Фармацевтическая композиция для местного применения, обладающая антибактериальным и некролитическим действием. Антибиотик пэо

Фармацевтическая композиция для местного применения, обладающая антибактериальным и некролитическим действием

Изобретение относится к медицине и ветеринарии, а именно к фармакологической композиции, обладающей антибактериальным и некролитическим действием, содержащей активный комплекс бактериолитических и протеолитических ферментов - лизоамидазу и основу, отличающаяся тем, что в составе основы она содержит гидрофильные вещества или их физиологически приемлемую смесь, обеспечивающую мягкую лекарственную форму композиции, при этом компоненты в композиции находятся в определенном массовом соотношении. Изобретение обеспечивает расширение области применения, повышение терапевтической активности, улучшение удобства использования, снижение расхода активного вещества, получение анестезирующего эффекта, улучшение микроцикуляции в раневых тканях, ослабление воспалительных процессов, дополнительное стимулирование репаративных процессов. 5 з.п. ф-лы.

Изобретение относится к медицине и ветеринарии, а именно к фармакологическим препаратам, применяемым при лечении гнойных ран и ожогов, гнойно-воспалительных заболеваний кожи и др. для ускорения и улучшении условий заживления.

Известны комплексы бактериолитических ферментов, лизирующие грамположительные микроорганизмы, устойчивые к антибиотикам (патенты RU 1549227, C12N 9/00, 1984.10.04; RU 2193063, C12N 9/00, 2000.11.29).

Комплекс бактериолитических ферментов (патент RU 1549227), используемый в медицине под названием лизоамидаза, а ветеринарии - лизомаст (патент RU 2064299, А61K 35/74, 1993.12.13), состоит из трех бактериолитических ферментов, иммобилизованных на полисахариде, что повышает их стабильность.

Полисахарид обеспечивает длительное (в течение нескольких лет) сохранение высокой активности входящих в него ферментов, а также иммуностимулирующие свойства препарата лизоамидаза.

На основе данного комплекса разработан фармакологический препарат, обладающий антибактериальным и некролитическим действием, выпускаемый в виде лиофилизированного порошка, упакованного в 10 мл флаконы по 50 ПЕ, 100 ПЕ с герметично укупоренными резиновыми пробками. При этом в комплект поставки входит основа - растворитель в ампулах по 5 мл из расчета 1 ампула на 50 ПЕ (фармакопейные статьи ФС 42-3329-96 и ФС 42-3332-96). Препарат применяется в жидком виде в фосфатном буферном растворе с концентрацией 5 ПЕ (50 ЛЕ) в 1 мл; 10 ПЕ (100 ЛЕ) в 1 мл; 25 ПЕ (250 ЛЕ) в 1 мл.

Бактериолитические ферменты, входящие в активный комплекс препарата, разрушают клетки широкого спектра грамположительных патогенных микроорганизмов, таких как стафилококки и стрептококки, в том числе имеющих множественную резистентность к антибиотикам, радиоустойчивые микрококки, менингококки, гонококки, грамположительные бациллы.

Благодаря наличию в комплексе протеазы и ферментов, обладающих одновременно и протеолитической активностью, препарат хорошо очищает раны от некротических масс. Фрагменты разрушенных клеток обладают иммуностимулирующим действием.

Клинические исследования препарата показали, что лизоамидаза при лечении гнойных ран мягких тканей ускоряет по сравнению с другими традиционными и нетрадиционными средствами течение раневого процесса. Быстрее снижается содержание микрофлоры, быстрее нормализуется цитограмма, быстрее идет отторжение некротических масс, быстрее происходит грануляция и даже эпителизация тканей. Сроки лечения больных с гнойными ранами мягких тканей сокращались во многих случаях в 2 раза.

Лизоамидаза стимулирует репаративные процессы, оказывая, помимо некролитического и бактериолитического действия, влияние на течение 2-й фазы воспаления, причем не только за счет сокращения 1-й фазы, что характерно для всех ферментных препаратов, используемых для лечения в подобных случаях, но и за счет стимулирующего влияния на клетки грануляционной ткани, воздействуя непосредственно на клетки пролиферата.

Применение известного препарата в виде жидких растворов обладает рядом недостатков, а именно: препарат плохо фиксируется и удерживается на раневой поверхности, что приводит к повышенному расходу активного вещества при лечении; требует предварительного разведения в буферном растворе и специальных мер по предотвращению быстрого высыхания, что не удобно в лечебном процессе. Все это снижает приверженность пациента к лечению.

