Ототоксичность антибиотиков: как снизить риски. Ототоксичные антибиотики
Ототоксическое действие, что это такое?
Ототоксическое действие – это способность некоторых лекарственных средств отрицательно влиять на слух или на работу вестибулярного аппарата. Причем влияние это может быть различным по силе и обратимости, а в особо тяжелых случаях способно приводить к полной глухоте. Впервые такое побочное действие у препаратов было описано в 40-х годах XX века, а первым признанным ототоксическим препаратом стал стрептомицин. Не всегда такой эффект может возникать сразу во время применения лекарства. Врачам известно множество случаев, когда потеря слуха происходила спустя несколько дней или даже недель после проведенного лечения. Бывает, что ототоксический эффект лекарственного средства затрагивает только вестибулярный аппарат. В этом случае возникало головокружение и нарушение равновесия, а вот слух не страдает совершенно. Механизм развития эффекта
Негативное влияние на слух и вестибулярный аппарат существует у многих препаратов. В основном оно проявляется на их способности воздействовать на внутреннее ухо человека и развиваться может по нескольким механизмам. Условно все препараты с ототоксическим эффектом можно разделить на три вида, в зависимости от того на какой именно отдел внутреннего уха они оказывают наибольшее влияние: - Препараты, повреждающие спиральный орган и вестибулярные структуры лабиринта и вызывающие изменение и гибель расположенных во внутреннем ухе рецепторов. Дополнительно они могут повреждать особые волосковые клетки, которые реагируют на низкочастотные колебания.
- Препараты, накапливающиеся и вызывающие разрушение во всех структурах улитки – полого канала свернутого наподобие улиточной раковины и нужного для передачи нервных импульсов от среднего уха в кору головного мозга.
- Препараты, также влияющие преимущественна на структуры улитки, но при этом нарушающее баланс внутренней среды в клетках и тем самым ухудшают способность уха воспринимать звуки.
Ототоксичные препараты
Справедливости ради стоит отметить, что даже от ототоксических препаратов с необратимым эффектом отказываться не стоит. Например, применяемые в терапии туберкулеза антибиотики довольно часто вызывают проблемы со слухом. Но даже такое побочное действие в случае с тяжёлыми заболеваниями оправдано. Однако прием таких лекарств должен сопровождаться обязательным постоянным контролем слуха у врача. Не все препараты обладают необратимым ототоксическим действием. Но даже те, что признаны таковыми, необязательно вызовут гарантированную потерю слуха. Риск в каждом конкретном случае должен оценивать врач в зависимости от тяжести заболевания и состояния пациента. На сегодняшний день все препараты, способные влиять на слух, делят на несколько групп. Главное правило, по которому врач назначает определенный препарат: вред от его применения не должен превышать вред, который нанесет сама болезнь, если её не лечить. С необратимым эффектом Группа лекарственных средств, отличающаяся наиболее сильно выраженной ототоксичностью, причем, как правило, такой эффект необратим. Однако и сами препараты применяются при тяжелых заболеваниях и только в том случае, когда без них обойтись нельзя. В этот список входят:
- Ототоксические антибиотики группы аминогликозидов, такие как Стрептомицин, Неомицин или Гентамицин.
- Цитостатические препараты, например, Винкристин или Метотрексат. Это группа противоопухолевых средств, которые способны нарушать процесс роста и развития злокачественных клеток.
- Противотуберкулезные средства, относящиеся по классификации к производным пара-аминосалициловой кислоты (ПАСК), например, Симпас или Пазер.
С частично обратимым эффектом В эту группу входят лекарственные средства, при приеме которых потеря слуха если и происходит, то обычно проходит после отмены препарата самостоятельно или после проведенного лечения. К ним относятся: - Салицилаты, например, популярный во всем мире Аспирин.
- Петлевые диуретики – разновидность мочегонных препаратов, такие, например, как Фуросемид, Лазикс или Пиретамид.
- Противомалярийные препараты, такие как Хинин или Хорохин.
Со слабым, часто обратимым эффектом Эта группа считается наиболее безопасной в плане отрицательного влияния на слух. Однако даже они при длительном применении или же в больших дозах способны оказать ототоксическое действие. В этот перечень входят:
- Нестероидные противовоспалительные препараты, например, Ибупрофен или Индометацин, которые большинство из вас привыкли пить при головной или зубной боли.
- Антибиотики макролиды, например, Эритромицин, Азитромицин или Кларитромицин.
- Полипептидные антибиотики, такие как Грамицидин, который входит в состав некоторых таблеток от боли в горле, например, в состав Грамидина.
- Антибиотики, относящиеся к фторхинолонам: Спарфлоксацин или Ципрофлоксацин. Обычно врачи назначают эти препараты при различных мочеполовых инфекциях.
- Антибиотики, относящиеся к тетрациклинам, собственно сам Тетрациклин и его производные.
- Производные нитрофурана, в особенности Фуразолидон, который раньше использовали в лечении кишечных инфекций.
- Некоторые антиаритмические препараты, например, Хинидин или Кинидин Дурулес.
