Гематоэнцефалический барьер для антибиотиков. Антибиотики проникающие через гематоэнцефалический барьер

Гематоэнцефалический барьер

Нормальная деятельность головного мозга возможна лишь в условиях биохимического и электролитного гомеостаза (равновесия). Поэтому жизненно необходимо, чтобы мозг был надежно защищен от попадания веществ, способных изменить работу центральной нервной системы. Для этого и существует гематоэнцефалический барьер, или сокращенно ГЭБ.

Для чего нам нужен ГЭБ

ГЭБ — это полупроницаемая мембрана, которая отделяет мозг от кровеносного русла. Этот барьер состоит из эндотелиальных клеток, астроцитов и перицитов. Мембрана имеет особо «плотное» расположение капилляров, что и является основой барьера, предохраняющего мозг от проникновения большинства веществ, циркулирующих в крови.

ГЭБ сохраняет специфическую внеклеточную среду вокруг нейронов, поддерживая концентрацию аминокислот, аскорбиновой и фолиевой кислот даже при снижении их концентрации в сыворотке крови.

Читайте также: Инновации в нейронауках

Кроме того, абсолютно необходимо, чтобы никакие патогенные микробы не могли попасть в головной мозг. Иначе наступает катастрофа. Типичный пример: микроб менингита, так называемый менингококк, вполне мирно может проживать в носоглотке, но при ослаблении защитных сил (и нарушении проницаемости ГЭБ) менингококк попадает в центральную нервную систему, поражая оболочки головного мозга и вызывая потенциально смертельную болезнь — гнойный менингит.

Повышение проницаемости ГЭБ также характерно и для других заболеваний нервной системы. Например, при рассеянном склерозе активированные Т-лимфоциты легко преодолевают ГЭБ и вызывают поражение мозга.

Как ГЭБ работает на практике

Проницаемость гематоэнцефалического барьера напрямую зависит от величины молекул. Маленькие молекулы кислорода, углекислого газа проходят вообще без проблем. Но чем крупнее молекула вещества, тем труднее ей пробраться. Впрочем, существуют способы облегчить эту задачу. Например, давно замечено, что жирорастворимые вещества диффундируют через барьер на ура. Это свойство используется при создании некоторых лекарств, например снотворных барбитуратов.

Интересна ситуация с таким важным веществом, как глюкоза. Пониженный ее уровень — гипогликемия мозга — проявляет себя в виде головной боли, нарушений внимания, спутанности сознания и эпилептических приступов. При этом концентрация сахара в крови может оставаться нормальной (!). Тут «заупрямился» ГЭБ и возникли нарушения в системе переноса глюкозы.

Кстати, все больше и больше свидетельств, что классическая эпилепсия, происхождение которой в известной мере остается загадкой для врачей, является «болезнью ГЭБ», когда нарушен транспорт глюкозы в тканях мозга.

ГЭБ и фармакология

Давайте сразу уясним, что большинству лекарств незачем преодолевать этот барьер. К примеру, средство от расстройства желудка должно держаться подальше от мозга и заниматься своим прямым делом в пищеварительном тракте. Но если возникло серьезное поражение центральной нервной системы, «тогда мы идем к вам!».

Антибиотикам желательно добраться до мозга при инфекционных поражениях, противоконвульсивным препаратам — для лечения судорог и, уж конечно, нейролептикам — для купирования острых психозов. Эффективность вышеперечисленных препаратов напрямую зависит от проницаемости ГЭБ.

А вот при болезни Паркинсона, для которой характерен недостаток допамина в мозге, не удастся восполнить этот дефицит ни таблетками, ни уколами, потому что допамин через ГЭБ, к сожалению, не проходит. Хотя, например, предшественник допамина — Л-допа — способен преодолеть ГЭБ. Но все-таки это не совсем то, что нужно.

Кстати, похожая ситуация при депрессиях, в патогенезе которых большую роль играет глютамат. Глютамат также не проникает через через ГЭБ. Поэтому глотать его бессмысленно.

Когда ГЭБ может рухнуть?

Существует ряд ситуаций, при которых страдает ГЭБ и мозг остается незащищенным. Это может случиться при высоком артериальном давлении, поэтому стоит держать его под контролем. Внутривенное введение гиперосмолярных растворов также несет в себе угрозу нарушения барьера. Длительное воздействие микроволнового излучения и радиации доказанно считается причинами нарушений ГЭБ. Инфекции центральной нервной системы типично дают сбои в работе барьера. Также нарушения возможны при травмах мозга, его ишемии, воспалении и инсультах.

А если ГЭБ не пускает, но нам очень нужно?

Существует ряд заболеваний головного мозга, когда жизненно важно пропихнуть лекарство в определенный участок мозга. Чаще всего это онкология. Для этого используется метод «локального открытия ГЭБ». Лучше всего работают маннитол и его аналоги, которые вводятся в артерию мозга под контролем компьютерного томографа.

Маннитол открывает ГЭБ примерно на час, и за это время опухоль подвергается воздействию химиотерапии. С уходом маннитола дверь в мозг закрывается. И правильно — нельзя оставлять мозг без защиты.

Подобным эффектом открытия ГЭБ обладают Лейкотриен С4 и брадикинин. В определенной дозе ГЭБ открывает и гистамин. Кстати, «закрыть дверь» за гистамином можно его антиподом — цимедином. Имейте в виду, что все эти препараты вводятся прицельно в надлежащий кровеносный сосуд. Если принимать их в виде таблеток или инъекций, результата не будет.

Информация для простого пациента

Не ведитесь на рекламу деятелей «народной медицины», утверждающих, что нашли средства, улучшающие состояние психики. Далеко не всякая таблетка, вами проглоченная, вообще доберется до головы. На страже вашего мозга стоит ГЭБ, и чаще всего это только на пользу.

Сергей Боголепов

Фото istockphoto.com

apteka.ru

Гематоэнцефалический барьер для антибиотиков - Определение концентраций антибиотиков в жидкостях и тканях организма и его значение при разработке тактики антибиотикотерапии - Рациональная антибиотикотерапия

Большинство антибиотиков интенсивно проникает в плевральную, асцитичсскую и перикардиальную жидкость. Трудно проходим для антибиотиков гематоэнцефалический барьер (смотрите таблицу ниже).

Характеристика проникновения некоторых антибиотиков в ткань мозга

Это обусловлено густой сетью связей между клетками хориоидальной оболочки, значительными размерами молекул и недостаточной растворимостью в липидах многих антибиотиков. Наилучшей способностью концентрироваться в ткани мозга обладает левомицетин (хорошо растворяется в липидах, мало связывается белками). Его концентрация в ткани мозга превосходит обнаруживаемую в крови.

В ликворе концентрация левомицетина обычно колеблется в пределах 30-50% от уровня, наблюдаемого в крови, для других антибиотиков она составляет 4% или менее При менингитах вследствие увеличения проницаемости клеточных мембран улучшается проницаемость гематоэнцефалического барьера, в связи с чем соотношение уровней антибиотика в ликворе и крови возрастает. Если в норме концентрация ампициллина в ликворе едва достигает 1 мкг/мл при уровне в крови 25 мкг/мл, то при бактериальных менингитах соответствующие уровни концентраций антибиотика в ликворе и крови составляют 2 и 16 мкг/мл, а его содержание в ликворе по отношению к концентрации в крови возрастает с 4—5 до 13—14%.

Аналогичные данные имеются для бензилпенициллина, метициллина, рифампицина, цефалотина, тетрациклинов, карбенициллина, сульфаниламидов, что обусловливает возможность успешного применения этих препаратов при соответствующих формах менингитов.

Несмотря на то что при менингитах повышается содержание в ликворе аминогликозидов, их концентрации и в этом случае недостаточны для подавления большинства грамотрицательных бактерий. Поэтому при менингитах, вызываемых Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli и др., целесообразно эндолюмбальное введение этих антибиотиков.

Хорошо известно, что плацентарный барьер ограничивает проникновение антибактериальных препаратов в кровеносное русло плода, тем не менее многие водорастворимые антибиотики, особенно мало связывающиеся белками, проходят через плаценту.

«Рациональная антибиотикотерапия»,С.М.Навашин, И.П.Фомина

www.medvyvod.ru

Проницаемость гематоэнцефалического барьера для антибиотиков при нейроинфекциях и способы е# коррекции"

1. Акимов Г.А., Михайленко А.А., Никифоров Б.Н. и др. Рецидивирующие гнойные менингиты и назальная ликворея // Журн. невропатол. и психиат. - 1986. - Т. 86, вып. 2. - С. 167-170.

2. Акимова И.М., Отеллин В.А. Ультраструктурные перестройки компонентов гемато- и ликвороэнцефалического барьеров при транскраниальной микрополяризации // Журн. невропатол. и психиат. 1983. - Т. 83, вып. 7. - С. 961-967.

3. Антонова Л.Н., Тимина В.П. Сравнительная эффективность ампициллина и бензилпенициллина при генерализованных формах менингококковой инфекции // Антибиотики. 1976. - № 8. - С. 741-745.

4. Арутюнов А.И., Имшенецкая В.Ф. Значение некоторых факторов в возникновении послеоперационных осложнений в нейрохирургии // Журн. Вопр. нейрохирургии. 1971. -№ 1. - С. 45-51.

5. Афанасьев Ю.И., Юрина Н.А., Котовский Е.Ф. и др. Гистология. М.: Медицина, 2001. - 744 с.

6. Бадалян Л.О., Чехонин В.П., Бембеева Р.Ц. Специфические белки нервной ткани в оценке проницаемости гематоэнцефалического барьера при коматозных состояниях у детей // Журн. невропатол. и психиат. 1997. - Т. 97. -№1.-С. 41-46.

7. Барон М.А., Майорова Н.А. Функциональная стереоморфология мозговых оболочек: Атлас. М.: Медицина, 1982. - 352 с.

8. Белова Т.И., Петрова Н.В., Юнсон Ю. Locus cereleus: регуляция функции ГЭБ в норме и в условиях эмоционального стресса // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 1986. - Т. 101. - № 4. - С. 395-397.

9. Белоусов Ю.Б., Моисеев B.C., Лепахин В.К. Клиническая фармакология и фармакотерапия. -М.: Универсум паблишинг, 1997. 532 с.

10. Беляева И.А., Гусев Е.И., Чехонин В.П. и др. Гематоэнцефалический барьер// Журн. неврол. и психиат. 1999. - № 8. - С. 57-61.

11. Бисага Г.Н. Рассеянный склероз. СПб.: АСПЕТ-ПЛЮС, 2001. - 88 с.

12. Бондаренко Е.С., Фрейдков В .И., Покровская Н.Я. Острые нейроин-фекции у детей. Л.: Медицина, 1986. - 320 с.

13. Борзяк Э.И., Бочаров В.Я., Сапин М.Р. и др. Анатомия человека. М.: Медицина, 1996. - Т. 2. - 560 с.

14. Борисенко С.А., Буров Ю.В. Фармакологические аспекты ГЭБ // Вальдман А.В. Молекулярные основы действия психотропных средств. М.: Б.и., 1986.-С. 129-138.

15. Борисенко С.А., Буров Ю.В. Влияние некоторых фармакологических веществ на изменение проницаемости гематоэнцефалического барьера для 14с-тирозина, вызванное этанолом // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 1987. -Т. 103.-№1.-С. 78-80.

16. Бредбери М. Концепция гемато-энцефалического барьера: Пер. с англ. М.: Медицина, 1983. - 480 с.

17. Бутылина Л.В., Гейтман И.Я., Кивман Г.Я. Проницаемость антибиотиков через ГЭБ у крыс и влияние на этот процесс протеолитических ферментов // Антибиотики. 1976. - Т. 21. - № 2. - С. 155-159.

18. Быков В.Л. Частная гистология человека. СПб.: СОТИС, 1997.301с.

19. Бычковский В.Н., Плештис С.А., Хавриенко Г.П. Роль некоторых биологически активных веществ в патогенезе гнойных менингитов у детей // Вопр. охраны материнства и детства. 1981. - № 6. - С. 72.

20. Васильева Т.Г. Белки СМЖ, как маркеры повреждений при нейрохирургических заболеваниях // Методические рекомендации. Л., 1989. - 20 с.

21. Ващенко М.А., Максимец В.Г. Менингит и менингоэцефалит менин-гококковой этиологии. Киев: Здоровья, 1980. - 119 с.

22. Володин Н.Н., Сидоренко С.В., Белобородова Н.В. и др. Гнойные менингиты у новорожденных (Этиология, патогенез, клиника, диагностика, лечение) // Антибиотики и химиотерапия. 2000. - Т. 45. - № 7. - С. 22-36.

23. Газенко О.Г. Гисто-гематические барьеры и нейрогуморальная регуляция. М.: Наука, 1981. - 314 с.

24. Гайдар Б.В., Шулев Ю.А., Парфенов В.Е. Боевые повреждения черепа и головного мозга // Журн. Вопр. нейрохирургии. 1997. - № 4. - С. 46-49.

25. Гайдар Б.В. Лечение инфекционных осложнений при открытой черепно-мозговой травме и огнестрельных ранениях черепа и головного мозга // Методические рекомендации по теме НИР 2.98.159.П.5. СПб., 1998. - 38 с.