Недостатками данного препарата является также то, что он не обладает местным анестезирующим действием.

Задачей предлагаемого изобретения является создание фармакологического препарата на основе комплекса протеолитических и бактериолитических ферментов для местного применения в виде мягкой лекарственной формы.

Технические результаты, которые могут быть получены при использовании предлагаемого изобретения: расширение области применения, повышение терапевтической активности; улучшение удобства использования; снижения расхода активного вещества; получение анестезирующего эффекта; улучшение микроцикуляции в раневых тканях, ослабление воспалительных процессов, дополнительное стимулирование репаративных процессов.

Для решения поставленной задачи предлагается фармакологический препарат для местного применения в виде мягкой лекарственной формы, состоящий из активного комплекса бактериолитических и протеолитических ферментов, например, лизоамидазы (далее «активный комплекс») и основы, обеспечивающей мягкую лекарственную форму препарата, при следующем соотношении компонентов (мас.%):

Предложенный препарат для местного применения в виде мягкой лекарственной формы, дополнительно содержит целевые добавки, совместимые с активным комплексом, при следующем соотношении компонентов (мас.%):

В качестве целевых добавок может быть местноанестезирующее вещество и/или стимулятор репаративных процессов.

Для обеспечения анестезирующего эффекта в предлагаемом фармакологическом препарате может содержаться местноанестезирующее вещество при следующих соотношениях компонентов (мас.%):

При этом местноанестезирующим веществом может быть, например, хиноксикаин, тримекаин, пиромекаин, лидокаин, анестезин (бензокаин) и дибукаин или их смеси.

Кроме того, в предлагаемом фармакологическом препарате может содержаться стимулятор репаративных процессов в количестве (мас.%):

При этом веществом, являющимся стимулятором репаративных процессов, может быть, например, метилурацил, ацемин, этаден, кальция пантотенат, солкосерил, трекрезан или их смесь.

Предлагаемый фармакологический препарат, содержащий местноанестезирующее вещество, может содержать также стимулятор репаративных процессов при следующем соотношении компонентов (мас.%):

В соответствии с предлагаемым изобретением мягкими лекарственными формами на основе комплекса бактериолитических и протеолитических ферментов, типа лизоамидаза, являются мазеобразные мягкие лекарственные формы - мази, гели, кремы, а также формируемые мягкие лекарственные формы - суппозитории и желатиновые капсулы для ректального применения.

В качестве гидрофильной основы в препарате, содержащем комплекс бактерио- и протеолитических ферментов, предлагается физиологически приемлемая смесь гиперосмолярных веществ.

Предложены следующие основы для мазеобразных мягких лекарственных форм - мазей, кремов, гелей, и для формируемых мягких лекарственных форм - желатиновых или других капсул для ректального применения:

Основа №1 (мас.%):

Основа №2 (мас.%):

Основа №3 (мас.%):

Основа №4 (мас.%):

Основа №5 (мас.%):

Основа №6 (мас.%):

Основа №7 (мас.%):

Основа №8 (мас.%):

Основа №9 (мас.%):

Основа №10 (мас., %):

Кроме того, предложены основы для формируемых мягких лекарственных форм - суппозиториев:

Основа №11 (мас.%):

Основа №12 (мас.%):

Основа №13 (мас.%):

Основа №14 (мас.%):

Основа №15 (мас.%):

Основа №16 (мас.%):

Одной из главных задач местного лечения ран и ожогов является проблема подавления болевого синдрома. Для решения этой задачи в предложенном препарате применено местноанестезирующее вещество, в качестве которого могут быть использованы хиноксикаин (производное хинолина), обладающий бактериальной и антиоксидантной активностью; лидокаин; тримекаин, сохраняющий свою активность в кислой среде, которой характеризуется гнойная рана; пиромекаин; анестезин; дибукаин.

Лидокаин, тримекаин и пиромекаин наиболее перспективны в составе предлагаемого препарата на гидрофильной основе. Для предлагаемого препарата на жировой основе должны использоваться, например, анестезин (бензокаин) и дибукаин.

Для обеспечения дополнительного стимулирования процессов репарации в ране предложенный препарат на основе комплекса бактериолитических и протеолитических ферментов содержит вещество ранозаживляющего действия: метилурацил, ацемин, этаден, кальция пантотенат, солкосерил, трекрезан или их смесь.

Метилурацил, являясь производной пиримидина, обладает анаболической и антикатаболической активностью. Вещество не оказывает местного раздражающего действия; ускоряет процессы клеточной регенерации, сокращая сроки заживления ран; стимулирует клеточные и гуморальные факторы защиты; оказывает противовоспалительное действие; стимулирует эритро- и лейкопоэз.