Симптомы Даже то, что препарат, назначенный вам врачом, входит в группу средств с сильным ототоксическим эффектом не означает, что вам нужно будет отказаться от его применения. Собственно наличие этого побочного действия в инструкции не является гарантией того, что оно проявится именно у вас. Просто принимая такое лекарство, вам нужно быть более внимательными к своему состоянию и не пропустить признаки, которые должны вас насторожить. К ним относятся:
- Появление постоянного шума или звона в ушах.
- Потеря способности различать высокие звуки, например, детскую или женскую речь.
- Трудность или невозможность сфокусировать взгляд на одном предмете.
- Непроизвольные движения глаз – нистагм.
- Головокружение, особенно при резком повороте или наклоне головы.
Если после приема препарата у вас появились такие симптомы, обязательно посетите врача и как можно быстрее. Даже если с момента лечения прошло несколько дней или недель. Часто поражения внутреннего уха возникают вместе с нарушениями в работе вестибулярного аппарата. Поэтому если у вас появилось ощущение неустойчивости при ходьбе или вас все время качает, даже если слышать при этом вы хуже не стали, также обязательно посетите врача. Кому грозить ототоксическое поражение? Конечно, от такого побочного действия не застрахован никто. Известны случаи, когда даже единичное применение относительно безопасного препарата вызывало серьезные поражения внутреннего уха. Однако существуют группы людей особенно подверженных риску. К ним относятся:
- Пациенты пожилого возраста, особенно уже имеющие проблемы со слухом.
- Курильщики и те, кто употребляет алкоголь.
- Женщины во время ожидания малыша или в период грудного вскармливания.
- Дети, особенно в младшем возрасте.
- Пациенты, страдающие заболеваниями почек или сахарным диабетом.
- Пациенты, чья работа связана с такими химическими веществами, как мышьяк, толуол, сера, ртуть, бензол, фосфор, свинец или их соединения.
Лечение Нужно ли дополнительное лечение после того, как прекратилось воздействие препарата с ототоксичным действием, в основном будет зависеть от степени поражения слуха. На сегодняшний день действует шкала, разработанная в 1998–1999 году Национальным Институтом рака и выделяющая четыре степени поражения: - Степень I – снижение слуха только по результатам аудиометрии – исследования, определяющего чувствительность слуха к звукам разной чистоты.
- Степень II – небольшое снижение слуха и шум в ушах, не требующие лечения или установления протеза.
- Степень III – сильный шум в ушах или заметное снижение слуха, требующие лечения или слухопротезирования.
- Степень IV – одно- или двустороннее тяжелое снижение слуха или полная глухота, которая не поддается лечению.
В зависимости от степени поражения, врач назначит медикаментозное лечение, которое при поражениях вестибулярного аппарата может комбинироваться со специальной лечебной гимнастикой. В тяжелых случаях возможна установка слухового аппарата. elaxsir.ru Клуб Любителей Тиннитуса :: Перечень ототоксичных препаратов
В данной таблице сведены вместе сведения об ототоксичных препаратах. Т.е. тех препаратах, которые могут оказать токсическое воздействие на структуры внутреннего уха и привести к ухудшению слуха, возникновению шума в ушах, привести к вестибулярным расстройствам и головокружению. Некоторые препараты могут привести к необратимым изменениям.
Справедливости ради надо отметить, что не все препараты одинаково токсичны. В настоящее время мы классифицировали препараты по четырём степеням ототоксичности:
Не всегда следует отказываться от ототоксичных препаратов. Например, лечение туберкулёза с очень большой вероятностью приведёт вас к той или иной степени тугоухости. Но в таких слуаях использование подобных препаратов оправдано, т.к. на кону стоит жизнь, и у пациента есть выбор: хуже слышать, или умереть. Безуловно, приём подобных препаратов должен сопровождаться ежедневным контролем слуха, и препараты должны быть отменены при первых признаках ототоксичности.
Вам следует понимать, что информация в таблице не гарантирует однозначного результата. Медицина — это естественная отрасль знания, поэтому оперирует вероятностями. И существует вероятность того, что приём слабо ототоксичного препарата сможет привести к необратимым последствиям, как и наоборот. И пусть вас не вводит в заблуждение зелёный цвет четвёртой степени. Это всего лишь цвет, для выделения категории. А не индульгенция на приём препаратов.
Вы должны самостоятельно оценивать риски от приёма тех или иных препаратов. Впрочем это нужно делать всегда, а не слепо доверять интернет-сайтам.
Главное правило: вред от лечения не должен превышать вреда, наносимого болезнью.