26. Гаспарян С.С. Методы количественной оценки параметров ликворо-динамики // Журн. Вопр. нейрохирургии. 1982. - № 5. - С. 51-56.

27. Гланц С. Медико-биологическая статистика: Пер. с англ. М.: Практика, 1999.-459 с.

28. Голдстейн Г.У., Бец А.Л. Гематоэнцефалический барьер // В мире науки. 1986. - № 11. - С. 40-49

29. Горбунов В.И. О патогенезе внутричерепных гнойных осложнений при тяжелой черепно-мозговой травме // Нейрохирургия. 1998. - № 2. - С. 2225.

30. Григорьев С.Г., Перфилов A.M., Левандовский В.В. и др. Пакет прикладных программ STATGRAPHICS на персональном компьютере: Практическое пособие по обработке результатов медико-биологических исследований. -СПб.: Б.и., 1992.-104 с.

31. Громановский М.Н. Влияние витамина Р на проницаемость ГЭБ и функциональное состояние животных в норме и при воздействии ионизирующей радиации в малых дозах // Мат. 4 совещания. «Гисто-гематический барьер».-М, 1969.-С. 79-80.

32. Гроппа С.А., Чехонин В.П. Специфические антигены мозга как показатели проницаемости гематоэнцефалического барьера при болезни Альцгей-мера // Журн. невропатол. и психиат. 1991. - Т. 91. - № 9. - С. 50-52.

33. Гузева В.И., Михайлов И.Б. Особенности диагностики, течения и лечения менингитов у детей // Методические рекомендации. СПб., 1994. - 40 с.

34. Гузева В.И. Руководство по детской неврологии. СПб.: СПбГПМА, 1998.-496 с.

35. Гуща А.Л., Юдин В.А., Федосеев А.В. и др. Применение эндоваску-лярного лазерного облучения крови в комплексной терапии острого панкреатита и перитонита в эксперименте и клинике // Вестник хирургии. 1988. - № 2. -С. 34-36.

36. Дворский О.В. Изменения проницаемости гематоэнцефалического барьера и его клиническая оценка у больных нейролейкозом: Автореф. дисс. . канд. мед. наук. Л., 1984. - 20 с.

37. Деденко И.К. Влияние внутривенного лазерного облучения крови на гомеостаз больных геморрагическим панкреатитом // Клинич. медицина. -1989. № 8. - С. 70-73.

38. Добровольский Г.Ф. Парацеребральные барьеры оболочек головного мозга // Журн. невропатол. и психиат. 1982. - Т. 82. - вып. 7. - С. 1-8.

39. Дубровина Т.Н. Функциональные состояния гематоэнцефалического барьера при воздействии малых доз лучей Рентгена: Автореф. дисс. . канд. биол. наук. М., 1971 - 17 с.

40. Дуус П. Топический диагноз в неврологии: Пер. с англ. М.: ВАЗАР-ФЕРРО, 1996.-382 с.

41. Емельянов А.Ю. Травматическая энцефалопатия: Дисс. . д-ра. мед. наук. СПб., 1999. - 422 с.

42. Еременко С.А. Гематоэнцефалический барьер при некоторых физиологических и патологических состояниях организма: Автореф. дисс. . канд. мед. наук. Минск, 1964. - 17 с.

43. Есипов С.Е., Жиркова Л.Л., Воронкова В.В. Новый математический подход при определении концентрации антибиотиков методом диффузии в агар // Антибиотики и химиотерапия. 1998. - Т. 43. - № 2. - С. 14-19.

44. Есипова О.Г. Медикаментозная коррекция нарушений микроциркуляции и изменений гематоэнцефалического барьера при ишемическом инсульте: Автореф. дис. . канд. мед. наук. СПб, 2002. - 28 с.

45. Жилинская Н.Т. Деструктивные и компенсаторно-восстановительные процессы в черной субстанции головного мозга при огнестрельном ранении головы: Дис. . канд. биол. наук. СПб., 1998. - 179 с.

46. Житнухин Ю.Л., Софронов Б.Н. Нарушение проницаемости гематоэнцефалического барьера при развитии аллергических процессов в нервной системе // Патол. физиология и эксперим. терапия. 1989. - № 5. - С. 44-47.

47. Зайцев И.А. Ликворогемодинамические нарушения и их медикаментозная коррекция при менингитах различной этиологии: Автореф. дис. . канд. мед. наук. Луганск, 1991. - 28 с.

48. Иванов К.С. Менингококковая инфекция у лиц молодого возраста (клиника, диагностика, лечение): Дисс. . д-ра. мед. наук. Л., 1982. - 431 с.

49. Иванов К.С., Лобзин Ю.В. Влияние глюкокортикоидов на проникновение бензилпенициллина через гематоэнцефалический барьер, клиническое течение и исходы менингококкового менингита // Антибиотики. 1981. - № 12. -С. 932-936.

50. Имшенецкая В.Ф. Влияние микробного агента, проницаемости антибиотиков в СМЖ на эффективность антибиотикотерапии в нейрохирургии // Автореф. дис. . д-ра. мед. наук. М., 1974. - 44 с.

51. Кассиль Г.Н. Гемато-энцефалический барьер. -М.: Медицина. 1963. -408 с.

52. Кассиль Г.Н. Гемато-энцефалический барьер // Большая мед. энциклопедия. 3-е изд. - М., 1977. - Т. 5. - С. 127-129.

53. Кассиль Г.Н. Мозговой барьер // Наука и жизнь. 1986. - № 11. - С. 97-101.

54. Квитницкий-Рыжов Ю.Н. Отек и набухание головного мозга. Киев: Здоровья, 1978.-183 с.

55. Кибирев А.Б. Воспалительные осложнения черепно-мозговой травмы в остром периоде (клиника, диагностика, прогнозирование, профилактика, лечение): Автореф. дис. . канд. мед. наук. М., 1991. - 16 с.

56. Кивман Г.Я., Рудзит Э.А., Яковлев В.П. Фармакокинетика химиоте-рапевтических препаратов. М.: Медицина. - 1982. - 256 с.

57. Коновалов А.Н., Лихтерман Л.Б., Потапов А.А. и др. Нейротравмато-логия. М.: Вазар, 1994. - 416 с.

58. Коржевский Д.Э. Сосудистое сплетение головного мозга человека: гистогенез и тканевая организация: Автореф. дис. . д-ра. мед. наук. СПб., 2001.-36 с.

59. Костюкова Н.Н., Коржуева Н.А., Деркач С.А. Этиологичекая структура бактериальных менингитов в различных регионах // Журн. микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 1992. - № 7-8. - С. 14-17.

60. Кочеровец В.И., Усанов Е.И., Матвеев Н.В. Современные принципы антибиотикотерапии острых бактериальных менингитов // Антибиотики и химиотерапия. 1989. - № 10. - С. 783-786.

61. Кривохарченко С.П. Исследование проницаемости гематоэнцефалического барьера при экспериментальном аллергическом энцефаломиелите: Автореф. дисс. . канд. мед. наук. Одесса, 1965. - 15 с.

62. Крыжановский Г.Н. Общая патофизиология нервной системы. М.: Медицина, 1997. - 352 с.

63. Крюк А.С., Мостовников В.А., Хохлов И.В. и др. Терапевтическая эффективность низкоинтенсивного лазерного излучения. Минск, 1986. - 232 с.

64. Кузовков А.Г. Функциональные состояния гематоэнцефалического барьера и центральной нервной системы при воздействии некоторых экстремальных факторов: Автореф. дисс. . д-ра мед. наук JI.,1971. - 34 с.

65. Кукес В.Г. Клиническая фармакология. М.: Гэотар медицина 1999.518 с.

66. Куффлер С., Николе Дж. От нейрона к мозгу: Пер. с англ. М.: Мир, 1979.-439 с.

67. Кънева Ж. Гнойни менингита. София: Медицина и физкултура. -1979.-148 с.

68. Левина Е.Н., Трескина О.С., Слепченко Л.М. Лабораторные методы контроля эффективности антибактериальной терапии // Методические рекомендации МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского. М., 1987. - 18 с.

69. Лексин Е.Н. Проницаемость гематоэнцефалического барьера при некоторых заболеваниях нервной системы: Автореф. дис. . канд. мед. наук. -Воронеж, 1965. 16 с.

70. Лисукова Т.Е., Чехонин В.П., Кашин A.M. и др. Нейроспецифические белки и состояние гематоэнцефалического барьера у больных с менингококко-вой и пневмококковой инфекциями // Терапевт, арх. 1991. - Т. 63. - № 11. - С. 71-73.

71. Литвинчук М.Д., Паниевич Т.Л., Шитов Е.Е., Бойко Т.Р. Влияние электрофореза области головы на перенос бензилпенициллина через гемато-энцефалический барьер // Антибиотики и химиотерапия. 1990. - № 11. - С. 39-40.

72. Лобзин B.C., Циновой П.Е. Лечебно-диагностические пункции и блокады в невропатологии. Л.: Медицина, 1973. - 167 с.

73. Лобзин B.C. Менингиты и арахноидиты. М.: Медицина, 1983. - 192с.

74. Лобзин Ю.В. Ближайшие и отдаленные исходы менингококковой инфекции у лиц молодого возраста, реадаптация и реабилитация переболевших: Автореф. дисс. . канд. мед. наук. Л., 1979. - 20 с.

75. Лобзин Ю.В., Пилипенко В.В., Алексеев A.M. Антибиотикотерапия острого бактериального менингита // Клинич. антимикробная химиотерапия. — 2000.-Т. 2. -№ 1.-С. 11-15.

76. Лобзин Ю.В., Пилипенко В.В., Громыко Ю.Н. Менингиты и энцефалиты. СПб.: Фолиант, 2003. - 128 с.

77. Лоуренс Д.Р., Беннит П.Н. Клиническая фармакология: Пер. с англ. -М.: Медицина, 1993. 656 с.

78. Луцевич А.Н., Бендер К.И., Купчиков В.В. Белки плазмы крови и транспорт лекарственных веществ через гематоэнцефалический барьер // Фармакология и токсикология. 1991. - Т. 54. - № 1. - С. 70-76.

79. Луцик Б.Д., Титов М.Б., Крижанская А.Н. Антибиотики, применяемые для лечения больных гнойными менингитами // Врачеб. дело. 1988. - № 6.-С. 116-119.

80. Майзелис М.Я. Гемато-энцефалический барьер и его регуляция. М.: Медицина, 1973.-184 с.

81. Майзелис М.Я. Современные представления о гематоэнцефалическом барьере: нейрофизиологические и нейрохимические аспекты // Журн. высш. нерв, деятельности. 1986. Т. 36. - вып. 4. - С. 611-626.

82. Макаров А.Ю. Клиническая ликворология. Л.: Медицина, 1984.215 с.

83. Малашхия Ю.А. Иммунный барьер мозга. М.: Медицина, 1986.160 с.

84. Марочков А.В. Внутрисосудистое лазерное облучение крови, механизмы взаимодействия и клиническое применение. Минск.: Б.и., 1996. - 85 с.

85. Мартынов Б.В. Патогенетическое обоснование иммунотерапии внутричерепных гнойно-воспалительных осложнений: Дисс. . канд мед. наук. -СПб, 1997. 152 с.

86. Матвеев Н.В. Клиника, диагностика и лечение послеоперационной раневой инфекции в нейрохирургии: Дисс. . канд. мед. наук. СПб., 1995. -172 с.

87. Мерзелюк З.А. Острые бактериальные менингиты (Этиология, структура, оценка диагностических методов, диспансеризация): Автореф. дисс. . канд. мед. наук. Новосибирск, 1990. - 23 с.

88. Методических рекомендаций МЗ СССР по выведению животных из эксперимента-М.: МЗ СССР, 1985. 81 е.

89. Микробиологическая диагностика раневых инфекций в лечебно-диагностических учреждениях армии и флота // Методические рекомендации. -М., 1999.-75 с.

90. Михайленко А.А. Топическая диагностика в неврологии. СПб.: Гиппократ, 2000. - 264 с.

91. Михайленко А.А., Лобзин Ю.В. Структура менингитов в условиях крупного города Северо-западного региона // 7 Всесоюз. конф. по мед. географ. «Региональные проблемы медицинской географии». Л., 1987. - с. 136-137.

92. Михайлов И.Б. Клиническая фармакология. СПб.: Фолиант, 1998.496 с.

93. Мищенко В.А., Горюхина О.А. Структура, проницаемость гематоэнцефалического барьера и перспективы доставки через него лекарственных средств // Журн. неврол. и психиат. 1996. - Т. 96. - № 4. - С. 116-120.

94. Мосийчук Н.М. Проницаемость ГЭБ для антибиотиков в норме и при гнойном менингите: Автореф. дисс. . д-ра. мед. наук. Днепропетровск, 1968. -28 с.

95. Навашин С.М., Фомина И.П. Рациональная антибиотикотерапия. -М.: Медицина, 1982. 495 с.

96. Одинак М.М., Корнилов Н.В., Грицанов А.И. и др. Невропатология контузионно-коммоционных повреждений мирного и военного времени. -СПб.: МОРСАР АВ, 2000. 432 с.

