Забыли пароль?
Регистрация

О компании
Доставка
Каталог товаров
Контакты

Задать вопрос
Как сделать заказ
Рекомендации
Партнёрам

Получить консультацию

Метотрексат (Methotrexate). Метотрексат и антибиотики

Метотрексат [LifeBio.wiki]

Торговые названия:

Информация о лицензии:

Категория безопасности применения препарата при беременности:

Австалия – D (только по предписанию врача(S4))
США – X (противопоказан)
Канада – только по предписанию врача
Соединенное Королевство – только по предписанию врача

Легальный статус:

отпускается только по предписанию врача.

Способ применения:

перорально, интратекально, интравенозно, внутримышечно, подкожно.

Фармакокинетические данные:

Биодоступность: 60% при низких дозах, меньше – при более высоких дозах1)
Связывание белка: 35-50% (исходное лекарственное вещество), 91-93% (7-гидроксиметотрексат)
Метаболизм: активно иетаболизируется в печени и клетках
Период полувыведения: 3-10 часов (небольшие дозы), 8-15 часов (большие дозы)
Выведение: с мочей (80-100%), с калом (выводится в небольших количествах)
Химические данные:
Формула: C20h32N8O5
Молекулярная масса: 454.44 г/моль

Метотрексат формально известен как аметоптерин, является ингибитором обмена веществ, а также антифолатом. 2) Используется при лечении рака, аутоиммунных заболеваний, внематочной беременности, а также вводится в ходе медикаментозных абортов. Действие препарата основано на ингибировании метаболизма фолиевой кислоты. Метотрексат пришел на замену более токсичного антифолата аминопретина еще в 1950-ых. Препарат был синтезирован индийским биохимиком Йеллапрагада Суббароа и доведен до стадии клинического использования американским педиатром Сидней Фарбер. Препарат входит в список важнейших лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения. 3)

Медицинское использование

Химиотерапия

Метотрексат изначально был создан для использования в химиотерапии и применяется в ней по сей день как отдельно, так и в комбинации с другими агентами. Эффективен при лечении некоторых видов рака, включая рак груди, мозга и шеи, лейкемии, лимфомы, рака легких, остеобластической саркомы, рака мочевого пузыря, а также при лечении трофобластической неопразии.

Аутоиммунные заболевания

Метотрексат используется для лечения некоторых аутоиммунных заболеваний, таких как артрит, юношеский дерматомиозит, псориаз, псориатический артрит, волчанка, саркоидоз, болезнь Крона (согласно последним обзорам, метотрексат довольно редко выписывают при болезни Крона), экзема и различные формы васкулита. Изначально метотрексат задумывался для использывания в химиотерапии (в больших дозах), однако в малых дозах метотрексат безопасен и хорошо переносится при лечении аутоиммунных заболеваний. Благодаря своей высокой эффективности, метотрексат в малых дозах повсеместно используется и является первым в списке лекарств при лечении ревматоидного артрита. Прием препарата длится от 12 до 52 недель, однако иногда данный период стоит сократить на 16% ввиду некоторых негативных последствий от приема метотрексата. Хотя для лечения аутоиммунных заболеваний и используются малые дозы препарата, такие побочные эффекты, как потеря волос, тошнота, головные боли и пигментация кожи вполне вероятны. 4) При должном наблюдении за ходом лечения сочетание метотрексата с НПВС безопасно. Согласно множеству исследований и обзоров, большинство людей, метотрексат на протяжении долгого периода времени (вплоть до года), испытывали меньше боли, вели более активный образ жизни, у них снижалась опухоль и тонкость суставов и болезнь проявлялась гораздо слабее. Рентген действительно выявил снижение темпов развития болезни, а в 30% случаев болезнь и вовсе переставала прогрессировать. Люди, принимающие метотрексат в период лечения ревматоидного артрита были меньше подвержены таким заболеваниям, как инфаркт миокарда (сердечный приступ) и инсульт. Метотрексат также использовался для лечения множественного склероза.

Аборт

Метотрексат является абортивным средством, часто используется для прекращения беременности на ранних стадиях, обычно комбинируется с мизопростолом. Также используется для лечения внематочной беременности, в случаях, когда маточная труба не была прорвана. 5)

Остеоартрит

Ввиду противовоспалительных свойств метотрексата, с недавних пор начались исследования по лечению остеоартрита с применением данного препарата. В ходе рандомизированных испытаний было проанализировано воздействие метотрексата на пациентов с симптоматическим остеоартритом колена, а именно снижение боли и улучшение функционирования. Другой группе давалось плацебо. Отмечалось, что у пациентов, которым давался метотрексат, были значительно снижены болевые ощущения (согласно визуальной аналоговой шкале) – с 66,7 до 40,5 (-26,2) на по истечении 28 недель, в случае с плацебо – с 66,5 до 51,7 (-14,8)). В ходе данного исследования были выявлены и другие улучшения – функционирования, крепости суставов, также препарат использовался как болеутоляющее средство.

