапии. Они могут быть транзиторными, но в тяжёлых случаях приводят к смерти от печёночной недостаточности. При гистологическом исследовании выявляют кровоизлияния в зоне 3, фиброз и облитерацию печёночных венул. Окклюзия печёночных вен (синдром Бадда-Киари) описана после приёма пероральных контрацептивов, а также при лечении азатиоприном после трансплантации почки. ilive.com.ua Возможности лечения лекарственных поражений печени в условиях необходимости продолжения приема гепатотоксичных препаратов | #02/09На фоне заметных успехов современной гепатологии, в первую очередь в лечении вирусных гепатитов, лекарственные поражения печени остаются в тени. Хотя все врачи осведомлены о возможности развития гепатотоксических реакций на разнообразные препараты, в клинической практике этот диагноз формулируется неоправданно редко. Между тем, согласно данным клиники Мейо (США), побочные эффекты лекарственных средств выступают в роли причинного фактора желтухи у 2–5% госпитализированных больных. По этим же данным, 40% гепатитов у пациентов старше 40 лет и 25% случаев фульминантной печеночной недостаточности (ФПН) обусловлены лекарственной гепатотоксичностью. Вместе с тем практически все исследователи подчеркивают, что истинную распространенность лекарственных поражений печени оценить весьма затруднительно. Это обусловлено, с одной стороны, нередкими случаями сокрытия побочных эффектов лекарств врачами, с другой — недостаточной осведомленностью об их клинических проявлениях. Повреждение печени — от субклинических форм до ФПН — описано приблизительно для 1000 лекарственных средств. В последние годы наблюдается четкая тенденция к росту числа лекарственных поражений, вызванная постоянным расширением фармацевтического рынка. Так, в Японии за 30-летний период констатирован 11-кратный (!) рост лекарственной гепатотоксичности. Нельзя игнорировать роль разнообразных биологически активных добавок к пище, которые формально не являются лекарственными препаратами, однако позиционируются в качестве средств для лечения широкого спектра заболеваний, в том числе печени. Опасность биодобавок в отношении повреждения печени и других органов обусловлена несколькими факторами:
В то же время и препараты, прошедшие все необходимые, согласно международным критериям, исследования могут представлять опасность в отношении развития малопредсказуемых реакций гиперчувствительности. Особо сложную задачу для врача представляет развитие лекарственной гепатотоксичности у пациентов, которым «причинный» препарат назначен по витальным показаниям. Примерами могут служить полихимиотерапия у онкологических больных, комплексная противотуберкулезная терапия, иммуносупрессия после трансплантации органов, антиретровирусная терапия и т. д. С одной стороны, в этих ситуациях отмена лечения невозможна из-за опасности прогрессирования основного заболевания, с другой — продолжение его нежелательно ввиду риска развития тяжелого гепатита. Кроме того, многокомпонентная терапия, представляющая собой комплекс потенциально гепатотоксичных субстанций, нередко не позволяет конкретизировать вещество, вызвавшее патологическую реакцию. «Безболезненного» выхода из данной ситуации нет, но можно предпринять попытку уменьшить или даже минимизировать риск тяжелого повреждения печени. Возможности этой тактики будут рассмотрены ниже. Биотрансформация ксенобиотиков и патогенез повреждения печени Все нежелательные эффекты лекарственных средств с патогенетической точки зрения можно подразделить на следующие варианты:
Токсические реакции реализуются через прямое повреждающее действие на клетки печени. Среди применяемых в современной медицине веществ к данной группе с полным основанием можно отнести только этиловый алкоголь и парацетамол. Токсические реакции характеризуются четко прослеживаемой зависимостью от дозы поступившего в организм вещества, а также от времени его экспозиции. Практически все остальные лекарственные средства проявляют повреждающие свойства лишь у некоторых лиц вследствие реакций гиперчувствительности. Отличительной чертой аллергии является двухфазное течение, состоящее из фазы сенсибилизации и разрешающей реакции. Последняя может протекать по одному из 4 типов иммунного ответа согласно классификации Gill-Coombs. Развитие аллергической реакции не зависит от дозы аллергена. В отличие от аллергии, псевдоаллергическая реакция может развиться уже при первом введении вещества. При этом не выявляются специфические антитела и прослеживается дозозависимость, хотя и не такая жесткая, как в случае токсического действия. Идиосинкразия, как правило, обусловлена врожденным дефектом одного или нескольких ферментов, участвующих в метаболизме соответствующей