97. Одинак М.М., Вознюк И.А. Нарушения кровообращения головного мозга: медикаментозная коррекция повреждений сосудистого русла. СПб.: ВМедА, 2002. - 80 с.

98. Олюшин В.Е., Фрумин Р.П., Юровицкий JI.A. Актуальные вопросы нейрохирургии. Петрозаводск: Б.и., 1992 - 124 с.

99. Определение чувствительности микроорганизмов к антибиотикам методом диффузии в агар с использованием дисков // Методические рекомендации. М., 1983. - 16 с.

100. Осетров Б.А. Патогенез поражений нервной системы при гриппе: Автореф. дисс. . д-ра. мед. наук. JL, 1981. - 54 с.

101. Панов А.Г., Шварев А.И. История болезни в неврологической клинике. Л.: ВМедА, 1964. - 30 с.

102. Пилипенко В.В. Клинико-лабораторные критерии тяжести, прогноза течения и дифференциальной диагностики бактериальных менингитов и ме-нингоэнцефалитов: Дис. . канд. мед. наук. СПб., 1995. - 220 с.

103. Подколзин Ю.Н. Методы применения некоторых новых антибиотиков в нейрохирургии (клинико-экспериментальное исследование): Автореф. дис. . канд. мед. наук. Л., 1967. - 24 с.

104. Поемный Ф.А. Итоги научных исследований и внедрение в практику методов лечения гнойных менингитов. М.: МОНИКИ, 1977. - С. 5-12.

105. Поляк М.С. Определение чувствительности микроорганизмов к противомикробным препаратам «методом дисков» // Лекция по фармакотерапии. СПб., 1997. - №1 (6). - 20 с.

106. Попова Э.Н., Загребина О.В. Ультраструктура гематоэнцефалического барьера в коре большого мозга при атеросклеротической деменции // Морфология. 1998. - Т. 114. - № 5. - С. 25-30.

107. Пронин В.И., Стаханов М.Л., Евменов В.Ф. и др. Применение лазеров в онкологии и хирургии // Хирургия. 1987. - № 9. - С. 9-15.

108. Пыхонин С.Н. Предупреждение и лечение инфекционных осложнений огнестрельных ранений черепа и головного мозга: Автореф. дис. . канд. мед. наук. СПб., 1992. - 24 с.

109. Рахманов А.Г., Пригожина В.К., Певеров В.А. Инфекционные болезни: Руководство для врачей общей практики. СПб.: Медицина, 1995. - 303 с.

110. Росин Я.А. Структура и функция гистогематических барьеров. -М.: Наука, 1971.-223 с.

111. Росин Я.А. Физиология гисто-гематических барьеров. М.: Наука,1977.-591 с.

112. Росин Я.А. Гематоэнцефалический барьер // Успехи физиол. наук.1978.-Т. 9.-№4.-С. 7-24.

113. Рослый И.М. Динамика биохимических процессов при менингокок-ковой инфекции и гнойных менингитах: Автореф. дис. . канд. мед. наук. М., 1991.-32 с.

114. Самсон А.А. Обоснование рациональной терапии гнойных бактериальных менингитов: Автореф. дис. . канд. мед. наук. Минск, 2001. - 21 с.

115. Сергиенко В.И., Бондарева И.Б. Математическая статистика в клинических исследованиях. М.: Гэотар Медицина., 2000. - 256 с.

116. Сиволодский Е.П., Луканов Н.А. Система ускоренной биохимической идентификации энтеробактерий // Воен.-мед. журн. 1984. - № 9. - с. 3740.

117. Сидоренко С.В., Яковлев С.В. Инфекции в интенсивной терапии. -М.: Зеркало, 2000. 144 с.

118. Синельников Р.Д., Синельников Я.Р. Атлас анатомии человека. -М.: Медицина, 1994. Т. 4. - 319 с.

119. Скала J1.3., Сидоренко С.В., Нехорошева С.П. и др. Практические аспекты современной клинической микробиологии. М.: Лабинфо, 1997. - 184 с.

120. Скоромец А.А., Скоромец Т.А. Топическая диагностика заболеваний нервной системы. СПб.: Политехника, 1996. - 320 с.

121. Скрипченко Н.В. Применение лейкоцитарной взвеси в терапии тяжелых форм бактериальных нейроинфекций у детей: Автореф. дис. . канд. мед. наук. СПб., 1993. - 15 с.

122. Скрипченко Н.В., Сорокина М.Н., Иванова В.В. и др. Серозные менингиты энтеровирусной этиологии // Методические рекомендации. СПб., 2000. - 32 с.

123. Смирнов В.В. Антибиотики. Киев: Вища шк., 1985. - 191 с.

124. Соринсон С.Н., Мирзаев К.М. Комплексная лекарственная терапия при инфекционных болезнях. Ташкент: Медицина, 1987. - 365 с.

125. Сорокина М.Н. Диагностика неврологических осложнений и неотложной терапии бактериальных нейроинфекций у детей: Автореф. дис. . д-ра мед. наук. СПб., 1992. - 48 с.

126. Сорокина М.Н., Скрипченко Н.В., Иванова В.В. и др. Менингокок-ковая инфекция у детей // Методические рекомендации. СПб., 2000. - 56 с.

127. Страчунский Л.С., Белоусова Ю.Б., Козлова С.Н. и др. Антибактериальная терапия. М.: ПОЛИМАГ, 2000. - 208 с.

128. Сэнфорд Д., Гилберт Д., Гербердинг Д., Сэнде М. Антимикробная терапия: Пер. с англ. М.: Практика, 1996. - 220 с.

129. Теплый Д.Л. Влияние витамина Е на проницаемость гематоэнцефалического барьера // Физиол. журн. СССР. 1979. - Т. 65. - № 10. - С. 15061512.

130. Технические условия на диски картонные с антибиотиками № 64-3-203-84.-М.:Б.и, 1984.-15 с.

131. Тец В.В. Справочник по клинической микробиологии. СПб.: Стройлеспечать, 1994. - 224 с.

132. Титов М.Б., Луцик Б.Д. Гнойные менингиты. Киев: Здоровья, 1990.- 158 с.

133. Ткаченко Т.Е. Влияние излучения гелий-неонового и гелий-кадмиевого лазера на бактерии, выделенные при гнойно-воспалительных процессах: Автореф. дис. . канд. мед. наук. Ростов-на-Дону, 1985. - 22 с.

134. Триумфов А.В. Топическая диагностика заболеваний нервной системы -М.: Техлит, 1996. 248 с.

135. Tunkel A., Scheld W. Острый бактериальный менингит // Рус. мед. журн. 1996. - Т. 3. - № 7. - С. 425-437.

136. Успенова К.Т., Байжомартов М,С., Даулбаева С.Ф., Мусабаев М.Х. Этиология острых менингитов в Алма-Ате // Здравоохранение Казахстана. -1988,-№7.-С. 26-28.

137. Ушаков И.Б. Фазные изменения проницаемости гематоэнцефалического барьера мышей после неравномерного Y- облучения // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 1986. - Т. 101. -№ 6.- С. 697-699.

138. Федоров В.П., Ушаков И.Б. Состояние гематоэнцефалического барьера при облучении в условиях гипо- и гипероксии // Радиобиология. 1987. -Т. 27.-вып. 2.-С. 182-188.

139. Федоров В.П., Ушаков И.Б., Корденко А.Н., Дробышев В.И., Давыдов Б.И. Структурно-функциональная организация ГЭБ // Изв. АН СССР, сер. биол. 1989. - № 1. - С. 24-34.

140. Phillips E.J., Simor А.Е. Бактериальные менингиты у детей и взрослых // Новости фармакотерапии. 1998. - № 5-6. - С. 145-148.

141. Франклин Т., Сноу Дж. Биохимия антимикробного действия: Пер. с англ. - М.: Мир, 1984. - 238 с.

142. Харитонова К.И., Родюкова Е.Н., Имшенецкая В.Ф. Патогенез осложненных повреждений головного мозга. Новосибирск: Наука, 1986. - 117 с.

143. Хесс Р., Буданов С.В. Цефотакснм (клафоран) в современной терапии бактериальных инфекций // Антибиотики и химиотерапия. 1996. - Т. 41. -№ 3. - С. 44-56.

144. Хилько В.А. Патогенез, клиника, диагностика и лечение черепно-мозговой травмы // Методическое пособие по теме НИР №2.3.7-87 пп. Л., 1987.-31 с.

145. Ходжаев Ш.Х., Соколова И.А. Менингококковая инфекция. Ташкент: Медицина, 1986. - 373 с.

146. Холодов Л.Е., Яковлев В.П. Клиническая фармакология. М.: Медицина, 1985. - 463 с.

147. Цветанова Е. М. Ликворология. Киев: Здоровья, 1986. - 370 с.

148. Чекман И.С., Пелещук А.П., Пятак О.А. и др. Справочник по клинической фармакологии и фармакотерапии. Киев.: Здоров'я, 1987. - 736 с.

149. Чуйкин С.В., Ганнушкина И.В., Сперанский В.В. Регуляция проницаемости гематоэнцефалического барьера при гнойно-воспалительных заболеваниях челюстно-лицевой области // Стоматология. 1990. - Т. 69. - № 2. -С. 38-40.

150. Чухловина М.Л. Диагностическое значение биохимических методов при заболеваниях нервной системы // Методически рекомендации. СПб., 1995.-32 с.

151. Шабалов Н.П., Маркова И.В. Антибиотики и витамины в лечении новорожденных. СПб.: Сотис, Технобалт, 1993. - 256 с.

152. Шевола Д., Дмитриева Н.В., Антибиотикопрофилактика в медицинской практике. М.: Лев Толстой, 2000. - 128 с.

153. Шпрах В.В., Горбачева С.М., Горбачев В.И. Ликворосорбция в комплексной терапии тяжелых форм первичных гнойных менингитов // Неврол. журн. 1997. - № 3. - С. 17-19.

154. Штерн Л.С. Физиология и патология гисто-гематических барьеров. -М.: АНСССР, 1968. 431 с.

155. Шулев Ю.А. Поражение черепа и головного мозга при взрывах: Автореф. дис. . д-ра мед. наук. СПб., 1993. - 48 с.

156. Юнкеров В.И. Основы математико-статистического моделирования и применения вычислительной техники в научных исследованиях. СПб.: ВМА, 2000. - 140 с.

157. Юрищев Е.П., Снигирев B.C., Валеев Е.К., Арутюнова И.А. Проницаемость гематоликворного и гематоэнцефалического барьеров у больных с черепно-мозговой травмой// 4 Всесоюзный съезд нейрохирургов. М., 1988. -С. 105-106.

158. Якунин Ю.А., Ямпольская Э.И., Кипнис С.Л., Сысоева И.М. Болезни нервной системы у новорожденных и детей раннего возраста. М.: Медицина, 1979.-277 с.

159. Яфаев Р.Х., Усманов М.К., Дударева В.В. Эпидемиология менинго-кокковой инфекции. Ташкент.: Медицина, 1989. - 133 с.

160. Яхно Н.Н., Штульман Д.Р., Мельничук П.В. и др. Болезни нервной системы. М.: Медицина, 1995. - Т. 1. - 656 с.

161. Abdel-Rahman SM., Maxson S., Тео С. et al. Cerebrospinal fluid pharmacokinetics of cefpodoxime proxetil in piglets // J. Clin. Pharmacol. 2000. - V. 40.- № 3. - P. 290-295.

162. Adair J.C., Baldwin N., Kornfeld M., Rosenberg G.A. Radiation-induced blood-brain barrier damage in astrocytoma: relation to elevated gelatinase В and urokinase // J. Neurooncol. 1999. - V. 44. - № 3. - P. 283-289.

163. Ahmed A., Jafri H., Lutsar I. et al. Pharmacodynamics of vancomycin for the treatment of experimental penicillin- and cephalosporin-resistant pneumococcal meningitis // Antimicrob. Agents Chemother. 1999. - V. 43. - № 4. - P. 876881.

164. Almuneef M., Memish Z., Khan Y. et al. Childhood bacterial meningitis in Saudi Arabia // J. Infect. 1998. - V. 36. - № 2. - P. 157-160.

165. Amano T. Anatomy of cerebrospinal fluid system and blood-brain barrier // Nippon Naika Gakkai Zasshi. 1996. - V. 85. - № 5. - P. 659-662.

166. Andes D.R., Craig W.A. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of antibiotics in meningitis // Infect. Dis. Clin. North Am. 1999. - V. 13. - № 3. - P. 595-618.

167. Aseni F., Otero M., Perer-Tamarit D. Risk/ benefit in the treatment of children with imipenem-cilastatin for meningitis caused by penicillin-resistant pneu-mococcus // J. Chemother. 1991. - № 5. - P. 133-134.

168. Asgeirsson В., Grande P.O., Nordstrom C.H. A new therapy of post-trauma oedema based on haemodynamic principles for brain volume regulation // Intensive Care Med. 1994. - V. 20. - № 4. - P. 260-267.

169. Badgers J.L., Stins M.F., Kim K.S. Citrobacter freundii invades and replicates in human brain microvascular endothelial cells // Infect. Immun. 1999. - V. 67.-№8. -P. 4208-4215.

170. Baltas Y. Posttraumatic meningitis: bacteriology, hydrocephalus and outcome // Neurosurgery. 1994. - V. 35. - № 3. - P. 422-426.