Метотрексат: инструкция по применению

Метотрексат принимается перорально, либо вводится инъекционно (внутримышечно, интравенозно, интратекально или подкожно). Перорально препарат принимается еженедельно, а не ежедневно – для снижения токсичности. Рекомендуется регулярно делать полный анализ крови, печени и уровня креатинина. Уровень креатинина должен измеряться не менее, чем раз в два месяца.

Метотрексат: побочные эффекты

К наиболее часто проявляющимся негативным последствиям относятся: гепатотоксичность (повреждения печени), язвенный стоматит, низкое содержание белых кровяных телец и, как итог – предрасположенность к инфекциям, тошнота, боли в животе, утомление, повышение температуры, головокружение, острая пневмония, редко – фиброз легких и почечная недостаточность. Метотрексат является тератогенным (вреден для зародыша) и посему запрещен к применению на период беременности (категория безопасности применения препарата при беременности –Х). Сообщалось о реакции центральной нервной системы на прием препарата, особенно при интратекальном введении – миелопатия и лейкоэнцефалопатия. Негативные эффекты также проявляются на коже, особенно при принятии больших доз препарата. 6) Существует еще один пока необъяснимый негативный эффект от принятия метотрексата – неврологическое повреждение и потеря памяти. Нейротоксичность может возникать при преодолевании препаратом гематоэнцефалитического барьера и повреждении нейронов в коре головного мозга. Пациенты, больные раком и в курс лечения которых входит метотрексат, называю данный эффект «химическим туманом».

Взаимодействия с другими препаратами

Пенициллин может снижать темпы выделения метотрексата и тем самым увеличивать токсичность. При необходимости использовать данные два препарата одновременно, рекомендуется усиленное наблюдение за состоянием организма. Аминогликозиды, неомицин и паромомицин, снижают всасывание метотрексата желудочно-кишечным трактом. 7) Пробенецид ингибирует экскрецию метотрексата, что увеличивает токсичность. Ретиноиды и триметопртим при взаимодействии с метотрексатом способствуют увеличению гепатотоксичность и гематотоксичности соответственно. Другие иммуносупрессанты, такие как циклоспорин, могут усугубить гематологичность метотрексата, что приводит к токсичности. НПВС также крайне пагубно взаимодействуют с метотрексатом. Отмечалось увеличение гематологичной токсичности метотрексата с применением оксидов азота. 8) Ингибиторы протонного насоса, такие как омепразол и противоконвульсивное средство валпроат приводят к увеличению концентрации метотрексата в плазме крови, поскольку в их состав входят такие агенты, как цисплатин, колестирамин и дантролен. Кофеин может антагонизировать воздействие метотрексата на ревматоидный артрит путем антагонизирования рецепторов для аденозина.

Механизмы действия

Коэнзим фолиевой кислоты и противораковый препарат метотрексат очень похожи по структуре. Как результат, метотрексат является конкурентным ингибитором многих энзимов, пользующихся фолатами. Метотрексат воздействует на рак и ревматоидный артрит двумя разными путями. Что касается рака, метотрексат конкурентно ингибирует дигидрофолатредуктазу (ДГФР), энзим, участвующий в синтезе тетрагидрофолата. 9) Близость метотрексата с ДГФР в сто раз выше, чем фолата с ДГФР. ДГФР катализирует конверсию дигидрофолата в активный тетрагидрофолат. Фолиевая кислота необходима для синтеза de novo нуклеозида тимидина, необходимого для синтеза ДНК. Фолат необходим для биосинтеза на базе пурина и пиримидина, таким образом синтез, будет ингибирован. Метотрексат, соответственно, ингибирует синтез ДНК,РНА, тимидилатов и белков. При лечении ревматоидного артрита, ингибирование ДГФР не является основным механизмом, помимо этого действует ряд других, а именно: ингибирование энзимов, вовлеченных в метаболизм пуринов, что приводит к аккумуляции аденозина; ингибирование активации Т клетки и подавление экспрессии молекулы межклеточной адгезии Т клеткой; ингибирование активности метилтрансферазы, что приводит к (де)активации активности энзимов, релевантных функции иммунной системы. 10) Еще одним механизмом является ингибирование связывания интерлейкина-1 бета с его рецептором клеточной поверхности.

История

В 1947 году команда исследователей, возглавляемая Сидни Фарбер, презентовала аминоптерин, химический аналог фолиевой кислоты, разработанный Йеллапрагада Суббарао, препарат способствовал ремиссии острого лимфобластного лйекоза у детей. Развитие аналогов фолиевой кислоты подогрето домыслами касательно того, что фолиевая кислота ухудшает течение лейкемии, и что при сокращении содержания фолиевой кислоты в рационе может приводить к улучшениям состояния больных; механизм действия на тот момент был все еще неизвестен. Разрабатывались и другие аналоги фолиевой кислоты, и к 1950 году для лечения лейкемии был предложен метотрексат (тогда известный как аметоптерин). Исследования на животных, результаты которых были опубликованы в 1956 году, выявили, что терапевтический индекс у метотрексана был выше, чем у аминоптерина, что повлекло за собой прекращение выпуска аминоптерина, на смену которому пришел метотрексат. В 1051 году Джейн Райт продемонстрировала использование метотрексата на плотных опухолях, эффект – ремиссия рака груди. 11) Группа Райт была первой, продемонстрировавших действие препарата на плотных опухолях, что радикально отличалось от лейкемии, являющейся раком костного мозга. Мин Чиу Ли в 1956 году продемонстрировал полную ремиссию хориокарциномы и хориоаденомы у женщин, а в 1960 году Райт добилась ремиссии фунгоидного микоза.