Примечание:
|
НаименованиеСтепень токсичностиГруппа препаратаПримечание
| Азитромицин | 4 | Макролид | |
| Амикацин | 1 | Антибиотик группы Аминогликозидов | Есть мнение, что все Аминогликозиды ототоксичны |
| Аспирин | 2 | Салицилат | |
| Бацитрацин | 4 | Полипептидный антибиотик | |
| Буметанид | 3 | Петлевый диуретик | |
| Бутадион | 4 | Нестероидный противовоспалительный препарат | |
| Ванкомицин | 4 | Полипептидный антибиотик | |
| Винристин | 1 | Цитостатический препарат | |
| Гатифлоксацин | 4 | Антбиотик группы Фторхинолов |
|
| Гентамицин | 1 | Антибиотик группы Аминогликозидов | |
| Гидрометрин | 3 | Петлевый диуретик | |
| Грамицидин | 4 | Полипептидный антибиотик | |
| Дибекицин | 1 | Антибиотик группы полусинтетических Аминогликозидов | |
| Дигидрострептомицин | 1 | Антибиотик группы Аминогликозидов | |
| Индометацин | 4 | Нестероидный противовоспалительный препарат | |
| Канамицин | 1 | Антибиотик группы Аминогликозидов | |
| Капреомицин | 4 | Полипептидный антибиотик | |
| Клариторомицин | 4 | Макролид | |
| Колистин | 4 | Полипептидный антибиотик | |
| Лазикс | 3 | Петлевый диуретик | |
| Левофлоксацин | 4 | Антибиотк группы Фторхинолов | |
| Лидокаин | 4 | Анестетик | |
| Ломефлоксацин | 4 | Антбиотик группы Фторхинолов | |
| Метатрексат | 1 | Цитостатический препарат | |
| Моксфлоксацин | 4 | Антбиотик группы Фторхинолов | |
| Мупироцин | 4 | Полипептидный антибиотик | |
| Напроксен | 4 | Нестероидный противовоспалительный препарат | |
| Неомицин | 1 | Антибиотик группы Аминогликозидов | |
| Нетилмецин | 1 | Антибиотик группы Аминогликозидов | |
| Нитроген-мустард | 1 | Цитостатический препарат | |
| Нитрогранулоген | 1 | Цитостатический препарат | |
| Огекрин |
3 | Петлевый диуретик | |
| Орбицин | 1 | Антибиотик группы полусинтетических Аминогликозидов | |
| Орунгамин | 2 | Противогрибковый препарат | В побочках заявлена преходящая или постоянная глухота. Кому как повезёт. ВНИМАНИЕ! Во многих инструкциях, выложенных в интернете, о такой побочке упоминаний нет. |
| Пенимицин | 1 | Антибиотик группы полусинтетических Аминогликозидов | |
| Пиретамид | 3 | Петлевый диуретик | |
| Полимиксин В | 4 | Полипептидный антибиотик | |
| Противотуберкулёзные средства | 1 | Производные ПАСК | |
| Сисомицин | 1 | Антибиотик группы Аминогликозидов | |
| Спарфлоксацин | 4 | Антбиотик группы Фторхинолов | |
| Стрептомицин | 1 | Антибиотик группы Аминогликозидов |
|
| Тетрациклин | 4 | Антибиотик группы Тетрациклинов | Есть мнение, что все тетрациклины ототоксичны |
| Тобрамицин | 1 | Антибиотик группы Аминогликозидов | |
| Урегит | 3 | Петлевый диуретик | |
| Фенилбутазол | 4 | Нестероидный противовоспалительный препарат | |
| Фуразолидон | 4 | Производное нитрофурана | |
| Фуросемид | 3 | Петлевый диуретик | |
| Хинидина сульфат | 4 | Антиаритмический препарат | |
| Хинин | 3 | Противомалярийный препарат | |
| Хлорметин | 1 | Цитостатический препарат | |
| Хорохин | 3 | Противомалярийный препарат | |
| Циклосерин | 1 | Цитостатический препарат | |
| Ципрофлоксацин (Цифран) | 4 | Антбиотик группы Фторхинолов | |
| Цисплатин | 1 | Цитостатический препарат | |
| Цифран (Ципрофлоксацин) | 4 | Антбиотик группы Фторхинолов | |
| Эритромицин | 4 | Макролид | |
| Этакриновая кислота | 3 | Петлевый диуретик | |
Таблица составлена Игорем Горбенковым с помощью многочисленных участников сообщества, опубликована 29 марта 2016 года. Но постоянно корректируется. Следите за обновлениями.
Таблица изменена 18 мая 2016 года. Убраны дубликаты, скорректированы названия, добавлен один препарат. Отмечена степень ототоксичности. Отдельная благодарность Алексею Гутенбергу за титанический труд по классификации.
Изменения от 5 июля 2016 года: добавлена ссылка на подробное описание препаратов группы амингликозидов
Есть желание поддержать проект? Ознакомьтесь, что вы можете сделать.
tinni.club
ототоксичные препараты и их влияние на слух
Здравствуйте!В настоящее время я не знаяю полного официального перечня ототоксичных препаратов.
Для решения Ваших сомнений необходима аудиометрия с уточнением вида и степени настоящего снижения слуха. Все профилактичекие и лечебные мероприятия, особенно у ребенка, должны быть проведены только с согласованием сурдолога и педиатра.
Список прилагаю:
Список ототоксичных препаратов.