171. Barling R.W.A., Selcon J.B. The penetration of antibiotics into cerebrospinal fluid and brain tissue // J. Antimicr. Chemother. 1978. - V. 4. - № 3. - P. 203-227.

172. Barza M. Anatomical barriers for antimicrobial agents // Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis.- 1993.- V. 12.-Suppl. 1.-P. 31-35.

173. Blennow K., Fredman P., Wallin A. et al. Protein analysis in cerebrospinal fluid. Reference values derived from healthy individuals 18-88 years of age // Eur. Neurol. 1993. - V. 33. - № 2. - P. 129-133.

174. Bradbury M.W. The blood-brain barrier // Exp. Physiol. 1993. - V. 78. -№ 4. - P. 453-472.

175. Brown H.C., Chau T.T., Mai N.T. et al. Blood-brain barrier function in cerebral malaria and CNS infections in Vietnam // Neurology. 2000. - V. 55. - № 1. -P. 104-111.

176. Chang Y.L., Chou M.H., Lin M.F. et al. Simultaneous determination of unbound cefoperazone in rat blood and brain using microdialysis // J. Pharm. Pharmacol. 2000. - V. 52. - № 8. - P. 963-968.

177. Chaudhuri J.D. Blood brain barrier and ageing // J. Indian. Med. Assoc. 1999. - V. 97. - № 12. - P. 502.

178. Chowdhury M.H., Tunkel A.R. Antibacterial agents in infections of the central nervous system // Infect. Dis. Clin. North Am. 2000. - V. 14. - № 2. - P. 391-408.

179. Davson H.J. Physiology of the cerebrospinal fluid. London.: Churchill, 1967.-445 p.

180. Dawson K.G., Emerson J.C., Burns J.L. Fifteen years of experience with bacterial meningitis // Pediatr. Infect. Dis. J. 1999. - V. 18. - № 9. - P. 816-822.

181. Destache С J., Pakiz C.B., Larsen C. et al. Cerebrospinal fluid penetration and pharmacokinetics of levofloxacin in an experimental rabbit meningitis model // J. Antimicrob. Chemother. 2001. - V. 47. - № 5. - P. 611-615.

182. Dobbing J. The blood-brain barrier // Lancet. 1981. - V. 2. - № 8246. -P. 584-585.

183. Dobrogowska D.H., Lossinsky A.S., Tarnawski M., Vorbrodt A.W. Increased blood-brain barrier permeability and endothelial abnormalities induced by vascular endothelial growth factor // J. Neurocytol. 1998. - V. 27. - № 3. - P. 16373.

184. Donald P.R., Cotton M.F., Hendricks M.K. et al. Pediatric meningitis in the Western Cape Province of South Africa // J. Trop. Pediatr. 1996. - V. 42. - № 5.-P. 256-261.

185. Dubev A.K., Rao K.L. Pathology of post meningitic hydrocephalus // Indian J. Pediatr. 1997. - V. 64. - Suppl. 6. - P. 30-33.

186. Dunbar S.A., Eason R.A., Musher D.M., Clarridge J.E. Microscopic examination broth culture of cerebrospinal fluid in diagnosis of meningitis // J. Clin. Microbiol. 1998. -V. 36. -№ 6. - P. 1617-1620.

187. Dybkowska K. The effect of cerebrospinal fluid drainage on the perme-abilitu of the blood-brain barrier for gentamycin under general anesthesia conditions in the rabbit // Ann. Acad. Med. Stetin. 1997. - V. 43. - P. 211-224.

188. Dybkowska K., Pakulski C., Drobnik L. Brain barriers. Part 1. Blood-brain tissue barrier // Neurol. Neurochir. Pol. 1997. - V. 31. - № 6. - P. 1217-1225.

189. Eholie S.P., Boni N., Aoussi E. et al. Neurosurgical complications of purulent meningitis in the tropical zone // Neurosurgical. 1999. - V. 45. - № 3. - P. 219-224.

190. Ehrlich P. Das sauerstoffbedurfiiis des organismus // Eine Farbenanaly-tische Studie. Berlin, 1885. - S. 69.

191. Elvira J., Garcia del Rio E., Chamorro J. et al. A prospective study of meningitis diagnosed in a 3rd-level hospital during a 1-year period // Rev. Clin. Esp. -1999. -V. 199. -№ 9. P. 576-582.

192. Erdlenbruch В., Jendrossek V., Eibl H., Lakomek M. Transient and controllable opening of the blood-brain barrier to cytostatic and antibiotic agents by alkylglycerols in rats // Exp. Brain. Res. 2000. - V. 135. - № 3. - P. 417-422.

193. Fenstermacher J., Gross P., Sposito N. et al. Structural and functional variations in capillary systems within the brain // Ann. N. Y. Acad. Sci. 1988. - № 529.-P. 21-30.

194. Fernandez P. The role of meropenem in bacterial meningitis // Enferm. Infecc. Microbiol. Clin. 1997. -V. 15. - Suppl. 1. -P. 57-61.

195. Finnie J.W., O'Shea J.D. Effect of tunicamycin on the blood-brain barrier and on endothelial cells in vitro // J. Сотр. Pathol. 1990. - V. 102. - № 4. - P. 363-374.

196. Friedrich H., Pelz K., Hansel-Fridrich G. Liguorspiegel-untersuchung zwei neurer Antibiotika Cefazolin und Sisomicin // Neurochirurgia. 1977. - V. 20. -№4.-S. 123-131.

197. Gaillard J.L., Silly C., Le Masne A. et al. Cerebrospinal fluid penetration of amikacin in children with community-acquired bacterial meningitis // Antimicrob. Agents Chemother. 1995. - V. 39. - № 1. - P. 253-255.

198. Garey K.W., Amsden G.W. Trovafloxacin: an overview 11 Pharmacotherapy. 1999.-V. 19.-№ 1.-P. 21-34.

199. Gebremariam A. Neonatal meningitis in Addis Ababa: a 10-year review // Ann. Trop. Paediatr. 1998. - V. 18. - № 4. - P. 279-283.

200. Chowdhury M.H., Tunkel A.R. Antibacterial agents in infections of the central nervous system // Infect. Dis. Clin. North. Am. 2000. - V. 14. - № 2. - P. 391-408.

201. Girod D. Risk factors for complication in clean-contaminated head and neck surgical procedures // Head Neck. 1995. - V. 17. - № 1. - P. 7-13.

202. Goldmann E.E. Vitalfarbung an zentralnervesystem // Abhandl. Konigl. Preub. Akad. Wiss. 1913. - № 1. - S. 1.

203. Gulati A., Nath C., Shanker K. et al. Effect of alcohols on the permeability of blood-brain barrier // Pharmacol. Res. Commun. 1985. - V. 17. - № 1. -P. 85-93.

204. Hasbun R., Aronin S.I., Quagliarello V.J. Treatment of bacterial meningitis // Compr. Ther. 1999. - V. 25. - № 2. - P. 73-81.

205. Hauw J.J., Lefaucormier J.M. The blood-brain barrier. 1. Morphologic data // Rev. Neurol. 1983. - V. 139. - № 11. - P. 611-624.

206. Holloway K.L., Smith K.W., Wilberger J.E. Jr. et al. Antibiotic prophylaxis during clean neurosurgery: a large, multicenter study using cefuroxime // Clin. Ther.-1996.-V. 18.-№1.-P. 84-94.

207. Honnas A., Petersen L.T. Bacterial meningitis in a rural Kenyan hospital //East. Afr. Med. J. 1998. -V. 75. -№ 7. -P. 396-401.

208. Honorato J., Sadaba В., Diaz M. Clinical pharmacology and indications of meropenem in severe pediatric infection // Enferm. Infecc. Microbiol. Clin. -1997.-V. 15. Suppl. 1.-P. 38-44.

209. Hosoglu S., Ayaz C., Geyik M.F. et al. Acute bacterial meningitis in adults: analysis of 218 episodes // Ir. J. Med. Sci. 1997. - V. 166. - № 4. - P. 231234.

210. Huang S.H., Stins M.F., Kim K.S. Bacterial penetration across the blood-brain barrier during the development of neonatal meningitis // Microbes. Infect. 2000. - V. 2. - № 10.-P. 1237-1244.

211. Hussey G., Schaaf H., Hanslo D. et al. Epidemiology of post-neonatal bacterial meningitis in Cape Town children // S. Afr. Med. J. 1997. - V. 87. - № 1. -P. 51-56.

212. Irazuzta J.E., Pretzlaff R., Rowin M. et al. Hypothermia as an adjunctive treatment for severe bacterial meningitis // Brain Res. 2000. - V. 881. - № 1. - P. 88-97.

213. Ishikawa Т., Asano Y., Morishima M. Epidemiology of bacterial meningitis in children: Aichi Prefecture, Japan, 1984-1993 // Pediatr. Neurol. 1996. - V. 14. -№ 3. - P. 244-250.

214. Karlsson M., Hammers S., Nilsson-Ehle I. et al. Concentrations of doxy-cycline and penicillin G in sera and cerebrospinal fluid of patients treated for neu-roborreliosis // Antimicrob. Agents Chemother. 1996. - V. 40. - № 5. - P. 11041107.

215. Kearney B.P., Aweeka F.T. The penetration of anti-infectives into the central nervous system // Neurol. Clin. 1999. - V. 17. - № 4. - P. 883-900.

216. Kedzierska J., Postawa-Klosinska В., Dolezal D. Microbiological analysis of cerebrospinal fluid (CSF) cultures in post-operative patients // Clin. Microbiol, and Infect. 2000. - V. 6. - Suppl. 1. - P. 52.

217. Kelly D.F. Neurosurgical postoperative care // Neurosurg. Clin. North Am. 1994. - V. 5. - № 4. - P. 789-810.

218. Kleine Т.О., Hackler R. Age-related changes in the blood-brain barrier of humans // Neurobiol. Aging. 1994. - V 15. - № 6. - P. 763-764.

219. Kossmann Т., Hans V., Stocker R. et al. Penetration of cefuroxime into the cerebrospinal fluid of patients with traumatic brain injury // J. Antimicrob. Chemother. 1996. -V. 37. -№ l. - p. 161-167.

220. Kostrzewski M. Actualne problemy diagnostyki i leczenia ropnego ra-palinia opon morgowo-rdzeniowgeh // Wiad. Lek., 1979. R. 32. - № 9. - P. 13671368.

221. Kramer K., Kushner В., Heller G., Cheung N. Neuroblastoma metastatic to the central nervous system // Cancer. -2001. V. 91.- № 8. - P. 1510-1519.

222. Lataste X. The blood-brain barrier in hypoxia // Int. J. Sports Med. -1992. -V. 13. Suppl. 1. - P. 45-47.

223. Lefort A., Fantin B. Purulent meningitis // Rev. Prat. 2001. - V. 51. -№6.-P. 603-607.

224. Leib S.L., Tauber M.G. Pathogenesis of bacterial meningitis // Infect. Dis. Clin. North Am. 1999. - V 13. - № 3. - P. 527-548.

225. Lipman J., Allworth A., Wallis S.C. Cerebrospinal fluid penetration of high doses of intravenous ciprofloxacin in meningitis // Clin. Infect. Dis. 2000. - V. 31. -№ 5. - P. 1131-1133.

226. Luer M.S., Hatton J. Vancomycin administration into the cerebrospinal fluid: a review // Ann. Pharmacother. 1993. - V. 27. - №№ 7-8. - P. 912-921.

227. Lutsar I., Friedland I.R. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of cephalosporins in cerebrospinal fluid // Clin. Pharmacokinet. 2000. - V. 39. - № 5. -P. 335-343.

228. Lutsar I., McCracken G.H. Jr., Friedland I.R. Antibiotic pharmacodynamics in cerebrospinal fluid // Clin. Infect. Dis. 1998. - V. 27. - № 5. - P. 11171129.

229. Lyons A.J. An investigation into the effect of traumatically produced cerebrospinal fluid fistulae on the passage of Augmentin across the blood-brain barrier // Br. J. Oral Maxillofac. Surg. 1990. - V. 28. - № 1. - P. 8-11.

230. Mandler R.N., Dencoff J.D., Midani F. et al. Matrix metalloproteinases and tissue inhibitors of metalloproteinases in cerebrospinal fluid differ in multiple sclerosis and Devic's neuromyelitis optica // Brain. 2001. - № 124. - P. 493-498.

231. Mayhan W.G., Heistad D.D. Permeability of blood-brain barrier to various sized molecules // Am. J. Physiol. 1985. - V. 248. - № 5. - P. 712-718.

232. Miftode E., Luca V., Mihalache D. et al. Nosocomial meningitis: Characteristics and outcome // Clin. Microbiol, and Infect. 2000. - V. 6. - Suppl. 1. - P. 123.

233. Mindermann Т., Zimmerli W., Rajacic Z., Gratzl O. Penetration of fusi-dic acid into human brain tissue and cerebrospinal fluid // Acta Neurochir. 1993. -V. 121.-№1-2.-P. 12-14.

234. Mirza N.B., Estambale B.B., Wamola I.A. et al. Bacterial meningitis in children admitted in hospitals within Nairobi // East. Afr. Med. J. 1998. - V. 75. -№2.-P. 73-76.