:Tags

Читать еще: Липолитические (жиросжигающие) средства , Кавинтон (Винпоцетин) , Метриболон (метилтринолон) , Плаун , Фентермин ,

Список использованной литературы:

1) «Trexall, Rheumatrex (methotrexate) dosing, indications, interactions, adverse effects, and more». Medscape Reference. WebMD. Retrieved 12 April 2014. 2) Joint Formulary Committee (2013). British National Formulary (BNF) (65 ed.). London, UK: Pharmaceutical Press. ISBN 978-0-85711-084-8. 3) «WHO Model List of EssentialMedicines» (PDF). World Health Organization. October 2013. Retrieved 22 April 2014. 4) American , Rheumatoid Arthritis Guidelines (2002). «Guidelines for the management of rheumatoid arthritis: 2002 update». Arthritis Rheum 46: 328–346. doi:10.1002/art.10148. 5) Mol, F.; Mol, B.W.; Ankum, W.M.; Van Der Veen, F.; Hajenius, P.J. (2008). «Current evidence on surgery, systemic methotrexate and expectant management in the treatment of tubal ectopic pregnancy: a systematic review and meta-analysis». Human Reproduction Update 14 (4): 309–19. doi:10.1093/humupd/dmn012. PMID 18522946. 6) Hafner, D (2009). «Lost in the Fog: Understanding «Chemo Brain»». Nursing 2009 39 (8): 42–45. doi:10.1097/01.nurse.0000358574.56241.2f. 7) Rajagopalan, P. T. Ravi; Zhang, Zhiquan; McCourt, Lynn; Dwyer, Mary; Benkovic, Stephen J.; Hammes, Gordon G. (2002). «Interaction of dihydrofolate reductase with methotrexate: Ensemble and single-molecule kinetics». Proceedings of the National Academy of Sciences 99 (21): 13481–6. doi:10.1073/pnas.172501499. PMC 129699. PMID 12359872. 8) Wessels, JA; Huizinga, TW; Guchelaar, HJ (March 2008). «Recent insights in the pharmacological actions of methotrexate in the treatment of rheumatoid arthritis.» (PDF). Rheumatology 47 (3): 249–55. doi:10.1093/rheumatology/kem279. PMID 18045808. 9) Böhm I. Increased peripheral blood B-cells expressing the CD5 molecules in association to autoantibodies in patients with lupus erythematosus and evidence to selectively down-modulate them. Biomed & Pharmacother 2004;58:338 - 343 10) Brody M et al. Mechanism of action of methotrexate: experimental evidence that methotrexate blocks the binding of interleukin 1 beta to the interleukin 1 receptor on target cells. Eur J Clin Chem Clin Biochem. 1993;31(10):667-74 11) Li, MC; Li, R; Spencer, DB (1956). «Effect of methotrexate upon choriocarcinoma». Proc Soc Exp Biol Med 93 (2): 361–366. doi:10.3181/00379727-93-22757. PMID 13379512.

метотрексат.txt · Последние изменения: 2016/03/12 22:47 — nataly

lifebio.wiki

МЕТОТРЕКСАТ-ЭБЕВЕ (METHOTREXAT-EBEWE): лекарственное взаимодействие

МЕТОТРЕКСАТ-ЭБЕВЕ (METHOTREXAT-EBEWE)