субстанции. Патологическая реакция возникает при первой экспозиции, при этом также отмечается зависимость от дозы. Необходимо принимать во внимание, что в некоторых случаях механизмы повреждения печени могут сочетаться. Печень принимает на себя основной удар в первую очередь при пероральном приеме лекарств, особенно обладающих выраженным эффектом «первого пассажа», т. е. метаболизирующихся преимущественно печенью. Захват большинства ксенобиотиков осуществляется неспецифическим путем посредством диффузии из синусоидов через мембрану гепатоцитов. Обратная диффузия, как правило, затруднена ввиду связывания вещества со специфическими внутриклеточными белками. Последние, в свою очередь, осуществляют его перенос в эндоплазматический ретикулум, где протекают основные процессы метаболизма, и в желчные канальцы, транспортные белки которых участвуют в экскреции метаболитов в желчь. Большое значение в патогенезе лекарственных поражений печени придается процессам биотрансформации, подразделяющимся на две фазы. Фаза 1 включает совокупность опосредованных цитохромами Р450, преимущественно окислительных реакций, приводящих к образованию активных промежуточных метаболитов, некоторые из которых обладают гепатотоксическими свойствами. Примерами лекарственных средств, не проявляющих самостоятельной гепатотоксичности, но метаболизирующихся с образованием опасных для клеток печени субстанций, могут служить парацетамол, изониазид, меркаптопурин, метотрексат, тетрациклин и др. Семейство цитохромов Р450 — это группа изоферментов с доминантной локализацией в эндоплазматическом ретикулуме, осуществляющих реакции гидроксилирования, деалкилирования и дегидрогенирования. В фазе 2 происходит конъюгация упомянутых метаболитов с глутатионом, сульфатом или глюкуронидом с формированием нетоксичных гидрофильных соединений, которые затем выводятся из печени в кровь или желчь. В качестве примера образования токсического продукта метаболизма в фазе 1 можно привести синтез из парацетамола под воздействием цитохрома Р450 2Е1 N-ацетил-пара-бензохинонимина (NAPQI), истощающего запасы клеточного глутатиона и нарушающего окислительное фосфорилирование в митохондриях. В терапевтических дозах парацетамол безвреден для печени, однако при приеме высоких доз препарата (10–15 г и более) под воздействием NAPQI развивается различной степени выраженности центролобулярный некроз гепатоцитов. Данный патоморфологический феномен клинически проявляется острым гепатитом вариабельной тяжести, вплоть до ФПН. Необходимо учитывать, что у лиц, злоупотребляющих алкоголем, активность цитохрома Р450 2Е1 повышена, что ведет к ускоренному метаболизму парацетамола и возрастанию риска поражения печени даже при относительно небольшой передозировке лекарственного средства. Индивидуальные особенности проявления гепатотоксического действия зависят от наличия сопутствующих факторов, к которым относятся возраст, пол, трофологический статус, беременность, доза и длительность приема препарата, лекарственные взаимодействия, полиморфизм и индукция ферментов, фоновое заболевание печени или почек. Так, известно, что у детей реакции на лекарства развиваются редко, за исключением существенного превышения дозы препарата. У пожилых людей выведение лекарств из организма замедляется из-за уменьшения объема печеночной паренхимы и снижения в ней интенсивности кровотока. Отмечено также, что лекарственные поражения печени статистически достоверно чаще возникают у женщин. Общие принципы диагностики Первый шаг к установлению диагноза лекарственного поражения печени — тщательный сбор информации о принимаемых препаратах, включая дозировку и длительность приема. Исключение вирусного, алкогольного, аутоиммунного гепатита и других патологических состояний требует выполнения комплекса лабораторных и инструментальных методов диагностики, при этом всегда необходимо иметь в виду возможность наложения действия лекарства на уже имеющееся заболевание печени. Ввиду того, что под воздействием лекарств чаще всего поражаются внутриклеточные органеллы, в первую очередь митохондрии, определенную помощь в дифференциальной диагностике с вирусными гепатитами может оказать доминирующее повышение таких ферментов, как аспартатаминотрансфераза (АСТ), гамма-глутамилтранспептидаза и лактатдегидрогеназа, хотя этот признак нельзя считать патогномоничным. Специфические гистологические изменения лекарственных поражений печени также отсутствуют, что обусловлено их разнообразием. Нередко обнаруживаются гранулемы, значительная примесь эозинофилов в воспалительном инфильтрате, четкая зона демаркации между участком некроза и непораженной паренхимой. Клинико-морфологические сопоставления