антибиотики:
аминоглюкозидной группы: amikacin (Amakin), gentamycin (Garamycin), kanamycin (Kantrex), neomycin (самый ядовитый из всех), netilmicin (Netromycin), некоторые, плохоочищенные препарты стрептомицина, tobramycin (Nebcin).
эритромициновой группы: эритромицин (EES, E-mycin), Ilosone, Eryc, Pediazole, Biaxin, Zithromax, minocycline (Minocin)
из других групп: capreomycin (Capestat), антигрибковые polymixin B и amphotericin B, vancomycin (Vancocin) - сам по-себе малоядовит, но в смеси с аминоглюкозидными антибиотиками усиливает их ототоксическое действие во много раз.
производные хинина (Quinin): Quinidex, Atabrin, Plaquenil, mefloquine (Lariam), Chloroquine
другие лекарства: Cisplatin (самое лучшее на сегодняшний день антираковое лекарство, одно из самых ототоксических, в комбинации с гентамицином приводит к полной глухоте), Винкристин, DCM, PTU, Desferroxamine, hexadimethrine (Polybrene), bleomycine (Blenoxane), bromocriptine (Parlodel), carboplatinum (Carboplatin), cisplatin (Platinol), methotrexate (Rheumatrex), nitrogen mustard (Mustargen), vinblastin (Velban), vincristine (Oncovin), misoprostol (Cytotec).
диуретики: bendroflumethazide (Corzide), bumetadine (Bumex), chlor-thalidone (Tenoretic), ethacrynic acid (Edecrin), furosemide (Lasix).
Опасны ртуть, свинец, толуол, дигидроксилол.
Слабо ототоксические и опасны, в основном при передозировеке:
НЕ ототоксические антибиотики (или неизвестны случаи): Этиомицин, метринидизол, астереонам, флоксин, антибиотики группы пенициллинов, антибиотики группы цефалоспоринов, антибиотики группы Macrolides (азитромицин, блеомицин, актиномицин), Ванкомицин (в отдельности), некоторые сульфаниламиды.
Вызывают поражение вестибулярного аппарата, могут отчасти влиять на слух:
антибиотики: chloramphenicol (Chloromycetin), minocycline (Minocin), polymyxine B, sulfonamides (Septra, Bactrim), vancomycin (Vancocin - см. выше)
диуретики: acetazolamide (diamox), bendrofluazide, diapamide, ethacrynic acid (Edecrin), hydrochlorthiazide (Hydrodiuvil), methylchlorthizide (Enduron).
сердечные лекарства: celiprolol, flecainide (Tambocar), lidocaine, metoprolol (Lopressor), procainamide (Pronestyl), propranolol (Inderal), quinidine (Quinaglute, Quinidex).
психитропные (транвилизаторы и антидепрессанты): amitryptiline (Elavil), бензодиазепиновой группы: alprazolam (Xanax), lorazepate (Tranxene), chlordiazepoxide (Librium), diazepam (Valium), flurazepam (Dalmane), lorazepam (Ativan), midazolam (Versed), oxazepam (Serax), prozepam (Centrax), quazepam (Doral), temazepam (Restoril). Другие: triazolam (Halcion), bupropion (Welbutrin), carbamzepine (Tegretol), diclofensine, doexpin (Sinequin), desiprimine (Norpramin), fluoxetin (Prozac), imipramine (Tofranil), melitracen, molindon (Moban), paroxetin, phenelzin (Nardil), protriptilin (Vivactil), trazodon (Desyrel), zimeldin.
Туда же относятся такие лекарства, как преднизолон и новокаин.
Необратимые изменения слуха вплоть до глухоты дают:
1. аминогликозиды, по убыванию эффекта: неомицин и канамицин(еще лет 10 назад рекомендованы для использования только в ветеринарии), амикацин, гентамицин и тобрамицин, редко дает ототоксичный эффект нетилмицин. Были случаи полной необратимой глухоты у новорожденных детей после одной инъекции гентамицина. Ототоксические эффекты могут развиваются у 10-25% больных.
2. Полимиксины(В, Е, М) нарушают нервно-мышечную передачу, вызывая глухоту.
3.В сочетании с аминогликозидными антибиотиками высокий эффект у фуросемида и этакриновой кислоты.
4. Флоримицин(противотуберкулезный препарат) при длительном применении.
5. Сочетание эритромицина, олеандомицина и терфенадина(противоаллергический препарат), аминогликозидов.
6. Гликопептиды(ванкоцин, тейкомицин) нарушают восприятие только высоких частот, чаще у взрослых и старших детей, реже у детей младшего возраста.
7. Ристомицин может давать необратимое поражение слухового нерва.
Временное снижение слуха:
1.Нестероидные противовоспалительные(аспирин, ибупрофен, индометацин) Тормозят синтез простагландинов, тем самым нарушая кровоток в сосудах внутреннего уха.
2. Алкалоиды хинного дерева: хинин и хинидин, также могут вызывать нарушение кровоснабжения внутреннего уха.
3.Контрацептивы(овидон, нон-овлон и др.), предположительно могут провоцировать тромбообразование в микрососудах внутреннего уха.