Лекарственное взаимодействие

Вероятность гепатотоксичного действия метотрексата возрастает в случае регулярного употребления алкоголя и сопутствующего приема других гепатотоксичных препаратов.При комбинированной терапии метотрексатом и лефлуномидом возрастает частота развития панцитопении и гепатотоксичных эффектов.Антибиотики для перорального применения (тетрациклины, хлорамфеникол и неабсорбируемые антибиотики широкого спектра действия) могут снижать всасывания метотрексата в ЖКТ и вмешиваться в энтерогепатическую циркуляцию вследствие ингибирования микрофлоры кишечника или угнетения бактериального метаболизма.Пенициллины, ципрофлоксацин, цефалотин, гликопептиды могут снижать почечный клиренс метотрексата, вследствие чего может повышаться его концентрация в сыворотке крови и усиливаться токсическое действие на систему кроветворения и ЖКТ.Пробенецид, слабые органические кислоты (например, "петлевые" диуретики) и пиразолы (фенилбутазон) могут замедлять элиминацию метотрексата, вследствие чего может повышаться его концентрация в сыворотке крови и усиливаться гематологическая токсичность.Риск токсических эффектов метотрексата повышается в случае комбинированного применения с НПВС или салицилатами.При сопутствующей терапии препаратами, которые могут оказывать неблагоприятное действие на костный мозг (например, сульфаниламидами, триметопримом/сульфаметоксазолом, хлорамфениколом, пириметамином), следует принимать во внимание возможность развития более выраженных гематологических нарушений.При сопутствующей терапии препаратами, вызывающими дефицит фолатов (например,триметопримом/сульфаметоксазолом), токсическое действие метотрексата может усиливаться.Одновременное использование непрямых антикоагулянтов и гиполипидемических препаратов (холестирамин) усиливает токсичность метотрексата.При комбинированном применении противоревматических препаратов (например, соли золота, пеницилламины, гидроксихлорохины, азатиоприны, циклоспорины) и метотрексата токсическое действие последнего не усиливается. В случае одновременного применения сульфасалазина и метотрексата действие последнего может потенцироваться вследствие ингибирования синтеза фолиевой кислоты.При совместном применении метотрексата и ингибиторов протонной помпы (например, омепразола или пантопразола) почечная элиминация метотрексата может задерживаться, а пантопразол может ингибировать почечную элиминацию метаболита 7-гидроксиметотрексата, что в одном случае сопровождалось развитием миалгии и тремора.В период лечения метотрексатом следует избегать чрезмерного употребления напитков, содержащих кофеин и теофиллин (кофе, сладкие напитки, содержащие кофеин, черный чай). Метотрексат снижает клиренс теофиллина.Необходимо принимать во внимание фармакокинетическое взаимодействие между метотрексатом и флуклоксациллином и антиконвульсантами (снижается концентрация метотрексата в крови), 5-фторурацилом (увеличивается период полувыведения 5-фторурацила). В случае совместного применения с другими цитостатиками клиренс метотрексата может снижаться.Витаминные препараты или препараты железа для перорального применения, содержащие фолиевую кислоту, могут изменять ответ на терапию метотрексатом.При смешивании растворов метотрексата с хлорпромазина гидрохлоридом, дроперидолом, идарубицином, метоклопрамида гидрохлоридом, гепарином, преднизолона натрия фосфатом и прометазина гидрохлоридом возможно выпадение осадка или помутнение раствора.Вследствие конкурентного связывания с сывороточным альбумином при одновременном применении метотрексата фенилбутазонами, фенитоином, токсичность метотрексата может быть увеличена.У нескольких пациентов с псориазом или грибовидным микозом, получавших лечение метотрексатом в комбинации с PUVA-терапией (метоксален и ультрафиолетовое облучение) был выявлен рак кожи.Следует соблюдать осторожность при одновременном введении эритроцитарной массы и метотрексата.Сочетание с радиотерапией может увеличивать риск некроза мягких тканей.Метотрексат может снижать иммунологический ответ на вакцинацию. При одновременном введении с живой вакциной могут развиться тяжелые антигенные реакции.L-аспарагиназа является антагонистом метотрексата.Проведение анестезии с использованием динитрогена оксида может привести к развитию непредсказуемой тяжелой миелосупрессии и стоматита.Амиодарон может способствовать изъязвлению кожи.Парентеральное применение ацикловира на фоне интратекального введения метотрексата повышает риск развития неврологических нарушений.

вернуться к статье

Не нашли нужно информации?Еще более полную инструкцию к препарату «метотрексат-эбеве (methotrexat-ebewe)» можно найти здесь:

pro-tabletki.info /метотрексат-эбеве (methotrexat-ebewe)

Уважаемые врачи!

Если у вас есть опыт назначения этого препарата своим пациентам -- поделитесь результатом (оставьте комментарий)! Помогло ли это лекарство пациенту, возникли ли побочные эффекты во время лечения? Ваш опыт будет интересен как вашим коллегам, так и пациентам.

Уважаемы пациенты!

Если вам было назначено это лекарство и вы прошли курс терапии, расскажите -- было ли оно эффективным (помогло ли), были ли побочные эффекты, что вам понравилось/не понравилось. Тысячи людей ищут в Интернет отзывы к различным лекарствам. Но только единицы их оставляют. Если лично вы не оставите отзыв на эту тему -- прочитать остальным будет нечего.

Большое спасибо! / sitemap-index.xml

На этом сайте я собрала инструкции, отзывы и мнения о различных медицинских препаратах.

Здесь нет заказных статей, а расходы оплачиваются за счёт рекламных блоков. Все мнения, кроме мнений материально заинтересованных лиц, публикуются.

Над проектом работает дипломированный провизор — то есть я сама — и мне можно задавать вопросы, не стесняйтесь. Спасибо!

Об авторе

www.provizor-online.ru

Метотрексат: инструкция и применение : инструкция по применению

Общая характеристика

При пероральном приёме метотрексат абсорбируется в ЖКТ благодаря активному транспорту, затем поступает в печень через воротную вену. Препарат в дозе 10-25 мг абсорбируется на 25-100%, в среднем - на 60-70%, а его биодоступность варьирует от 28 до 94%. Такие колебания биодоступности метотрексата при пероральном приёме у разных пациентов одна из причин, ограничивающих применение препарата.

Максимальную концентрацию препарата в крови отмечают через 2-4 часа. Если метотрексат принимается с пищей, это замедляет достижение пиковой концентрации примерно на 30 минут, однако уровень его абсорбции и биодоступность не меняются, поэтому больные могут принимать метотрексат во время еды. Препарат связывается с альбумином (50%) и конкурирует с другими препаратами за участки связывания с этой молекулой.