235. Misra P.K., Mahesh A.K., Gulati A. et al. Blood brain barrier in meningitis // Indian. Pediatr. 1984. - V. 21. - № 8. - P. 629-633.

236. Molyneux E., Walsh A., Phiri A., Molyneux M. Acute bacterial meningitis in children admitted to the Queen Elizabeth Central Hospital, Blantyre, Malawi in 1996-1997 // Trop. Med. Int. Health. 1998. - V. 3. - № 8. - P. 610-618.

237. Morikawa N., Mori Т., Abe T. et al. Pharmacokinetics of methotrexate in plasma and cerebrospinal fluid // Ann. Pharmacother. 1997. - V. 31. - № 10. - P. 1153-1156.

238. Mouton J.W., Touzw D.J., Horrevorts A.M., Vinks A.A. Comparative pharmacokinetics of the carbapenems: clinical implications // Clin. Pharmacokinet. -2000.-V. 39. -№ 3. P. 185-201.

239. Nassif X. Interactions between encapsulated Neisseria meningitidis and host cells // Int. Microbiol. 1999. - V. 2. - № 3. - P. 133-136.

240. Nau R., Sorgel f., Prange H.W. Pharmacokinetic optimization of the treatment of bacterial central nervous system infections // Clin. Pharmacokinet. -1998. V. 35. - № 3. - P. 223-246.

241. Nix D.E., Wilton J.H., Velasquez N. et al. Cerebrospinal fluid penetration of cefpirome in patients with non-inflamed meninges // J. Antimicrob. Chemother. 1992. - V. 29. - Suppl. A. - P. 51-57.

242. Oldendorf W. Other likely BBB functions possibly related to aging // Neurobiol. Aging. 1988. - V. 9. - № 1. - P. 52.

243. Overturf G.D. Antibiotic treatment of community acquired bacterial meningitis // Trans. R. Soc. Trop. Med. Hyg. 1991. - V. 85. - Suppl. 1. - P. 9-16.

244. Pakulski C., Drobnik L. Acute hypercapnia increases the permeability of blood/cerebrospinal fluid barrier for gentamicin in rabbits under general anesthesia // Neurol. Neurochir. 1998. - V. 32. - № 4. - P. 781-792.

245. Pakulski C., Dybkowska K., Drobnik L. Brain barriers. Part 2. Blood/cerebrospinal fluid barrier and cerebrospinal fluid/ brain tissue barrier // Neurol. Neurochir. Pol. 1998. -V. 32. -№ 1. -P. 133-139.

246. Papadakis C.E., Nikolidakis A.A., Bizakis J.G. et al. Meningitis as a complication of tonsillectomy // Int. J. Pediatr. Otorhinolaryngol. 1998. - V. 45. -№ 3. - P. 243-247.

247. Partir R. Risk factors in postoperative neurosurgical infection. A prospective study // Acta Neurochir. 1992. - V. 119. - № 1-4. - P. 80-84.

248. Peltota H. Prophylaxis of bacterial meningitis // Infect. Dis. Clin. North Am. 1999.- V. 13. - № 3. - P. 685-710.

249. Pfeifer G., Frenkel C., Entzian W. Pharmacokinetics aspects of cerebrospinal fluid penetration of fosfomycin // Int. J. Clin. Pharmacol. Res. 1985. - V. 5. -№ 3. - P. 171-174.

250. Prat A., Biernacki K., Wosik K., Antel J.P. Glial cell influence on the human blood-brain barrier // Glia. 2001. - V. 36. - № 2. - P. 145-155.

251. Pruitt A. A. Infections of the nervous system // Neurol. Clin. 1998. - V. 16. -№ 2. - P. 419-447.

252. Pusponegoro H.D., Oswari H., Astrawinata D., Fridawati V. Epidemiologic study of bacterial meningitis in Jakarta and Tangerang: preliminary report // Pe-diatr. Infect. Dis. J. 1998. -V. 17. Suppl. 9. - P. 176-178.

253. Radouane A., Pehourcq F., Tramu G. et al. Influence of lipophilicity on the diffusion of cephalosporins into the cerebrospinal fluid // Fundam. Clin. Pharmacol. 1996. - V. 10. - № 3. - P. 309-313.

254. Rapoport S.I. Aging and the blood-brain barrier // Neurobiol. Aging. -1994. V. 15. - № 6. - P. 759-760.

255. Reed M.D. Current concepts in clinical therapeutics: bacterial meningitis in infants and children // Clin. Pharm. 1986. - V. 5. - № 10. - P. 798-809.

256. Rood J.J., Kaandorp C.J. CBO-guideline "Bacterial meningitis" // Ned. Tijdschr. Geneeskd. -2001. -V. 145. -№ 5. P. 211-214.

257. Roos K.L. Acute bacterial meningitis // Semin. Neurol. 2000. - V. 20. -№ 3. -P.293-306.

258. Rosenberg G.A., Estrada E., Kelley R.O., Kornfeld M. Bacterial colla-genase disrupts extracellular matrix and opens blood-brain barrier in rat // Neurosci. Lett. 1993.-V. 160.-№ l.-P. 117-119.

259. Sachsenheimer W., Kuhner A., Fabricius K. Pharmacokinetics and CSF penetration of moxalactam in antibiotic prophylaxis in neurosurgery // Neurochirur-gia. 1985. - V. 28. - № 5. - P. 188-189.

260. Saunders N.R., Habgood M.D., Dziegielewska K.M. Barrier mechanisms in the brain, 1. Adult brain. // Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 1999. - V. 26. -№ l.-P. 11-19.

261. Savitz M.H., Lee L.V., Goldstein H.B. Investigation of the microbiology of spinal and cranial surgery // Neurol. Orthop. Med. Surg. 1991. - V. 12. - № 3. -P. 185-188.

262. Schlosshauer B. The blood-brain barrier: morphology, molecules, and neurothelin // Bioessays. 1993. - V. 15. - № 5. - P. 341-346.

263. Schuchat A., Robinson K., Wenger J.D. et al. Bacterial meningitis in the United States in 1995. Active Surveillance Team // N. Engl. J. Med. 1997. - V. 337.-№ 14.-P. 970-976.

264. Segal J.A., Harris B.D., Kustova Y. et al. Aminoglycoside neurotoxicity involves NMDA receptor activation // Brain Res. 1999. - V. 815. - № 2. - P. 270277.

265. Segreti J., Harris A.A. Acute bacterial meningitis // Infect. Dis. Clin. North Am. 1996. - V. 10. - № 4. - P. 797-809.

266. Selmaj K. Pathophysiology of the blood-brain barrier // Springer Semin. Immunopathol.-1996.-V. 18.-№ l.-P. 57-73.

267. Sharief M.K., Ciardi M., Thompson E.J. Blood-brain barrier damage in patients with bacterial meningitis: association with tumor necrosis factor-alpha but not interleukin-1 beta // J. Infect. Dis. 1992. - V. 166. - № 2. - P. 350-358.

268. Shembesh N.M., el Bargathy S.M., Rao B.N., Kashbur I.M. A prospective study of bacterial meningitis in children from north-eastern Libya // Ann. Trop. Paediatr. 1998. -V. 18. -№ 3. - P. 203-207.

269. Sigurdardottir В., Bjornsson O.M., Jonsdottir K.E. et al. Acute bacterial meningitis in adults. A 20-year overview. Arch. Intern. Med. - 1997. - V. 154. - № 4.-P. 425-430.

270. Sillanpaa M., Peltonen Т., Nurmikko T. Social and medical prognosis of child with acute nontuserculous purulent meningitis // Acta paid. Scand. 1977. -suppl.l. — P. 265.

271. Skoczynska A., Kriz P., Konradsen H.B., Hryniewcz W. Characteristics of the major etiologic agents of bacterial meningitis isolated in Poland in 1997-1998 // Microb. Drug Resist. 2000. - V. 6. - № 2. - P. 147-153.

272. Spellerberg В., Prasad S., Cabellos C. et al. Penetration of the blood-brain barrier: enhancement of drug delivery and imaging by bacterial glycopeptides // J. Exp. Med. 1995. -V. 182. - № 4. - P. 1037-1043.

273. Stern L., Gautier R. Recherches sur le liquide cephalo-rachidien, les rapports entre le liquide cephalo-rachidien et la circulation sanguine // Arch. Internat. Physiol. 1921.-№ 17.-P. 138.

274. Stins M.F., Badger J., Sik Kim K. Bacterial invasion and transcytosis in transfected human brain microvascular endothelial cells // Microb. Pathog. 2001. -V. 30. -№ l.-P. 19-28.

275. Sutinen J., Sombrero L., Paladin F.J. et al. Etiology of central nervous system infections in the Philippines and the role of serum C-reactive protein in excluding acute bacterial meningitis // Int. J. Infect. Dis. 1999. - V. 3. - № 2. - P. 8893.

276. Suzuki H., Sawada Y., Sugiyama Y. et al. Transport of imipenem, a novel carbapenem antibiotic, in the rat central nervous system // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1989. - V. 250. - № 3. - P. 979-984.

277. Tauber M.G., Sande M.A. General principles of therapy of pyogenic meningitis // Infect. Dis. Clin. North Am. 1990. - V. 4. - № 4. - p. 661-676.

278. Tauber M.G., Sande M.A. Pharmacodynamics of antibiotics in experimental bacterial meningitis two sides to rapid bacterial killing in the cerebrospinal fluid // Scand. J. Infect. Dis. Suppl. - 1990. - V. 74. - P. 173-178.

279. Thea D., Barza M. Use of antibacterial agents in infections of the central nervous system // Infect. Dis. Clin. North Am. 1989. - V. 3. - № 3. - P. 553-570.

280. Thomas R., Le Tulzo Y., Bouget J. et. al. Trial of dexamethasone treatment for severe bacterial meningitis in adults // Intensive Care Med. 1999. - V. 25. -№ 5. -P. 475-480.

281. Tinsley С., Nassif X. Meningococcal pathogenesis: at the boundary between the pre- and post-genomic eras // Curr. Opin. Microbiol. 2001. - V. 4. - № 1. -P. 47-52.

282. Trnovec Т., Kallav Z., Bezek S. Effects of ionizing radiation on the blood-brain barrier permeability to pharmacologically active substances // Int. J. Ra-diat. Oncol. Biol. Phys. 1990. -V. 19. -№ 6. - P. 1581-1587.

283. Tsai Т.Н., Chen Y.F. Simultaneous determination of cefazolin in rat blood and brain by microdialysis and microbore liquid chromatography // Biomed. Chromatogr. 2000. - V. 14. - № 4. - P. 274-278.

284. Tuomanen E. Breaching the blood-brain barrier // Sci. Am. 1993. - V. 268.-No 2. -P. 80-84.

285. Tyski S., Grzybowska W. Analysis of bacterial meningitis during 19921996 in Poland // Cent. Eur. J. Public. Health. 1998. - V. 6. - № 3. -P. 225-230.

286. Vetter R., Iverson G.R., Kuzel M.D. Adult meningitis. Rapid identification for prompt treatment // Postgrad. Med. 1993. - V. 93. - № 1. - P. 99-102.

287. Wanyoike M.N., Waiyaki P.G., McLiegeyo S.O., Wafula E.M. Bacteriology and sensitivity patterns of pyogenic meningitis at Kenyatta National Hospital, Nairobi, Kenya // East. Afr. Med. J. 1995. - V. 72. - № 10. - P. 658-660.

288. Wenzel D., Statz A., Felgenhauer K. Convulsions and the blood-brain barrier // Monatsschr. Kinderheilkd. 1980. - V. 128. - № 5. - P. 376-377.

289. Whitby M., Finch R. Bacterial meningitis. Rational selection and use of antibacterial drugs // Drugs. 1986. - V. 31. - № 3. - P. 266-278.

290. Wilson A.P. Clinical pharmacokinetics of teicoplanin // Clin. Pharmacokinetics. 2000. - V. 39. -№> 3. - P. 167-183.

291. Wolburg H., Neuhaus J., Kniesel U. et al. Modulation of tight junction structure in blood-brain barrier endothelial cells. Effects of tissue culture, second messengers and cocultured astrocytes // J. Cell Sci. 1994. - V. 107. - № 5. - P. 1347-1357.

292. Wood M., Anderson M. Neurological infections. London.: Saunders. -1988.-666 p.

293. Wright J.L., Merchant R.E. Blood-brain barrier changes following intracerebral injection of human recombinant tumor necrosis factor-alpha in the rat // J. Neurooncol. 1994. - V. 20. - № 1. - P. 17-25.

294. Xue H., Wang H., Kong L., Zhou H. Opening blood-brain barrier by in-tracarotid infusion of papaverine in treatment of malignant cerebral glioma // Chin. Med. J. 1998. - V. 111. - № 8. - P. 751-753.

295. Yang Y., Leng Z., Shen X. et al. Acute bacterial meningitis in children in Hefei, China 1990-1992 // Chin. Med. J. 1996. - V. 109. - № 5. - P. 385-388.

296. Zhang J., Tuomanen E. Molecular and cellular mechanisms for microbial entry into the CNS // J. Neurovirol. 1999. - V. 5. - № 6. - P. 591-603.