4. Фурадонин чаще других нитрофуранов(фуразолидон, фурагин, эрсефурил) дает нейротоксический эффект, кот. может проявляться и снижением слуха.
Снижение слуха при МЕСТНОМ применении, особенно при наличии перфорации барабанной перепонки.
Местные анестетики(новокаин)
Антисептики(бензалкония хлорид, хлоргексидин, фурациллин)
Полимиксин В
Левомицетин
Эритромицин
Тетрациклины.
Также описано ототокисческое действие пшеничного крахмала и некоторых растворителей.
Миноциклин(тетрациклины) обладает вестибулярной ототоксичностью.
Все-таки, не нужно бояться "-мицинов". :-) Это слово образованно от греческого (или латыни? - уже не помню точно!) слова "микес" - "гриб" (поэтому и наука о грибах и грибках называется "микология"). Со времен пеннициллина, первые антибиотики получали исключительно из простейших грибков: плесени, дрожжей итп. Для образования названий лекарств имеются некоторые общепринятые правила (не строго обязательные, но обычно им стараются следовать), например, если вещество - естественного происхождения, то оно будет начинается с латинского названия организма из которого его получают + окончание, указывающее на класс лекарств. Например, стрептомицин происходит от Streptomyces (название рода грибков) + антибиотик ("-ин"). Большинство родов грибков имеют в своем названии это слово - "микес". Поэтому абсолютно разные антибиотики, принадлежащие к разным классам, с разной степени токсичности, с совершенно разным механизмами действия могут носить похожие названия с "-мицин" (что означает всего лишь - "антибиотик из грибов"). Сейчас новые антибиотики обычно уже не выделяют из живых организмов, а синтезируют искусственно, поэтому они уже не имеют такой приставки, хотя могут относиться к тому же самому классу антибиотиков и обладать таким же действием, ядовитостью, спектром действия и т.п.
Источник "Медикаментозные осложнения и пути их устранения" И.Б. Михайлов,2004г.
Все необходимые исследования и консультации Вы можете провести в ГУТА-Клиник.
Предварительная запись в клинику по тел.: 250-45-77, 250-44-57, 251- 86- 22, 251-92-20, 250-26-40, 251-80-02, 250-58-03.
С уважением, сурдолог, к.м.н. Паукова Марина Владимировна
www.gutaclinic.ru
Ототоксичность антибиотиков: как снизить риски uMEDp
В реальной клинической практике нередки случаи развития ототоксикоза, связанного с применением аминогликозидных антибиотиков. Приведены данные собственных клинических наблюдений, свидетельствующие о том, что методика компьютерной электронистагмографии позволяет выявить объективные признаки вестибулярной дисфункции. Для профилактики и лечения кохлеовестибулярных нарушений на фоне приема аминогликозидов эффективно применение нейротропных комплексов (Мильгамма и Мильгамма композитум).
Рис. 1. Правонаправленный спонтанный нистагм (глаза закрыты, взор направо) у пациентки С., 42 года. Диагноз – «Затянувшаяся вестибулопатия токсического генеза. Хронический мезотимпанит слева»
Рис. 2. Автоматизированная обработка горизонтального спонтанного нистагма у пациента И., 25 лет. Диагноз – «Хронический ототоксикоз с явлениями двусторонней хронической сенсоневральной тугоухости, IV степени»
Таблица. Лекарственные препараты с вестибуло- и/или кохлеотоксическим побочным эффектом
Под ототоксичностью понимают способность медикаментозных средств и химических веществ вызывать функциональные нарушения и клеточную дегенерацию структур внутреннего уха, особенно рецепторных элементов и нейронов слуховой и вестибулярной порций VIII черепного нерва [1]. Термин ‘otic toxicity’ был предложен спустя два года после начала применения в клинической практике стрептомицина – первого из группы антибиотических веществ, образуемых лучистым грибом Streptomyces globisporus [2]. При избирательном поражении органа слуха говорят о кохлеотоксичности, при жалобах пациента на расстройства равновесия – о вестибулотоксичности [3]. В таблице приведен далеко не полный перечень лекарственных препаратов, одним из побочных эффектов которых является головокружение и/или неустойчивость. Представители указанных классов могут обладать потенциально вестибулотоксическим действием. Большинство из них способны (при длительном применении и в высоких дозах) нарушать функционирование, в первую очередь, центрального отдела вестибулярной системы [4, 5]. Неоспоримым можно считать развитие ототоксического эффекта по отношению к рецепторам улитки и/или вестибулярного аппарата только у медикаментов, токсическое действие которых подтверждено в ходе экспериментов на лабораторных животных либо результатами патогистологических исследований [6] – это антибиотики (группа стрептомицина, аминогликозиды), «петлевые» диуретики, цитостатики, салицилаты, производные хинина. Рассмотрим два способа введения антибиотиков – парентеральный и транстимпанальный. При парентеральном способе введения антибиотики достигают рецепторных элементов внутреннего уха, свободно проникая через гематоэнцефалический барьер. Как показывают наблюдения из общехирургической практики, местное применение неомицина при лечении ожогов и промывании ран сопровождалось развитием сенсоневральной тугоухости, которая в ряде случаев продолжала усугубляться и после отмены препарата.