Метотрексат выводится из организма преимущественно почками (80%) путём клубочковой фильтрации и канальцевой секреции и в меньшей степени билиарной системой (10-30%). Т1/2 препарата в плазме крови составляет 2-6 часов. Развитие почечной недостаточности приводит к замедлению экскреции препарата и увеличивает его токсичность; при клиренсе креатинина менее 50 мл/мин дозу метотрексата следует уменьшить не менее чем на 50%.

Несмотря на достаточно быстрое выведение из крови, метаболиты метотрексата обнаруживают внутриклеточно в течение 7 и более дней после однократного приёма препарата. У больных ревматоидным артритом метотрексат интенсивно накапливается в синовиальной ткани суставов. При этом метотрексат не оказывает значимого токсического действия на хондроциты in vitro и in vivo.

Как действует метотрексат?

Терапевтическая эффективность и токсические реакции, возникающие в процессе лечения, во многом обусловлены антифолатными свойствами препарата. В организме человека фолиевая кислота расщепляется ферментом дигидрофолатредуктазой с образованием метаболически активных продуктом дигидрофолиевой и тетрагидрофолиевой кислот, принимающих участие в конверсии гомоцистеина в метионин, образовании пуринов и тимидилата, необходимых для синтеза ДНК. Один из основных фармакологических эффектов метотрексата - инактивация дигидрофодатредуктазы. Кроме того, в клетке метотрексат подвергается полиглютамилированию с образованием метаболитов. сильно влияющих на биологическую активность препарата. Эти метаболиты, в отличие от нативного метотрексата, оказывают ингибиторное и действие не только на дигидрофолатредуктазу, но и на другие фолатзависимые ферменты, включая тимидилатсинтетазу, 5-аминоимидазол-4-карбоксамидорибонуклеотид, трансамилазу и др.

Предполагают, что полная ингибиция дигидрофодатредуктазы, приводящая к снижению синтеза ДНК, происходит главным образом при назначении сверхвысоких доз метотрексата (100-1000 мг/м2) и составляет основу антипролиферативного действия препарата, имеющего важное значение при лечении онкологических больных. Если метотрексат используется в низких дозах, то фармакологические эффекты препарата связаны с действием его глютаминированных метаболитов, ингибирующих активность 5-аминоимидазол-4-карбоксамидорибонуклеотида, что ведёт к избыточному накоплению аденозина. Пуриновый нуклеозид аденозин, образующийся после внутриклеточного расщепления трифосфата аденозина, обладает способностью подавлять агрегацию тромбоцитов и модулировать иммунные и воспалительные реакции.

Некоторые фармакологические эффекты метотрексата могут быть связаны с его влиянием на синтез полиаминов, необходимых дли пролиферации клеток и синтеза белка и принимающих участие в клеточно-опосредованных иммунных реакциях.

Метотрексат имеет противовоспалительное и иммуномодулирующее действие, в основе этих эффектов лежат следующие механизмы:

индукции апоптоза быстропролиферирующих клеток, и частности активированных Т-лимфоцитов, фибробластов и синовиоцитов;
ингибиция синтеза провоспалительных цитокинов ИЛ-1 и ФНО-а:
усиление синтеза антивоспалительных цитокинов ИЛ-4 и ИЛ-10;
подавление активности матриксных металлопротеиназ.

Метотрексат: что необходимо знать пациенту?

убедить их избегать приёма алкоголя (крепких напитков, вина и пива): увеличивается риск поражения печени; избыточного приёма кофеина: снижается эффективность лечения, бесконтрольного приёма НПВП;
информировать мужчин и женщин репродуктивного возраста о необходимости контрацепции;
обсудить потенциальные лекарственные взаимодействия, особенно приём салицилатов и безрецептурных НПВП.
убедить немедленно прекратить принимать метотрексат при появлении признаков инфекции, кашля, одышки, кровотечения;
обратить особое внимание на то, что метотрексат принимают один раз в неделю, а ежедневный приём препарата может привести к смертельным осложненным;
обратить внимание на необходимость тщательного динамического наблюдения;
рассказать о наиболее частых побочных эффектах лечения и дать рекомендации по снижению их риска и выраженности.

ilive.com.ua

Метотрексат: инструкция по применению препарата

Показания к применению препарата Метотрексат

Хорионкарцинома матки, острый лимфолейкоз, опухоли ЦНС (лейкемоидная инфильтрация мозговых оболочек), рак молочной железы, рак головы и шеи, рак легких, мочевого пузыря, желудка; болезнь Ходжкина, неходжкинская лимфома, ретинобластома, остеосаркома, саркома Юинга, саркома мягких тканей; рефрактерный псориаз (только при установленном диагнозе в случае резистентности к другим видам терапии), ревматоидный артрит.