297. Zhao J.Z., Wang S., Li J.S. et. al. The perioperative use of ceftriaxone as infection prophylaxis in neurosurgery // Clin. Neurol. Neurosurg. 1995. - V. 97. -№4.-P. 285-289.

298. Zysk G., Schneider-Wald B.K., Hwang J.H. et al. Pneumolysin is the main inducer of cytotoxicity to brain microvascular endothelial cells caused by Streptococcus pneumoniae // Infect. Immun. 2001. - V. 69. - № 2. - P. 845-852.

medical-diss.com

Гемато-энцефалический барьер — Медицинская википедия

Гема́то-энцефали́ческий барье́р (ГЭБ) (от др.-греч. αἷμα, род. п. αἵματος — «кровь» и др.-греч. ἐγκέφαλος — «головной мозг») — физиологический барьер между кровеносной системой и центральной нервной системой. ГЭБ имеют все позвоночные.

Главная функция ГЭБ — поддержание гомеостаза мозга. Он защищает нервную ткань от циркулирующих в крови микроорганизмов, токсинов, клеточных и гуморальных факторов иммунной системы, которые воспринимают ткань мозга как чужеродную. ГЭБ выполняет функцию высокоселективного фильтра, через который из кровеносного русла в мозг поступают питательные вещества, а в обратном направлении выводятся продукты жизнедеятельности нервной ткани.

Вместе с тем, наличие ГЭБ затрудняет лечение многих заболеваний центральной нервной системы, так как он не пропускает целый ряд лекарственных препаратов.

Развитие концепции гемато-энцефалического барьера

Первое свидетельство о существовании ГЭБ было получено в 1885 году Паулем Эрлихом. Он обнаружил, что введённый в кровеносное русло крысы краситель распространился по всем органам и тканям, кроме мозга. В 1904 году он высказал неверное предположение о том, что краситель не проникает в ткань мозга при внутривенном введении, так как не имеет к ней сродства. Южноафриканский хирург Эдвин Гольдман (1862—1913), ученик Эрлиха, обнаружил в 1909 году, что введённый внутривенно краситель трипановый синий не проникает в ткань мозга, но окрашивает сосудистое сплетение его желудочков. В 1913 году он показал, что краситель, введенный в спинномозговую жидкость собаки или лошади, проникает в ткань головного и спинного мозга, а периферические органы и ткани при этом не окрашиваются. На основании этих опытов, Гольдман предположил наличие барьера между мозгом и кровью, который задерживает нейротоксические вещества.

В 1898 году венские патологи Артур Бидль (1869—1933) и Рудольф Кра́ус (1868—1932) показали, что при введении желчных кислот в кровеносное русло нейротоксический эффект не возникал, однако при инъекции непосредственно в ткань мозга развивалась кома. Немецкий невропатолог Макс Левандовский повторил опыты Бидля и Крауса с гексацианоферратом калия. Получив схожие результаты, он впервые использовал термин «Blut-Hirn-Schranke» (перегородка между кровью и мозгом, 1900), принятый впоследствии также и в англоязычной литературе (blood-brain barrier).

В 1915 году швейцарский нейроанатом Константин фон Монаков в Цюрихе предположил, что хориоидное сплетение и нейроглия выполняют барьерную функцию. В последующие годы им совместно с сотрудниками было опубликовано несколько сугубо гистологических трудов, посвящённых хориоидному сплетению, которое один из его учеников (чилийский психоаналитик Фернандо Альенде-Наварро, 1890—1981) в публикации 1925 года именует «экто-мезодермальным барьером» (фр. barrière ecto-mésodermique).

В 1930-х годах было сформулировано различие между гемато-энцефалическим и гемато-ли́кворным барьером.

Морфологические структуры, ответственные за ГЭБ, были детально изучены в 1960-х годах методами электронной микроскопии.

Функции

Масса головного мозга человека составляет приблизительно 2 % от массы его тела. При этом потребление кислорода центральной нервной системой составляет 20 % от общего потребления кислорода организмом. Также, в противоположность другим органам, мозг обладает наименьшими запасами питательных веществ. Нервные клетки не могут обеспечить свои энергетические потребности путём одного лишь анаэробного гликолиза. Прекращение поступления крови к мозгу в течение нескольких секунд приводит к потере сознания, а через 10 минут наступает гибель нейронов. Такие энергетические потребности головного мозга обеспечиваются за счет активного транспорта кислорода и питательных веществ через ГЭБ.

Нормальное функционирование мозга возможно также лишь в условиях электролитного и биохимического гомеостаза. Колебания pH, концентрации калия в крови и других показателей не должны влиять на состояние нервной ткани. Циркулирующие в кровеносном русле нейромедиаторы не должны проникать в нервную ткань, где они могли бы изменить активность нейронов. Также мозг должен быть защищён от попадания в него чужеродных агентов, таких как ксенобиотики и патогенные микроорганизмы. ГЭБ — это также и иммунологический барьер, так как он непроницаем для многих микроорганизмов, антител и лейкоцитов.

Система кровеносных сосудов центральной нервной системы имеет ряд структурно-функциональных особенностей, отличающих их от сосудов других органов и тканей. Эти особенности обеспечивают функции питания, выведения продуктов жизнедеятельности и поддержания гомеостаза.

Нарушения ГЭБ могут вызывать поражения центральной нервной системы. Целый ряд неврологических заболеваний напрямую или косвенно связан с повреждением ГЭБ.

Строение

Основным элементом структуры ГЭБ являются эндотелиальные клетки. Особенностью церебральных сосудов является наличие плотных контактов между эндотелиальными клетками. В структуру ГЭБ также входят перици́ты и астроци́ты. Межклеточные промежутки между эндотелиальными клетками, перицитами и астроцитами нейроглии ГЭБ меньше, чем промежутки между клетками в других тканях организма. Эти три вида клеток являются структурной основой ГЭБ не только у человека, но и у большинства позвоночных.

Эндотелий

Капиллярные сосуды выстланы эндотелиальными клетками. Эндотелий сосудов большинства тканей содержит открытые промежутки (фенестра́ции) диаметром около 50 нм и межклеточные щели от 100 до 1000 нм. Через эти промежутки вода и растворённые в ней вещества циркулируют между кровью и межклеточным пространством. Отличительной особенностью сосудов центральной нервной системы является отсутствие как фенестраций, так и межклеточных щелей между эндотелиальными клетками. Таким образом эндотелиальная выстилка капилляров мозга является сплошной.

Другим отличием эндотелия церебральных капилляров от периферических является низкое содержание в них пиноцито́зных пузырьков (вези́кул).

Количество митохондрий в эндотелиальных клетках сосудов мозга в 5-10 раз выше, чем в эндотелии периферических сосудов. Столь высокое содержание митохондрий связано со значительными энергетическими потребностями эндотелиальных клеток ГЭБ, осуществляющих активный транспорт и обмен веществ. (Митохондрии — это органеллы, в которых происходит синтез молекул АТФ, являющихся основным источником энергии для клеток.)

ГЭБ является также метаболическим или ферментативным (энзиматическим) барьером. На поверхности клеточных мембран эндотелиальных клеток ГЭБ находится целый ряд ферментов, причём в значительно большем количестве, чем на мембранах других клеток паренхимы. Это такие ферменты, как гамма-глутамилтрансфераза и фосфатаза (в частности глюкоза-6-фосфатаза), катехол-О-метилтрансфераза, моноаминоксидаза и цитохром Р450. Благодаря высокой концентрации ферментов в эндотелиальных клетках ГЭБ, многие вещества метаболизируются при транспортировании через цитоплазму этих клеток. Высота (размер в направлении, перпендикулярном стенке сосуда) эндотелиальной клетки ГЭБ составляет от 3 до 5 мкм. (Для сравнения, высота энтероцитов, эпителиальных клеток кишечника, 17-30 мкм)

Соотношение холестерина к фосфолипидам в эндотелиальных клетках ГЭБ такое же, как и в эндотелиальных клетках периферических сосудов, и составляет ≈ 0,7. Пассивный транспорт через клеточные мембраны ГЭБ происходит так же, как и пассивная диффузия в других эндотелиальных клетках. В мембранах эндотелиальных клеток содержится большое количество каналов, проницаемых для молекул воды. Они позволяют диффузию воды между мозгом и кровеносной системой.

Благодаря отсутствию фенестраций и небольшому числу пиноцитарных везикул, эндотелиальная выстилка капилляров мозга становится механическим барьером для крупных молекул и инородных веществ. Кроме этого, ГЭБ обладает значительным электрическим сопротивлением — около 1500—2000 Ом. (Для сравнения, электрическое сопротивление для стенок капилляров мышечной ткани составляет лишь 30 Ом.)

Плотные контакты

Эндотелиальные клетки сосудов мозга плотно прилегают друг к другу. Между их стенками образуются так называемые плотные контакты, роль которых в обеспечении ГЭБ состоит в том, что они предотвращают проникновение в ткань мозга различных нежелательных веществ из кровеносного русла. Плотные контакты между эндотелиальными клетками блокируют межклеточный (парацеллюля́рный) пассивный транспорт. При этом блокируется парацеллюлярный транспорт веществ как из кровеносного русла в ткань мозга, так и в обратном направлении — из мозга в кровь.

Большое количество трансмембранных белков, таких как окклюди́н, разнообразные клауди́ны и замыкательные адгезионные молекулы связывают латеральные отделы клеточных стенок между собой, участвуют в формировании плотных контактов и делают возможным межклеточный транспорт и обмен веществ. Основными белками, обеспечивающими адгезию эндотелиальных клеток и формирование плотных контактов, являются клаудин-5 и клаудин-24. Нокаут гена CLDN5, ответственного за синтез белка клаудина-5, приводило у экспериментальных мышей к тому, что их ГЭБ становился проницаемым для молекул с молярной массой до 800 г/моль. Такие генетически изменённые животные умирали через несколько часов после рождения.

Базальная мембрана

Эндотелиальные клетки полностью покрывают подлежащий белковый слой, называемый база́льной мембраной. Толщина базальной мембраны колеблется от 40 до 50 нм. Она различима только под электронным микроскопом. Состоит в основном из коллагена IV типа, гепаринсульфат-протеоглика́нов, ламини́нов, фибронекти́на и других белков внеклеточного матрикса. Со стороны мозга базальная мембрана ограничена плазматической мембраной пластинчатых окончаний отростков астроцитов.

Перициты (подоциты)

Перициты, ранее называвшиеся по имени первооткрывателя Шарля Мари Бенджами́на Руже́ (1824—1904) клетками Руже, являются составной частью ГЭБ. Они обладают несколькими важными для его функционирования свойствами: способностью к сокращению, регулированию функций эндотелия и макрофага́льной активностью.

Около 20 % поверхности эндотелиальных клеток церебральных капилляров покрыты относительно маленькими, овальными перицитами. Каждая 2—4-я эндотелиальная клетка имеет контакт с клеткой-перицитом. В основном перициты располагаются в местах контакта эндотелиальных клеток. Перициты имеются практически во всех артериолах, венулах и капиллярах организма. Уровень покрытия ими эндотелиального слоя капилляра коррелирует с проницаемостью сосудистой стенки. В органах и тканях с проницаемой сосудистой стенкой они могут мигрировать из кровеносного русла в межклеточное пространство. Так, например, в капиллярах скелетной мускулатуры соотношение перициты: эндотелиоци́ты составляет 1:100.

Перициты, как и эндотелиоциты, располагаются на базальной мембране.

Также перициты синтезируют целый ряд вазоактивных веществ и играют важную роль в а́нгиогене́зе.

Клеточные контакты перицит — эндотелиоцит

Перициты крепко связаны с эндотелиоцитами. Эта связь осуществляется благодаря трём типам контактов: щелевым соединениям, фокальным адгезиям и инвагинациям мембраны одной клетки в полость другой. Щелевые соединения непосредственно связывают цитоплазму двух клеток, являясь проницаемыми для ионов и небольших молекул. С помощью фокальных адгезий осуществляется прочная механическая связь двух типов клеток. Инвагинации участков цитоплазмы одной клетки в другую обеспечивают как механическое связывание, так и межклеточный обмен веществ.

Благодаря тесным контактам клетки опосредованно влияют на митотическую активность, экспрессию генов и, соответственно, фенотип друг друга.

Сократительная функция

Перициты содержат большое количество способного к сокращению белка актина. Благодаря этой своей структурной особенности они в состоянии изменять просвет капилляров и таким образом регулировать местное кровяное давление.

Макрофагальная активность

Данное свойство характерно только для церебральных перицитов. В капиллярной сети мозга они выполняют функцию макрофагов. Соответственно в цитоплазме церебральных перицитов располагается большое количество лизосом. В культуре тканей доказана способность перицитов к фагоцитозу и презентации антигенов.

Макрофагальные свойства перицитов образуют «вторую линию защиты мозга» от нейротоксических молекул, которые преодолели барьер эндотелиальных клеток. Таким образом они являются важной составной частью иммунной системы мозга. Сбой макрофагальной активности перицитов может стать одним из факторов развития целого ряда аутоиммунных заболеваний. Имеются данные об опосредованной роли перицитов в развитии болезни Альцгеймера.