Ототоксичность неомицина, в отличие от других препаратов, иногда проявляется даже при пероральном применении или введении в полость абсцессов [7]. Транстимпанальный путь предполагает попадание лекарственного препарата в барабанную полость. Это происходит через вторичную барабанную мембрану, прикрывающую окно улитки, или через преформированную вследствие какого-либо патологического процесса (холестеатома, травма) перилимфатическую фистулу. Таков механизм ототоксического эффекта при назначении местных средств (ушных капель, кремов, мазей), содержащих аминогликозидные антибиотики. Это возможно при лечении перфоративных средних отитов – как острых, так и хронических [8]. Опасность проникновения ототоксического агента в отделы внутреннего уха возрастает при неоправданно широком назначении антибиотика пациентам, перенесшим радикальную операцию на среднем ухе по поводу отосклероза (фенестрация лабиринта) или хронического гнойного среднего отита, особенно осложненного ограниченным лабиринтитом (общеполостная операция с пластикой фистулы лабиринта).
Независимо от способа проникновения лекарств во внутреннее ухо доказано наличие нескольких патологических механизмов ототоксикоза [4]. Главным при этом является дегенерация волосковых клеток в области крист ампул полукружных каналов, макул мешочков преддверия неслуховой части ушного лабиринта и кортиева органа. Важную роль в возникновении слуховых расстройств играет атрофия сосудистой полоски улитки. Доказано, что неомицин также снижает продукцию ацетилхолина во внутреннем ухе [7]. Ототоксичность аминогликозидов возрастает при длительном применении и повышении их концентрации в сыворотке крови. Поскольку эти антибиотики выводятся с мочой, из-за нарушения функции почек повышается уровень аминогликозида в сыворотке крови. С одной стороны, это приводит к риску появления вестибулотоксического (неомицин или канамицин) или кохлеотоксического (гентамицин либо амикацин) эффекта, с другой – возрастает вероятность нефротоксического эффекта аминогликозидов. В последнее время врачи достаточно часто назначают гентамицин. В связи с этим имеет смысл остановиться детальнее на особенностях ототоксического эффекта гентамицина.
При применении этого препарата у пациентов с предшествующим нарушением слуха, например, наиболее вероятным становится не усугубление тугоухости, а развитие вестибулярных расстройств. Подобные наблюдения были отмечены при обследовании 45 пациентов, получавших этот аминогликозидный антибиотик [9]. При лечении аминогликозидами в 77% случаев от общего числа наблюдений (104 пациента в возрасте от 1,5 до 75 лет со слуховыми расстройствами, связанными с применением антибиотиков) преобладает «отсроченная» тугоухость [7]. При этом шум в ушах и двустороннее снижение слуха развиваются спустя какое-то время после окончания антибиотикотерапии (дни, недели и даже месяцы). По результатам аудиовестибулометрического обследования [10] показано, что даже через год после отмены гентамицина выявлены признаки стабильно сохраняющейся вестибулярной дисфункции. Все обследованные пациенты (n = 33) жаловались на нарушения равновесия: 32 человека испытывали осциллопсию, 23 пациентов беспокоил шум в ушах.
Эти проявления ототоксичности развились через 1–3 недели после начала антибиотикотерапии, независимо от дозировок гентамицина. Применение в клинической практике гентамицина способно приводить к развитию необратимых проявлений вестибулотоксикоза. Так, в работе J.E. Saunders (2005) описаны четыре случая, в которых у пациентов на фоне внутривенной терапии гентамицином развились резко выраженные явления неустойчивости. При этом нарушений слуха и головокружений не было. Для гентамициновой вестибулотоксичности характерно двустороннее симметричное снижение функционирования вестибулярных аппаратов. Это было подтверждено при электронистагмографии у всех 4 пациентов, получавших внутривенные инъекции этого аминогликозидного антибиотика [11]. B.S. Genden и соавт. (1993) показали, что у 10 пациентов, прошедших четыре последовательных курса гентамицина по поводу хронической почечной недостаточности, осложненной повторными эпизодами перитонита, были отмечены явления вестибулотоксичности.
Во время третьего и четвертого курсов интраперитонеального введения этого аминогликозидного антибиотика пациенты испытывали нарушение динамического равновесия и осциллопсию. Отсутствие подобных жалоб в ходе первого и второго курсов лечения с применением гентамицина свидетельствует о кумуляции препарата во внутреннем ухе и объясняет его отсроченный токсический эффект в отношении вестибулярных аппаратов [12]. Результатом токсического влияния на сенсорно-эпителиальные элементы неслуховой части ушного лабиринта (или обоих лабиринтов) являются жалобы на нарушение статического и динамического равновесия. Поскольку при парентеральном применении аминогликозидных антибиотиков наступает симметричное угнетение функции обоих вестибулярных аппаратов, вращательное головокружение и сопровождающий его монолатеральный горизонтальный спонтанный нистагм считаются редким проявлением ототоксикоза [13].