Форма выпуска препарата Метотрексат

таблетки 2.5 мг; флакон (флакончик) 100 , коробка (коробочка) 1; таблетки, покрытые оболочкой 2.5 мг; банка (баночка) полимерная 50 , пачка картонная 1; таблетки, покрытые оболочкой 2.5 мг; упаковка контурная ячейковая 10 , пачка картонная 1,2,3,4,5,6,8,10; таблетки, покрытые оболочкой 2.5 мг; упаковка контурная ячейковая 50 , пачка картонная 2,3,4,5,6,8,10;

таблетки, покрытые оболочкой 2.5 мг; контейнер полимерный 10,20,30,40,50,100 шт., пачка картонная 1;таблетки, покрытые пленочной оболочкой 2.5 мг; упаковка контурная ячейковая 10 , пачка картонная 1,2,3,5; таблетки, покрытые пленочной оболочкой 2.5 мг; флакон (флакончик) полимерный 50 , пачка картонная 1; таблетки, покрытые пленочной оболочкой 2.5 мг; банка (баночка) темного стекла 50 , пачка картонная 1;

Фармакодинамика препарата Метотрексат

Ингибирует дигидрофолатредуктазу (ДГФ), превращающую дигидрофолиевую кислоту в тетрагидрофолиевую, являющуюся донором одноуглеродных групп в синтезе пуриновых нуклеотидов и тимидилата, необходимых для синтеза ДНК. Кроме того, в клетке метотрексат подвергается полиглутаминированию с образованием метаболитов, оказывающих ингибиторное действие не только на ДГФ, но и на другие фолатзависимые ферменты, включая тимидилатсинтетазу, 5-аминоимидазол−4-карбоксамидорибонуклеотид(АИКАР)трансамилазу.

Подавляет синтез и репарацию ДНК, клеточный митоз, в меньшей степени влияет на синтез РНК и белка. Обладает S-фазовой специфичностью, активен в отношении тканей с высокой пролиферативной активностью клеток, тормозит рост злокачественных новообразований. Наиболее чувствительны активно делящиеся клетки опухолей, а также костного мозга, эмбриона, слизистых оболочек полости рта, кишечника, мочевого пузыря.

Оказывает цитотоксическое действие, обладает тератогенными свойствами.

Фармакокинетика препарата Метотрексат

После приема внутрь в дозе 30 мг/м2 и ниже быстро и полностью всасывается из ЖКТ (биодоступность около 60%). У детей с лейкемией показатель абсорбции колеблется от 23 до 95%. Абсорбция значительно снижается при превышении дозы 80 мг/м2 (возможно из-за эффекта насыщения). Cmax достигается через 1–2 ч при пероральном и через 30–60 мин при в/м введении. Прием с пищей замедляет время, необходимое для достижения Сmax, примерно на 30 мин, но уровень абсорбции и биодоступность не меняются.

После в/в введения быстро распределяется в пределах объема, эквивалентного общему объему жидкостей организма. Первоначальный объем распределения — 0,18 л/кг (18% массы тела), равновесный объем распределения составляет 0,4–0,8 л/кг (40–80% массы тела).

Использование препарата Метотрексат во время беременности

Противопоказано при беременности (может вызвать гибель плода или стать причиной врожденных уродств).

Категория действия на плод по FDA — X.

На время лечения следует прекратить грудное вскармливание.

Противопоказания к применению препарата Метотрексат

Гиперчувствительность, иммунодефицит, анемия (в т.ч. гипо- и апластическая), лейкопения, тромбоцитопения, лейкоз с геморрагическим синдромом, печеночная или почечная недостаточность.

Побочные действия препарата Метотрексат

Со стороны нервной системы и органов чувств: энцефалопатия (особенно при введении множественных доз интратекально, а также у больных после облучения головного мозга), головокружение, головная боль, нарушение зрения, сонливость, афазия, боль в области спины, ригидность мышц задней части шеи, судороги, паралич, гемипарез; в отдельных случаях — утомление, слабость, спутанность сознания, атаксия, тремор, раздражительность, кома; конъюнктивит, избыточное слезотечение, катаракта, светобоязнь, корковая слепота (при высоких дозах).

Со стороны сердечно-сосудистой системы (кроветворение, гемостаз): анемия, лейкопения, тромбоцитопения, нейтропения, лимфопения (особенно Т-лимфоциты), гипогаммаглобулинемия, геморрагия, септицемия вследствие лейкопении; редко — перикардит, экссудативный перикардит, гипотензия, тромбоэмболические изменения (артериальный тромбоз, церебральный тромбоз, тромбоз глубоких вен, тромбоз почечной вены, тромбофлебит, легочная эмболия).

Со стороны респираторной системы: редко — интерстициальный пневмонит, фиброз легких, обострение легочных инфекций.

Со стороны органов ЖКТ: гингивит, фарингит, язвенный стоматит, анорексия, тошнота, рвота, диарея, затрудненное глотание, мелена, изъязвление слизистой оболочки ЖКТ, желудочно-кишечное кровотечение, энтерит, поражение печени, фиброз и цирроз печени (вероятность повышена у больных, получающих непрерывную или длительную терапию).

Со стороны мочеполовой системы: цистит, нефропатия, азотемия, гематурия, гиперурикемия или выраженная нефропатия, дисменорея, нестойкая олигоспермия, нарушение процесса оогенеза и сперматогенеза, фетальные дефекты.