Астроциты

Астроциты — большие нейроглиальные клетки звёздчатой формы. Своими отростками они выстилают стенки мозговых капилляров со стороны мозговой ткани. В то же время, несмотря на то, что пластинчатыми окончаниями их клеточных отростков выстлано около 99 % капиллярных сосудов, астроциты не выполняют прямой барьерной функции. Астроциты тесно взаимодействуют с эндотелиальными клетками. Между ними осуществляется постоянный обмен веществ. Астроглиальные клетки индуцируют возникновение и формирование ГЭБ. При проведении экспериментов по пересадке сосудов мозга в периферические органы и наоборот — периферических сосудов в ткань головного мозга, отмечено формирование ГЭБ в периферических сосудах, пересаженных в мозг (образование плотных контактов, перестройка эндотелиальных клеток), и разобщение эндотелиальных клеток и появление фенестраций между ними при пересадке мозговых сосудов. Также in vitro показано влияние астроцитов на фенотип эндотелия. В клеточной культуре, содержащей астроциты и эндотелиоциты, отмечено более плотное расположение эндотелия по сравнению с его чистой клеточной культурой.

Астроциты выделяют целый ряд веществ, которые влияют на проницаемость эндотелия. Эндотелиоциты в свою очередь выделяют ингибирующий лейкемию фактор (LIF), цитоки́н интерлейки́н-6, которые воздействуют на процесс дифференциации астроцитов. Расстояние от пластинчатых окончаний отростков астроцитов до клеток эндотелия и перицитов составляет всего лишь 20 нм.

Главными задачами астроглиальных клеток является обеспечение нейронов питательными веществами и поддержание необходимой концентрации электролитов внеклеточного пространства. Астроциты синтезируют большую часть необходимого клеткам мозга холестерина. Холестерин не проникает через ГЭБ. В то же время в ткани мозга находится 25 % от общего холестерина организма. Бо́льшая его часть входит в состав миелина, который окутывает отростки нейронов аксоны. Нарушения процессов миелинизации нервных волокон вызывают развитие демиелинизирующих заболеваний, в частности рассеянный склероз.

Пластинчатые окончания отростков астроцитов неплотно покрывают со стороны мозга базальную мембрану сосудистой стенки с расположенными на ней эндотелиоцитами и перицитами. За счёт этого между эндотелиоцитами и тканью мозга возможна прямая диффузия различных веществ.

Заболевания, при которых происходит прямое или опосредованное поражение астроцитов (например, болезнь Альцгеймера, астроцитомы), сопровождаются нарушением функционирования ГЭБ.

Области мозга без ГЭБ

ГЭБ имеется в капиллярах большинства областей мозга, но не во всех. В 6 анатомических образованиях мозга ГЭБ отсутствует:

1. Самое заднее поле (лат. area postrema) ромбовидной ямки (дна IV желудочка) — располагается между треугольником блуждающего нерва (лат. trigonum nervi vagi) с окаймляющим его самостоятельным канатиком (лат. funiculus separans) и бугорком тонкого ядра
2. Шишковидное тело (лат. corpus pineale) (синоним — эпифиз)
3. Нейрогипофиз
4. Прикреплённая пластинка (лат. lamina affixa) — эмбриональный остаток стенки конечного мозга, покрывающий верхнюю поверхность таламуса. Медиально она истончается, образует извитую пластинку — сосудистую ленту (лат. tenia choroidea)
5. Субфорника́льный орган
6. Субкомиссура́льный орган

Данная гистологическая особенность имеет своё обоснование. Так например, нейрогипофиз выделяет в кровь гормоны, которые не могут пройти через ГЭБ, а нейроны дна IV желудочка (лат. area postrema) улавливают в крови наличие токсических веществ и стимулируют рвотный центр. Защитным барьером соседней с данными образованиями мозговой ткани является скопление таницитов. Они представляют собой клетки эпендимы с плотными контактами.

Мозговой кровоток

В среднем просвет капилляра мозгового сосуда составляет около 40 нм. Наибольшая их плотность отмечена в коре головного мозга — от 300 до 800 капилляров на 1 мм³ ткани.

Суммарная поверхность стенок сосудов мозга составляет 12 м². — 20 Ежеминутно через сосудистую сеть мозга протекает около 610 мл крови со средней скоростью 1 мм/с создавая давление на её стенки 15-35 мм рт. ст. Через капиллярное русло мозга она проходит значительно быстрее (в среднем за 5 секунд), чем в других органах и тканях (для сравнения, в кишечнике, площадь сосудов которого достигает 180 м² среднее время прохождения крови (англ. mean transit time) равно 40 часам, а в печени с 70 м² — 30 секундам.

Развитие

До конца 20-го столетия считалось, что у эмбриона и новорожденных ГЭБ не сформирован в полной степени и соответственно не выполняет своей функции. Причиной этого до сих пор широко распространённого мнения являются недостатки ранее проводившихся физиологических опытов. Эксперименты заключались в введении либо связанных с белками красителей, либо других маркеров взрослым животным и эмбрионам. Первые подобные опыты проводились в 1920 году. Маркеры, вводимые эмбрионам, проникали в ткань мозга и спинномозговую жидкость, в то время как у взрослых животных — нет. В ходе данных экспериментов был допущен ряд методических ошибок (использование чрезмерного объёма вводимого вещества, повышение осмотического давления), из-за которых происходило частичное повреждение сосудистой стенки и соответственно маркер попадал в ткань мозга. При правильной постановке экспериментов пассажа маркера через сосудистую сеть отмечено не было.

В крови плода в большом количестве содержатся молекулы таких веществ как альбумин, α1-фетопротеин и трансферрин, отсутствуя при этом в межклеточном пространстве ткани мозга. В эмбриональном эндотелии обнаружен транспортёр Р-гликопротеин. Это свидетельствует о наличии ГЭБ в пренатальном периоде. В ходе развития организма происходит дальнейшее совершенствование ГЭБ.

Для небольших поляризованных молекул, например инулина и сахарозы, проницаемость ГЭБ эмбриона и новорожденного значительно выше, чем у взрослых. Схожий эффект отмечен и для ионов. Транспорт аминокислот и инсулина через ГЭБ значительно ускорен, по всей видимости, в связи с большой потребностью в них растущего мозга.

С другой стороны, в мозге эмбриона имеется дополнительный, отсутствующий у взрослых, барьер на границе между ликвором и тканью мозга — так называемые ремневы́е контакты (англ. Strap Junctions) между клетками эпендимы.

Эволюция

В ходе эволюции нервной ткани позвоночных происходит увеличение её объёма. Бо́льшая масса мозга требует лучшего обеспечения питательными веществами и выведения ненужных и отработанных веществ. Это привело к развитию густой капиллярной сети в ткани мозга. Следующим этапом эволюции стало появление защитного барьера от циркулирующих в крови токсичных для нейронов веществ — ксенобиотиков и токсинов.

У многих беспозвоночных ГЭБ отсутствует. У них эндотелий капилляров нервной ткани не образует сплошной выстилки сосудистой стенки. У высших беспозвоночных — насекомых, ракообразных и головоногих — защитный барьер между нейронами и кровью представлен исключительно глиальной тканью. В этом случае речь идёт о глиальном гематоэнцефалическом барьере.

У всех видов позвоночных имеется ГЭБ, и у большинства из них он образован преимущественно клетками эндотелия сосудистой стенки, скреплёнными между собой плотными контактами. Только у пластиножаберных (среди них акул и скатов), а также семейства осетровых рыб ГЭБ формируется периваскулярными астроцитами. Из этого следует, что в процессе эволюции, вероятно, происходит расширение функций эндотелиальных клеток сосудов головного мозга, которые перенимают на себя барьерные функции.

Структурные различия глиального и эндотелиального гематоэнцефалических барьеров достаточно велики. Эндотелиальный барьер имеет целый ряд преимуществ. Одним из них является строгое разграничение функций эндотелиальных клеток и клеток астрогли́и, которые обеспечивают гомеостаз внеклеточной среды вещества мозга.

Гемато-ликворный барьер

Кроме гемато-энцефалического барьера существует также гемато-ликворный, который ограничивает центральную нервную систему от кровеносного русла. Он образован эпителиальными клетками с плотными контактами выстилающими сосудистое сплетение желудочков мозга. Гемато-ликворный барьер также имеет свою роль в поддержании гомеостаза мозга. Через него из крови в омывающую мозг спинномозговую жидкость поступают витамины, нуклеотиды и глюкоза. Общий вклад гемато-ликворного барьера в процессы обмена между мозгом и кровью невелик. Суммарная поверхность гемато-ликворного барьера сосудистых сплетений желудочков мозга приблизительно в 5000 раз меньше в сравнении с площадью гемато-энцефалического.

Кроме гематоэнцефалического и гематоликворного барьеров в организме человека существуют гематоплацента́рный, гемато-тестикуля́рный, гемато-клубо́чковый, гемато-ретина́льный, гемато-ти́мусный и гемато-лёгочный барьеры.

Транспорт веществ через ГЭБ

Гемато-энцефалический барьер не только задерживает и не пропускает целый ряд веществ из крови в вещество мозга, но и выполняет противоположную функцию — транспортирует необходимые для метаболизма ткани мозга вещества. Гидрофобные вещества и пептиды проникают в мозг либо с помощью специальных транспортных систем, либо через каналы клеточной мембраны. Для большинства других веществ возможна пассивная диффузия.

Межклеточный транспорт

В капиллярах периферических органов и тканей, транспорт веществ осуществляется в основном через фенестра́ции сосудистой стенки и межклеточные промежутки. В норме между клетками эндотелия сосудов мозга такие промежутки отсутствуют. В связи с этим питательные вещества проникает в мозг лишь через клеточную стенку. Вода, глицерин и мочевина являются примерами тех небольших поляризованных молекул, которые могут свободно диффундировать через плотные контакты между эндотелиальными клетками ГЭБ.

Свободная диффузия

Самой простой формой транспорта через ГЭБ является свободная (или пассивная) диффузия. Она может осуществляться как через клеточные мембраны эндотелиоцитов, так и через плотные межклеточные контакты. Для диффузии веществ движущей силой является разница концентраций. Диффузия веществ пропорциональна градиенту концентраций в кровеносном русле и ткани мозга. Для неё не требуется затрат клеточной энергии.

Липофи́льные структурные элементы клеточной мембраны, а также плотные межклеточные контакты снижают количество веществ, которые могут свободно диффундировать через ГЭБ. Проницаемость ГЭБ напрямую зависит от липофильности каждого конкретного вещества.

Проницаемость ГЭБ также зависит от молярной массы вещества. Молекулы с массой более 500 г/моль не могут диффундировать через ГЭБ. В то же время ГЭБ не является механическим барьером, который свободно пропускает молекулы меньшего размера и не пропускает большего. Процесс клеточной диффузии является динамическим, при этом он легче для веществ с молярной массой 200 г/моль, чем для веществ с 450 г/моль. Чем липофильнее и меньше вещество, тем легче оно диффундирует через клеточную мембрану.

Немецким биофизиком Германном Тро́йбле в 1971 году была высказана гипотеза о транспорте молекул с низкой массой через клеточную мембрану. Согласно ей они проникают в клетку через небольшие промежутки между цепями жирных кислот двойного слоя мембраны. Эти промежутки изменчивы, их образование не требует клеточной энергии. Теория Тройбле была спектроскопически доказана в 1974 году.

Прогноз и исследования проницаемости ГЭБ тем или иным веществом возможно проводить как in vitro так и in silico.

Липофильность и небольшая молекулярная масса не являются гарантией проницаемости ГЭБ для каждого конкретного вещества. Высокомолекулярные соединения (например, моноклона́льные антитела, рекомбина́нтные белки и другие) удерживаются ГЭБ.

Канальцевая проницаемость

Небольшие полярные вещества, например молекулы воды, с трудом могут диффундировать через гидрофобные отделы клеточной мембраны эндотелиоцита. Несмотря на это доказана высокая проницаемость ГЭБ для воды.

В клеточной мембране эндотелиоцита располагаются специальные гидрофильные каналы — аквапоры. В эндотелии периферических сосудов они образованы белком аквапорином-1 (AQP1), экспрессия которого ингибируется астроцитами в клетках сосудов мозга. На поверхности мембран клеток капиллярной сети мозга представлены в основном аквапорин-4 (AQP4) и аквапорин-9 (AQP9).

Через аквапоры происходит регуляция содержания воды в веществе мозга. Они делают возможным быструю диффузию воды как в направлении мозга так и в направлении сосудистого русла в зависимости от осмотического градиента концентраций электролитов. Для глицерина, мочевины и ряда других веществ на поверхности клеточных мембран формируются собственные каналы — акваглицеропорины. В ГЭБ они представлены в основном белком аквапорином-9 (который также образует аквапоры).

Процесс транспорта молекул через специализированные каналы осуществляется быстрее активного переноса с помощью специальных белков транспортёров. В то же время различные биологически активные вещества могут активировать или инактивировать транспортные каналы расположенные на клеточных мембранах.

Облегчённая диффузия

Особой формой диффузии через клеточную мембрану является облегчённая диффузия. Целый ряд необходимых для мозга веществ, как например, глюкоза и многие аминокислоты, полярны и слишком велики для непосредственной диффузии через клеточную мембрану. Для них на поверхности клеточных мембран эндотелиоцитов располагаются специальные транспортные системы. Например, для глюкозы и аскорбиновой кислоты (витамина С) это GLUT-1-транспортёр. Их количество на поверхности обращённой в полость сосуда в 4 раза больше, чем на обращённой к мозгу.