Напротив, характерными следует считать жалобы пациента на ощущения неуверенности в положении стоя и шаткости при ходьбе. Тем, кто перенес интоксикацию аминогликозидами, трудно сохранять равновесие и выполнять координированные движения после длительного состояния покоя, например, при вставании с постели. У таких пациентов нарушения пространственной ориентации усиливаются при ограничении зрительной поддержки, в частности при плохом зрении или в условиях пониженной освещенности [14]. Еще один характерный признак нарушения вестибулярной функции при ототоксикозе – осциллопсия. Это неприятное ощущение пациенты определяют как чувство маятникообразного раскачивания окружающей обстановки (обычно в вертикальной плоскости), похожее на то, что испытывает здоровый индивидуум при езде по неровной (бугристой) местности. Однако при ототоксикозе это беспокоит пациентов во время обычной ходьбы по ровной поверхности, особенно при разглядывании перемещающихся многочисленных объектов (например, в зале ожидания терминала аэропорта).
Возникновение осциллопсии можно объяснить несоответствием ответов от пораженных рецепторов неслуховой части ушного лабиринта и изменяющейся позиции глаз и, следовательно, невозможностью стабилизировать изображение на сетчатке при движениях головой во время ходьбы [3, 15]. Перечислим аминогликозидные антибиотики, входящие в состав средств, успешно применяемых при лечении пациентов с наружными отитами. Неомицин содержится в ушных каплях Полидекса, Анауран, Дексона и мазях/кремах Банеоцин, Синалар Н, Пимафукорт. Гентамицин входит в состав глазных и ушных капель Гаразон и кремов/мазей Тридерм, Белогент. Тобрамицин содержится в каплях Софрадекс. Учитывая возможное ототоксическое влияние аминогликозидных антибиотиков, напомним, что такие лекарственные формы (ушные капли, мази, кремы) не должны применяться при перфорациях барабанной перепонки, а также для лечения пациентов, перенесших радикальную операцию на среднем ухе.
Приведем пример интоксикации вестибулярных рецепторов левого уха после двухнедельного использования ушных капель, содержащих тобрамицин (препарат Софрадекс) и гентамицин (препарат Гаразон). Пациентку обследовали через 3,5 месяца от начала почти постоянных ощущений неустойчивости при ходьбе и головокружений. Эти нарушения равновесия стали беспокоить пациентку после применения указанных капель по поводу возобновления выделений из левого уха. Очередное обострение хронического воспалительного процесса в среднем ухе и последующая некорректная местная терапия, предпринятая пациенткой без согласования с врачом, не привели к заметному снижению слуха. Результат теста на наличие горизонтального спонтанного нистагма приведен на рисунке 1. При компьютерной электронистагмографии выявлен регулярный спонтанный нистагм «угнетения» функционирования вестибулярного аппарата соответствующего ушного лабиринта. Это связано, по-видимому, с вестибулотоксическим эффектом аминогликозидных антибиотиков, содержащихся в ушных каплях.
Несомненно, более опасным может стать токсическое влияние аминогликозидов при их парентеральном введении. Перечислим основные антибиотики данной группы, применяемые в терапевтической, хирургической, урологической и гинекологической практике. Это неомицин, канамицин, гентамицин, тобрамицин, сизомицин, амикацин, нетилмицин. Приведем пример ототоксического действия канамицина, примененного в виде внутримышечных инъекций у молодого пациента после аппендэктомии. Пациент, который жаловался на двустороннее сильно выраженное стабильное снижение слуха на оба уха, а также нарушения равновесия при ходьбе и быстрых движениях головы, обследован в отдаленном периоде после успешно выполненной полостной операции. При компьютерной электронистагмографии зарегистрирован регулярный правонаправленный спонтанный нистагм. С помощью специальных оригинальных компьютерных программ [16] дана количественная оценка нистагменной реакции (на рисунке 2 оранжевыми квадратиками обозначены начало и конец каждого медленного и быстрого компонентов нистагма).
Поскольку эта нистагменная реакция отмечена при устранении зрительной фиксации (взор прямо со светонепроницаемой маской), имеет место периферическая вестибулярная дисфункция, связанная с дегенеративными процессами вестибулярных аппаратов. В обоих приведенных наблюдениях верифицировать жалобы пациентов на расстройства равновесия и выявить объективные признаки вестибулярной дисфункции удалось только благодаря методике компьютерной электронистагмографии. В случае развития ототоксикоза, связанного с применением аминогликозидных антибиотиков, следует соблюдать определенные принципы терапии. Во-первых, необходимо срочно отменить прием медикамента, то есть устранить причину заболевания. Во-вторых, можно назначить комплекс лекарственных средств, обладающих нейропротективным и сосудорасширяющим эффектом, что позволит ослабить или ликвидировать возникшие кохлеовестибулярные расстройства.