Со стороны кожных покровов: кожная эритема, зуд, выпадение волос (редко), фотосенсибилизация, экхимоз, угревидное высыпание, фурункулез, шелушение, де- или гиперпигментация кожи, образование волдырей, фолликулит, телеангиэктазия, токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса — Джонсона.

Аллергические реакции: лихорадка, озноб, сыпь, крапивница, анафилаксия.

Прочие: иммуносупрессия, редко — оппортунистическая инфекция (бактериальная, вирусная, грибковая, протозойная), остеопороз, васкулит.

Способ применения и дозы препарата Метотрексат

Дозу индивидуализируют в зависимости от вида опухоли, стадии заболевания, эффективности терапии, переносимости.

Применяемые дозы в соответствии со схемами лечения разделяют на обычные (низкие) дозы (разовая доза ниже 100 мг/м2), средние (разовая доза 100–1000 мг/м2) и высокие (разовая доза выше 1000 мг/м2).

Терапия обычными дозами (без прикрытия кальция фолинатом): в/в 15–20 мг/м2 2 раза в неделю или 30–50 мг/м2 однократно в неделю, или в/м, в/в 15 мг/м2 в день 5 дней с повторением через 2–3 нед.

Терапия средними дозами: в/в 50–150 мг/м2 (без прикрытия кальция фолинатом) с повторением через 2–3 нед или 240 мг/м2 (в/в инфузия свыше 24 ч под прикрытием кальция фолината) c повторением через 4–7 дней; или 500–1000 мг/м2 (в/в инфузия свыше 36–42 ч под прикрытием кальция фолината) с повторением через 2–3 нед.

Терапия высокими дозами (под прикрытием кальция фолината): 1000–1200 мг/м2 (в/в инфузия 1–6 ч) с повторением через 1–3 нед (требует мониторинга уровня метотрексата в сыворотке крови).

Интратекально 0,2–0,5 мг/кг массы тела или 8–12 мг/м2 через каждые 2–3 дня. Максимальная доза для интратекального введения — 15 мг/м2. После уменьшения симптомов интервалы между курсами терапии составляют неделю, затем — месяц, пока не нормализуются показатели цереброспинальной жидкости. Профилактические интратекальные введения показаны каждые 6–8 нед.

В тяжелых случаях генерализованного резистентного псориаза, включая псориатический артрит и другие аутоиммунные заболевания, парентерально 10–50 мг метотрексата с недельным интервалом. При резистентном ревматоидном артрите — в/м 5–15 мг 1 раз в неделю, максимальная доза в неделю — 25 мг.

Внутрь (перед едой). Обычно начальная доза — 2,5–5 мг, далее дозу постепенно увеличивают до 7,5–25 мг в неделю, еженедельная доза — 10–25 мг, максимальная суммарная доза — 25 мг в неделю. Обычно 2,5 мг метотрексата принимают 3 раза в неделю с 12-часовым интервалом и с перерывом в неделю (понедельник — утром и вечером, вторник — утром, далее — перерыв до следующего понедельника).

Передозировка препаратом Метотрексат

Симптомы: специфические симптомы отсутствуют.

Лечение: немедленное введение кальция фолината для нейтрализации миелотоксического действия метотрексата (внутрь, в/м или в/в). Доза кальция фолината должна быть по меньшей мере равна дозе метотрексата, ее необходимо ввести в течение первого часа; последующие дозы вводят по мере надобности. Увеличивают гидратацию организма, проводят ощелачивание мочи во избежание выпадения в осадок препарата и его метаболитов в мочевых путях.

Взаимодействия препарата Метотрексат с другими препаратами

Усиленному и пролонгированному действию метотрексата, приводящему к интоксикации, способствует одновременное применение НПВС, барбитуратов, сульфаниламидов, кортикостероидов, тетрациклинов, триметоприма, хлорамфеникола, парааминобензойной и парааминогиппуровой кислот, пробенецида. Фолиевая кислота и ее производные снижают эффективность. Усиливает действие непрямых антикоагулянтов (производные кумарина или индандиона) и повышает риск кровотечений. Препараты группы пенициллина снижают почечный клиренс метотрексата. При одновременном применении метотрексата и аспарагиназы возможно блокирование действия метотрексата. Неомицин (для приема внутрь) может снижать всасывание метотрексата (для приема внутрь). Препараты, вызывающие патологические изменения крови, усиливают лейкопению и/или тромбоцитопению, если эти препараты оказывают такое же, как и метотрексат, действие в отношении функции костного мозга. Другие препараты, вызывающие угнетение функции костного мозга, или лучевая терапия потенцируют эффект и аддитивно угнетают функцию костного мозга. Возможен синергический цитотоксический эффект с цитарабином при одновременном использовании. При одновременном применении метотрексата (интратекально) с ацикловиром (парентерально) возможны неврологические нарушения. В сочетании с живыми вирусными вакцинами может вызывать интенсификацию процесса репликации вакцинного вируса, усиление побочного действия вакцины и снижение выработки антител в ответ на введение как живых, так и инактивированных вакцин.