Кроме транспортёров глюкозы на поверхности эндотелия располагаются множество белковых молекул выполняющих подобную функцию для других веществ. Так например MCT-1 и MCT-2 ответственны за перенос лактата, пирувата, мевалоновой кислоты, бутиратов и ацетатов. SLC7 транспортирует аргинин, лизин и орнитин. В геноме мыши выявлено 307 генов отвечающих за синтез SLC-белков, ответственных за облегчённую диффузию через клеточную мембрану различных веществ.

Транспортёры могут осуществлять перенос веществ в одном либо двух направлениях. В отличие от активного транспорта облегчённая диффузия направлена в сторону пространства (внутри- или внеклеточного) с меньшей концентрацией вещества и не требует затрат клеточной энергии.

Активный транспорт

В отличие от пассивного транспорта, не требующего затрат энергии, активный заключается в переносе веществ в пространство с большей концентрацией вещества и требует больших затрат клеточной энергии, получаемой при распаде молекул АТФ. При активном транспорте веществ из кровеносного русла в ткань мозга говорят о притоке вещества (англ. Influx), в обратном направлении — об оттоке (англ. Efflux).

В ГЭБ располагаются активные транспортёры энкефалина, антидиуретического гормона, [D-Пеницилламин2,D-Пеницилламин5]-энкефалина (DPDPE).

Первым идентифицированным Efflux-транспортёром ГЭБ является Р-гликопротеин, который закодирован геном MDR1.

Впоследствии были открыты, относящийся к классу ABC-транспортёров англ. Multidrug Resistance-Related Proteine (MRP1), англ. Breast Cancer Resistance Proteine (BCRP) расположенный преимущественно на обращённой в просвет сосуда поверхности.

Некоторые Efflux- и Influx-транспортёры являются стереоселективными, то есть переносят лишь определённый стереоизомер (энантиоме́р) того или иного вещества. Так например, D-изомер аспарагиновой кислоты является преку́рсором N-метил-D-аспартата (NMDA), который влияет на секрецию различных гормонов: лютеинизирующего гормона, тестостерона или окситоци́на. L-изомеры аспарагиновой и глутаминовой кислоты являются стимулирующими аминокислотами и их избыток токсичен для ткани мозга. Efflux-транспортёр ASCT2 (аланин-серин-цистеин-транспортёр) ГЭБ выводит в кровеносное русло L-изомер аспарагиновой кислоты, чьё накопление имеет токсический эффект. Необходимый для формирования NMDA D-изомер поступает в мозг с помощью других транспортных белков (EAAT, SLC1A3, SLC1A2, SLC1A6).

В эпилептогенной ткани в эндотелии и астроцитах представлено большее количество белка Р-гликопротеина по сравнению с нормальной тканью мозга

На клеточных мембранах эндотелиоцитов располагаются также транспортёры анионов (OAT и OATP). Большое количество Efflux-транспортёров выводят из эндотелиоцитов целый ряд веществ в кровеносное русло.

Для многих молекул до сих пор не ясно выводятся ли они путём активного транспорта (с затратами клеточной энергии) или путём облегчённой диффузии.

Везикулярный транспорт

Рецептор-опосредованный трансцитоз

С помощью рецептор-опосредованного трансцито́за происходит перенос больших молекул. На обращённой в просвет сосуда поверхности клетки расположены специальные рецепторы для опознавания и связывания определённых веществ. После контакта рецептора с веществом-мишенью происходит их связывание, участок мембраны инвагинируется в полость клетки и образуется внутриклеточный пузырёк — везикула. Затем она перемещается к обращённой к нервной ткани поверхности эндотелиальной клетки, сливается с ней и высвобождает связанные вещества. Таким образом во внеклеточное пространство мозга переносятся состоящий из 679 аминокислот белок трансферрин массой 75,2 кДа, липопротеины низкой плотности из которых образуется холестерин, инсулин и другие пептидные гормоны.

Абсорбцио-опосредованный трансцитоз

Одним из подвидов везикулярного транспорта является абсорбцио-опосредованный трансцитоз. Отмечается «прилипание» ряда положительно заряженных веществ (катионов) к отрицательно заряженной клеточной мембране с последующем образованием везикулярного пузырька и его переносом к противоположной поверхности клетки. Данный вид транспорта также называется катионным. Он проходит относительно быстрее рецептор-опосредованного трансцитоза.

Исследование проницаемости

Появление большого количества новых лекарственных веществ сделало изучение степени проницаемости ГЭБ для различных веществ крайне актуальным. Это относится не только к тем препаратам, которые используются в неврологии и нейрохирургии и чьё действие непосредственно зависит от их способности преодолевать ГЭБ, но и тем, которые используются в других областях медицины. Для исследования проницаемости ГЭБ применяется ряд методов. Классическим является проведение опытов на живых организмах (in vivo). Новые достижения науки сделали возможными эксперименты на клеточных культурах (in vitro), а также моделирование процесса на компьютере (in silico). Результаты полученные у млекопитающих (in vivo) могут быть использованы для описания проницаемости ГЭБ для того или иного вещества у человека.

Физические основы

Для определения проницаемости ГЭБ Ренкином (1959) и Кроне (1965) предложена модель, которая основывается на исследовании одного капилляра. Несмотря на свою упрощённость она приближена к реальности. На основании данной модели определяется величина Кроне-Ренкина, которая показывает какая часть вещества при прохождении через кровеносное русло мозга проникнет через ГЭБ. При её значении менее 0,2 ГЭБ слабопроницаем для вещества, при 0,2-0,8 — умеренно проницаем.

Исследования in silico

Симуляция процесса с использованием ЭВМ проводится в самых ранних фазах исследования. Высчитывается уровень свободной диффузии учитывая ряд характеристик вещества: его липофильность, молярная масса, количество водородных связей и др.<

Исследования in vitro

Опыты in vitro проводятся для изучения транспортных процессов на клеточном уровне на изолированных капиллярах. В ходе эксперимента у подопытного животного выделяются сосуды. Обязательным является сохранение в них метаболической активности. Затем они помещаются между растворами с различными концентрациями исследуемых веществ. Молекулы могут быть маркированы. Метод позволяет определить проницаемость ГЭБ для конкретного вещества, а также процессы его переноса.

Исследования in vivo

Первым, кто провёл in vivo исследования ГЭБ был Пауль Эрлих. Эксперименты по проницаемости тех или иных веществ через ГЭБ заключаются в их непосредственном введении в кровеносное русло, а затем определении содержания в ткани мозга. По Вальтеру (F. Walter, 1929), вещества применяемые с этой целью, должны удовлетворять следующим требованиям: распределяться в крови и цереброспинальной жидкости до того, как наступает их выделение, не расщепляться в организме и не связываться с белками; они не должны изменять состояние ГЭБ и приносить вред организму. Лишь при выполнении этих условий возможно определение проницаемости ГЭБ для определённого вещества in vivo.

Повреждения ГЭБ

Повреждения ГЭБ у человека наблюдается при целом ряде заболеваний.

Синдром дефицита белка GLUT-1

Синдром дефицита белка GLUT-1 (G93.4 по международной классификации болезней ВОЗ) — редкое аутосомно-доминантное наследственное заболевание при котором отмечается нарушение синтеза белка GLUT-1, который ответственен за проницаемость ГЭБ для глюкозы и аскорбиновой кислоты. Заболевание проявляется в раннем детском возрасте. Недостаток поступления в ткань мозга глюкозы вызывает развитие микроцефалии, психомоторных нарушений, атаксии и целого ряда других неврологических расстройств.

Наследственная мальабсорбция фолиевой кислоты

Наследственная мальабсорбция фолиевой кислоты (D52.8 по международной классификации болезней ВОЗ) — редкое аутосомно-рецессивное наследственное заболевание при котором отмечается недостаток синтеза белка обеспечивающего проницаемость ГЭБ для фолиевой кислоты.

Сахарный диабет

Сахарный диабет (E10-E14 по международной классификации болезней ВОЗ) является заболеванием при котором возникает целый ряд функциональных и структурных изменений различных органов и тканей организма. Также отмечаются значительные изменения ГЭБ, которые проявляются в физикохимической перестройке мембраны эндотелиальных клеток и плотных контактов между ними.

Рассеянный склероз

См. также Хроническая цереброспинальная венозная недостаточность

Рассеянный склероз (G35 по международной классификации болезней ВОЗ) — хроническое прогрессирующее заболевание нервной системы при котором отмечается преимущественное поражение белка миелина ткани мозга.

Сосуды мозга здоровых людей непроницаемы для клеток крови, в том числе иммунных клеток. У больных рассеянным склерозом происходит миграция активированных Т-лимфоцитов в паренхиму мозга через ГЭБ, повышается уровень провоспалительных цитокинов — γ-интерферона, ФНО-α, ИЛ-1 и других; активируются В-лимфоциты. В результате начинают синтезироваться антитела к белку миелину, что приводит к формированию очагов воспалительной демиелинизации.

Ишемический инсульт

Ишемический инсульт (I63 по международной классификации болезней ВОЗ) — острое нарушение мозгового кровообращения, обусловленное недостаточностью поступления крови к участкам центральной нервной системы.

Ишемический инсульт приводит к высвобождению оксидантов, протеолитических ферментов и цитокинов в ткани мозга, что в итоге вызывает развитие цитотоксического отёка и изменение проницаемости ГЭБ. В результате запускается процесс миграции лейкоцитов через эндотелий в ткань мозга, которые вызывают в том числе поражение здоровых клеток нервной ткани.

Бактериальная инфекция центральной нервной системы

Лишь немногие попадающие в кровь патогенные микроорганизмы способны проникать через ГЭБ. К ним относятся менингококки (лат. Neisseria meningitidis), некоторые виды стрептококков — в том числе пневмококки (лат. Streptococcus pneumoniae), гемофильная палочка (лат. Haemophilus influenzae), листерии, кишечные палочки (лат. Escherichia coli) и ряд других. Все они могут вызывать воспалительные изменения как мозга — энцефалит так и его оболочек — менингит. Точный механизм проникновения этих патогенов через ГЭБ до конца не изучен, однако показано, что воспалительные процессы оказывают влияние на этот механизм<. Так, воспаление, вызванное листериями, может привести к тому, что ГЭБ становится проницаемым для данных бактерий. Прикрепившись к эндотелиоцитам капилляров мозга, листерии выделяют целый ряд липополисахаридов и токсинов, которые в свою очередь воздействуют на ГЭБ и делая его проницаемым для лейкоцитов. Проникшие в ткань мозга лейкоциты запускают воспалительный процесс в результате которого ГЭБ пропускает и бактерии.

Пневмококки секретируют фермент группы гемолизинов, который образует поры в эндотелии, через которые и проникает бактериальный агент.

Менингококки и E. coli проникают ГЭБ трансэндотелиально.

Вирусы и ГЭБ

Кроме бактерий через ГЭБ в ткань мозга могут проникать некоторые вирусы. К ним относятся цитомегаловирус, вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) и Т-лимфотропный вирус человека (HTLV-1).

Опухоли головного мозга

Внутримозговые опухоли головного мозга (глиобластомы, метастазы в мозг и др.) выделяют целый ряд веществ, которые дезинтегрируют работу ГЭБ и нарушают его избирательную проницаемость. Такое повреждения гемато-энцефалического барьера вокруг опухоли может вызвать вазогенный отёк мозга.

Проницаемость ГЭБ для антибактериальных препаратов

ГЭБ избирательно проницаем для различных лекарственных веществ, что учитывается в медицине при назначении препаратов для лечения заболеваний центральной нервной системы (ЦНС). Такие препараты должны проникать в ткань мозга к клеткам-мишеням. Также имеет значение то, что при инфекционно-воспалительных заболеваниях ЦНС проницаемость ГЭБ повышается, и через него могут проходить те вещества, для которых он в нормальном состоянии служил непреодолимой преградой. Особенно актуально это для антибактериальных препаратов.

Проникновение антибактериальных препаратов через ГЭБ

См. также

Литература

• Штерн Л. С. Гемато-энцефалический барьер. М.—Л.: Биомедгиз, 1935.
• Майзелис М. Я. Гемато-энцефалический барьер и его регуляция. М.: Медицина, 1961.
• Кассиль Г. Н. Гемато-энцефалический барьер: Анатомия, физиология. Методы исследования. Клиника. М.: Издательство АН СССР, 1963.

medviki.com

Смотрите также

• 
  Лактофильтрум с антибиотиками как принимать
• 
  Как принимать лактофильтрум с антибиотиками
• 
  Антибиотики от хламидиоза у мужчин
• 
  Пробиотики после антибиотиков какие лучше
• 
  После антибиотиков кровь в кале
• 
  Аллергия на антибиотик у ребенка
• 
  Мелоксикам это антибиотик или нет
• 
  Антибиотики при коклюше у взрослых
• 
  Пимафуцин это антибиотик или нет
• 
  Антибиотик для детей от горла
• 
  Антибиотики в таблетках 3 поколения