Чтобы улучшить сосудистую микроциркуляцию во внутреннем ухе, применяют один из вазодилататоров (ксантинола никотинат, пентоксифиллин, винпоцетин или бетагистина дигидрохлорид). Для усиления нейропротективного эффекта во внутреннем ухе желательно назначить один из следующих медикаментов: экстракт Ginkgo biloba (EGb 761), пирацетам, циннаризин, флунаризин или комбинированный препарат «пирацетам + циннаризин» (Фезам). Улучшение проведения импульсов в межнейрональных синапсах имеет большое значение в лечении пациентов, страдающих ототоксикозом, связанным с применением антибиотиков. С этой целью рекомендуется назначать комбинацию антихолинэстеразных препаратов (неостигмина метилсульфат или амбенония хлорид) и нейротропных комплексов (Мильгамма → Мильгамма композитум).
При остро развившемся ототоксикозе, связанном с применением антибиотиков, необходимо парентеральное введение указанных лекарственных средств [17]. В данном случае предпочтение следует отдать комбинации пентоксифиллина, флунаризина и Мильгаммы. Применив изложенную тактику медикаментозной терапии антибиотикового ототоксикоза, можно добиться улучшения функционирования пострадавшего нейроэпителия ушного лабиринта. Если назначение аминогликозидных антибиотиков жизненно необходимо, параллельно с ними следует проводить курс лечения нейротропными витаминами для предупреждения возможного ототоксического эффекта антибиотикотерапии. Остановимся подробнее на химическом составе, механизмах действия и клиническом аспекте применения Мильгаммы и Мильгаммы композитум (препаратов немецкой фармацевтической компании Wörwag Pharma).
В 1 ампуле (2 мл) Мильгаммы содержится 100 мг тиамина, 100 мг пиридоксина и 1000 мкг цианокобаламина. Поскольку Мильгамма вводится внутримышечно, в раствор добавлено 20 мг лидокаина. Комплекс нейротропных витаминов входит в состав Мильгаммы композитум – препарата, который назначают энтерально: в 1 драже содержится 100 мг бенфотиамина и 100 мг пиридоксина. Нейрометаболизм сенсорно-эпителиальных элементов внутреннего уха, поврежденных в результате ототоксикоза, связанного с применением антибиотиков, улучшается на фоне применения комплекса нейротропных витаминов благодаря их многофакторному действию. Тиамин/бенфотиамин (витамин B1) усиливает действие эндогенного ацетилхолина. Пиридоксин (витамин B6) нормализует обмен гистамина. Цианокобаламин (витамин B12) участвует в синтезе миелиновой оболочки нервов.
Для достижения максимально полезного эффекта комплекс нейротропных витаминов назначают по следующей схеме: внутримышечные инъекции Мильгаммы (по 2 мл 1 раз в день в течение 10 дней), затем пероральный прием Мильгаммы композитум (по 1 драже 3 раза в день на протяжении 4–6 недель). В комплексной терапии и профилактике ототоксикоза, связанного с применением антибиотиков, Мильгамма и Мильгамма композитум ослабляют и предотвращают вестибулосенсорные реакции, уменьшают интенсивность шума в ушах и способствуют улучшению разборчивости речи и сохранению слуха. С профилактической точки зрения клиницистам необходимо учитывать наличие факторов риска развития кохлеовестибулярных нарушений при применении аминогликозидных антибиотиков. К таким факторам риска относятся:
- одновременное назначение нескольких ототоксических медикаментов;
- высокие дозы антибиотика;
- курс лечения, превышающий 14 дней;
- повторные курсы антибиотикотерапии;
- почечная недостаточность.
Ототоксичность потенцируется при назначении двух медикаментов, способных оказать такое действие (даже при минимально допустимых дозировках). Классический пример такого синергизма – сочетание аминогликозидного антибиотика и «петлевого» диуретика (обычно гентамицин и фуросемид). В связи с этим сформулированы противопоказания к плановому назначению аминогликозидов: - 1) воспалительные или травматические перфорации барабанной перепонки;
- 2) жалобы на ушной шум и тугоухость, подтвержденные аудиометрически;
- 3) жалобы на нарушения равновесия и вестибулярная дисфункция, подтвержденные вестибулометрически;
- 4) заболевания почек и печени;
- 5) детский возраст и возраст старше 50 лет.
На основании вышеизложенного можно сделать следующие выводы. Компьютерная электроокулография имеет решающее значение в распознавании периферического уровня поражения вестибулярной системы при ототоксикозе, связанном с применением аминогликозидных антибиотиков. Обнаружение спонтанного нистагма нистагмографическим способом характеризует декомпенсированное состояние вестибулярной функции при антибиотиковом ототоксикозе и требует срочного назначения соответствующей комбинированной медикаментозной терапии. Применение препаратов, содержащих комплекс нейротропных витаминов (Мильгамма и Мильгамма композитум), способствует усилению лечебного эффекта при развившемся антибиотиковом ототоксикозе и обеспечивает профилактику кохлеовестибулярных расстройств в случае вынужденного назначения аминогликозидов. umedp.ru