позволяют констатировать диспропорционально выраженные патологические изменения по сравнению с удовлетворительным общим состоянием пациента и умеренными сдвигами стандартных печеночных тестов. Гепатотоксичность отдельных препаратов Парацетамол (Ацетаминофен). Токсическая доза вариабельна — в среднем 10–20 г, у лиц, злоупотребляющих алкоголем, может быть меньше 10 г. При приеме более 15 г у 80% развивается тяжелое поражение печени, патогенез которого освещен выше. После приема токсической дозы препарата появляются гастроинтестинальные симптомы острого отравления — тошнота, рвота, анорексия, нередко в сочетании с болью в правом подреберье, которые самопроизвольно исчезают через некоторое время (0,5–24 часа). Средняя продолжительность «светлого промежутка» в среднем 2 суток, после чего манифестируют признаки гепатита, при этом подъем трансаминаз может достигать 500-кратного уровня. У 30% развивается ФПН, у 20% — некроз дистальных почечных канальцев. Возможно также токсическое поражение миокарда. В случае выздоровления в течение 5–10 дней клинико-лабораторная симптоматика редуцирует без остаточных изменений. Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП). Несмотря на то, что НПВП относительно редко выступают в роли этиологического фактора гепатотоксических реакций, широчайшая их распространенность на фармацевтическом рынке обусловливает значительное абсолютное количество случаев НПВП-гепатопатии. Практически любой препарат из рассматриваемой группы может явиться причиной поражения печени. Диклофенак обычно вызывает смешанный цитолитически-холестатический гепатит в большинстве случаев в течение первых трех месяцев лечения, в связи с чем специалисты американской Food and Drug Administration (FDA) рекомендуют исследование печеночных ферментов по истечении 2–3 месяцев после начала терапии. Сулиндак служит причиной 25% случаев НПВП-гепатопатии, развивающейся преимущественно у пожилых женщин и имеющей черты холестатического или цитолитически-холестатического гепатита. Ацетилсалициловая кислота при назначении в достаточно высоких дозах может вызывать умеренный цитолиз или формирование микровезикулярного стеатоза. Антибактериальные препараты. Изониазид вызывает цитолитическую желтуху у 1% больных (более чем у 2% старше 50 лет) и подъем трансаминаз не менее чем в 3 раза у 10–20%; продолжение приема препарата может приводить к развитию ФПН. Карбенициллин, оксациллин, амоксициллин/клавуланат могут служить причиной внутрипеченочного холестаза, в то время как для гепатотоксического действия пенициллина более характерно преобладание цитолиза. Макролиды и триметоприм/сульфаметоксазол в некоторых случаях приводят к тяжелому холестатическому гепатиту, медленно разрешающемуся после отмены препарата. Эстрогены, в том числе входящие в состав оральных контрацептивов, нередко выступают в роли причины развития изолированного биохимического синдрома холестаза, существенно реже манифестирующего клинически. Другие заболевания печени, ассоциированные с приемом эстрогенов, включают синдром Бадда–Киари, аденому, фокальную нодулярную гиперплазию и гепатоцеллюлярную карциному; для двух последних нозологических форм причинно-следственные отношения четко не установлены. Никотиновая кислота. Выраженность поражения печени варьирует в широких пределах: от бессимптомного подъема трансаминаз до ФПН. Гепатотоксическое действие проявляется, как правило, при приеме более 3 г в сутки. Имеются сведения о развитии тяжелого поражения печени на фоне приема пролонгированной формы никотиновой кислоты у больных, ранее получавших лечение обычными формами препарата. Галотан (Фторотан). Гепатотоксические реакции крайне редки (1:10 000), однако имеют важное клиническое значение, так как нередко протекают в форме ФПН с летальностью, достигающей без трансплантации печени 90%. Поражение печени обычно развивается в период до 2 недель после операции. Факторы риска включают предшествующие признаки поражения печени на фоне галотанового наркоза, принадлежность к женскому полу, ожирение и пожилой возраст. Фитопрепараты. Многие вещества растительного происхождения, входящие в состав пищевых добавок и препаратов восточной медицины, могут в ряде случаев оказывать гепатотоксическое действие. Ввиду того, что эти вещества не регистрируются как лекарства, статистический контроль за их побочными эффектами существенно затруднен. Достоверно установлено, что употребление алкалоидов пирролизидина, входящих в состав некоторых сортов чая, может приводить к развитию веноокклюзионной болезни. Нужно ли лечить лекарственный гепатит? В большинстве случаев острых лекарственных поражений печени отмена «причинного» препарата — достаточное условие для обратного развития патологических изменений, что обусловливает особую важность точного дифференциального диагноза. Задача врача существенно осложняется при развитии ФПН, при которой нередко возникают экстренные показания к трансплантации печени. Необходимость трансплантации при ФПН «непарацетамоловой» этиологии определяется: удлинением протромбинового времени > 6,5 с или двумя из трех следующих показателей:
Летальность при ФПН прямо пропорциональна времени задержки обращения в трансплантационный центр. Вместе с тем своевременно произведенная пересадка печени обеспечивает выживаемость больных на уровне 70–80%. При интоксикации парацетамолом указывают на плохой прогноз и служат показанием к трансплантации печени следующие показатели: снижение рН < 7,3, удлинение протромбинового времени > 6,5 с, повышение сывороточного креатинина > 3,4 мг/дл или прогрессирование печеночной энцефалопатии до 3–4-й стадии. В остальных случаях лечение заключается в максимально быстром введении специфического антидота — N-ацетилцистеина в дозе 140 мг/кг перорально с последующим переходом на 70 мг/кг каждые 4 часа. Хронические поражения печени при отмене вызвавшего их препарата также нередко редуцируют или, по крайней мере, останавливаются в развитии, в связи с чем их прогрессирование диктует необходимость проведения тщательного дополнительного обследования с целью исключения других этиологических факторов. Как отмечалось выше, врач нередко сталкивается с ситуацией, когда отмена гепатотоксичного препарата невозможна без создания непосредственной или отсроченной угрозы для жизни пациента. В данных случаях целесообразным представляется назначение лекарственных средств, обладающих защитным действием на клетки печени. Среди многочисленной группы гепатопротективных средств можно выделить относительно недавно появившийся на российском фармацевтическом рынке препарат Дипана. В состав этого комплексного растительного гепатопротектора входят сухие экстракты пикрорхизы курроа, андрографиса метельчатого, эклипты белой, филлянтуса нирури, паслена черного, тиноспоры сердцелистной, иссопа водного, бурхавии раскидистой, имбиря лекарственного и перца длинного. Дипана рекомендована к применению при алкогольной болезни печени, неалкогольном стеатогепатите, токсических и лекарственных гепатитах, в том числе с профилактической целью. К отличительным особенностям Дипаны относится ее выраженный нормализующий эффект на функцию желчевыводящих путей, что позволяет с успехом применять ее при билиарных дискинезиях (при отсутствии конкрементов в желчном пузыре и протоках). Это, в свою очередь, обусловливает улучшение качества жизни пациентов вне зависимости от исходного заболевания. Безусловный интерес представляют данные о эффективности Дипаны в качестве гепатопротектора, используемого в комплексном лечении больных туберкулезом легких с наличием нежелательных побочных реакций на противотуберкулезную терапию. При проведении исследования схема лечения, включающая Дипану, продемонстрировала большую эффективность по сравнению со схемой, включающей силимарин: у больных в основной группе отмена гепатотоксичных химиопрепаратов потребовалась только в 20%, тогда как в контрольной — в 40% случаев. По показателям биохимического анализа крови, характеризующим функцию печени, нормализация оцениваемых показателей произошла к концу лечения в основной группе в 33,3% случаев, в то время как в контрольной — в 6,67% случаев. Терапевтический эффект от применения Дипаны проявлялся в течение первых двух недель терапии и сохранялся в течение всего периода лечения. Дипана хорошо переносится, в редких случаях наблюдается диспепсия, быстро проходящая после отмены препарата. Таким образом, лекарственные поражения печени занимают существенное место в общей структуре печеночной патологии, хотя их истинную распространенность оценить затруднительно. Низкая предсказуемость большинства гепатотоксических реакций на лекарственные средства существенно осложняет возможность их предотвращения. Препарат, неблагоприятно влияющий на печень, не во всех случаях возможно отменить или заменить другим, более безопасным. В данной ситуации рациональным выходом из сложившейся ситуации может быть назначение препаратов с гепатопротективными свойствами, предшествующих или сопровождающих применение потенциально гепатотоксических средств. Эффективным гепатопротектором, обладающим также выраженным нормализующим эффектом на функцию желчевыводящих путей, является растительный препарат Дипана. А. О. Буеверов, кандидат медицинских наук ММА им. И. М. Сеченова, Москва По вопросам литературы обращайтесь в редакцию. www.lvrach.ru |
 г.Самара, ул. Димитрова 131 [email protected] |
 |