Меры предосторожности при приеме препарата Метотрексат

Применяют под тщательным врачебным контролем. Для своевременного выявления симптомов интоксикации необходимо контролировать состояние периферической крови (количество лейкоцитов и тромбоцитов: сначала через день, затем каждые 3–5 дней в течение первого месяца, далее 1 раз в 7–10 дней, в период ремиссии — 1 раз в 1–2 нед), активность печеночных трансаминаз, функцию почек, периодически проводить рентгеноскопию органов грудной клетки. Терапию метотрексатом прекращают, если число лимфоцитов в крови составляет менее 1,5·109/л, количество нейтрофилов — менее 0,2·109/л, количество тромбоцитов менее 75·109/л. Повышение уровня креатинина на 50% и более первоначального содержания требует повторного измерения клиренса креатинина. Возрастание уровня билирубина требует интенсивной дезинтоксикационной терапии. Исследование костномозгового кроветворения рекомендуется проводить до лечения, 1 раз в период лечения и по окончании курса. Уровень метотрексата в плазме определяют сразу же после окончания инфузии, а также через 24, 48 и 72 ч (для выявления признаков интоксикации, которую купируют введением кальция фолината).

Во время лечения в повышенных и высоких дозах необходимо следить за рН мочи (реакция должна быть щелочной в день введения и в последующие 2–3 дня). Для этого в/в (капельно) вводят смесь из 40 мл 4,2% раствора натрия гидрокарбоната и 400–800 мл изотонического раствора натрия хлорида накануне, в день лечения и в последующие 2–3 дня. Лечение метотрексатом в повышенных и высоких дозах сочетают с усиленной гидратацией (до 2 л жидкости в сутки).

Следует обратить особое внимание на случаи снижения кроветворной функции костного мозга, вызванные применением лучевой терапии, химиотерапии или длительным применением некоторых препаратов (сульфаниламиды, производные амидопирина, хлорамфеникол, индометацин). В таких случаях обычно ухудшается общее состояние, что представляет наибольшую опасность для больных молодого и пожилого возраста.

При развитии диареи и язвенного стоматита терапию метотрексатом необходимо прервать, в противном случае это может привести к развитию геморрагического энтерита. При появлении признаков пульмональной токсичности (особенно сухой кашель без мокроты) лечение метотрексатом рекомендуется прекратить из-за риска, возможно, необратимого токсического действия на легкие. С осторожностью назначают больным с нарушенной функцией печени и/или почек (дозы снижают).

Следует избегать применения алкоголя и препаратов, обладающих гепатотоксичностью, т.к. их использование при лечении метотрексатом увеличивает риск поражения печени; длительного пребывания на солнце. При комбинированном лечении следует принимать каждый препарат в назначенное время; при пропущенной дозе препарат не принимают, дозу не удваивают.

В период лечения не рекомендуется проведение вакцинации вирусными вакцинами, следует избегать контакта с людьми, получившими вакцину против полиомиелита, с больными бактериальными инфекциями. Применять живые вирусные вакцины у больных лейкозом в стадии ремиссии не следует по крайней мере в течение 3 мес после последнего курса химиотерапии. Иммунизацию пероральной вакциной против полиомиелита людей, находящихся в близком контакте с таким больным, особенно членов семьи, следует отсрочить.

Появление признаков угнетения функции костного мозга, необычных кровотечений или кровоизлияний, черного дегтеобразного стула, крови в моче или кале или точечных красных пятен на коже требует немедленной консультации врача.

Соблюдать осторожность во избежание случайных порезов острыми предметами (безопасной бритвой, ножницами), избегать занятий контактными видами спорта или других ситуаций, при которых возможны кровоизлияние или травмы.

Наличие асцита, плевральных экссудатов, выпота в области операционных ран способствует накоплению метотрексата в тканях и усилению его действия, что может привести к интоксикации организма.

Стоматологические вмешательства следует по возможности завершить до начала терапии или отложить до нормализации картины крови (возможно повышение риска микробных инфекций, замедление процессов заживления, кровоточивость десен). В ходе лечения соблюдать осторожность при использовании зубных щеток, нитей или зубочисток.

У больных с развившейся в результате применения метотрексата тромбоцитопенией рекомендуется соблюдать особые меры предосторожности (ограничение частоты венопункций, отказ от в/м инъекций, проведение анализов мочи, кала и секретов на скрытую кровь; предотвращение запоров, отказ от употребления ацетилсалициловой кислоты и т.д.), при лейкопении — тщательно следить за развитием инфекций. У больных с нейтропенией при повышении температуры применение антибиотиков необходимо начинать эмпирически.

Особые указания при приеме препарата Метотрексат

Метотрексат для инъекций в виде лиофилизированного порошка в связи с присутствием консерванта не пригоден для интратекального введения.

Следует избегать зачатия во время лечения метотрексатом и после него (мужчинам — 3 мес после лечения, женщинам — не менее одного овуляционного цикла). После проведения курса лечения метотрексатом рекомендуется применение кальция фолината для уменьшения токсических эффектов высоких доз препарата.

Следует соблюдать необходимые правила использования и уничтожения препарата.