Ацемин ускоряет регенерацию тканей и процессы эпителизации. Применяется для лечения длительно незаживающих ран и ожогов.

Этаден стимулирует репаративные процессы в эпителиальной и кроветворной тканях, активируя метаболизм нуклеиновых кислот. Показан для лечения термических и лучевых поражений кожи, слизистой оболочки прямой кишки, длительно незаживающих гранулирующих ран и т.д.

Кальция пантотенат является перспективным ранозаживляющим средством. Применяется для лечения ожогов и вялозаживающих ран.

Солкосерил - экстракт крови крупного рогатого скота, освобожденный от протеинов и не обладающий антигенной активностью. Вещество ускоряет рост грануляций и эпителизацию ран, улучшает обменные процессы в тканях.

Трекрезан - триэтаноламмониевая соль 2-метилфеноксиуксусной кислоты. Стимулирует пролиферативно-репаративные процессы, что делает перспективным его применение в хирургической практике для ускорения заживления гнойно-некротических повреждений и послеоперационных ран (М.Г.Воронков, М.М.Расулов «Трекрезан - родоначальник нового класса адаптогенов и иммуномодуляторов (обзор)», Химико-фармацевтический журнал, том 41, №1, 2007 г., стр.3-7).

С микробиологической точки зрения в связи с наличием внешних полисахаридных оболочек и гидрофильных капсул у грамотрицательных и грамположительных бактерий, которые препятствуют проникновению в микробные клетки гидрофобных антибактериальных веществ, гидрофильные основы предпочтительнее, так как служат проводниками лекарственных средств в микробную клетку.

Гидрофильные основы, которые могут быть применены с комплексом бактериолитических и протеолитических ферментов, например, лизоамидазой, в предлагаемом препарате разделены на две группы:

- водорастворимые основы, которые, как правило, содержат воду очищенную, гидрофильные неводные растворители: полиэтиленоксид, например, ПЭО-400; 1,2-пропиленгликоль; глицерин; этилцеллозольв; димексид, - и водорастворимые полимеры: полиэтиленоксид, например ПЭО-1500, проксанол, например проксанол-268;

- водосмываемые основы, которые, кроме водорастворимых полимеров и гидрофильных неводных растворителей, содержат липофильные вещества: высшие жирные спирты, вазелин, вазелиновое масло, ланолин, воски (эти основы, как правило, представляют эмульсии типа масло/вода и требуют присутствия эмульгатора типа масло/вода).

Основы с гиперосмолярными свойствами играют важную роль при местной терапии гнойных ран. Они обеспечивают отток гнойного экссудата из раны, оказывают противовоспалительное действие за счет абсорбции жидкости и снижения отека тканей раны, а также предохраняют ткани от гипергидратации. Часто они способствуют усилению действия антибактериальных веществ.

К веществам, обладающим высокими гиперосмолярными свойствами, относятся полиэтиленоксиды - водорастворимые продукты полимеризации окиси этилена, которые являются физиологически индифферентными соединениями. В это класс веществ входят гидрофильные неводные растворители (полиэтиленоксид, например, ПЭО-400; 1,2-пропиленгликоль; глицерин; этилцеллозольв; димексид) и полимеры (полиэтиленоксид, например ПЭО-1500, проксанол-268). Они легко наносятся на раневую поверхность и равномерно по ней распределяются, улучшая контакт мази с тканями и содержимым раны, хорошо смешиваются с раневым экссудатом и сохраняют при этом свою однородность, малотоксичны и не оказывают раздражающего действия на ткани, не нарушают их физиологических функций.

В гнойной ране полиэтиленоксиды (ПЭО) разной молекулярной массы ведут себя по-разному. Так, молекулы ПЭО-1500 стабильно сохраняют первичную локализацию: они остаются в полости раны и активно связывают воспалительный экссудат, отдавая его в повязку, с которой жидкость испаряется. Освободившиеся молекулы ПЭО-1500 вновь присоединяют к себе воду, и процесс повторяется. Более мелкие молекулы ПЭО-400 обладают способностью проникать вглубь тканей и уже через 2 часа определяются в дне и стенках раны.

Образуя комплексы с антибактериальными веществами, ПЭО-400 проводит их в ткани раны, где локализуются микробы. Способность полиэтиленоксидов обеспечивать антимикробному препарату внутритканевое действие принципиально отличает эту мазевую основу от жировых основ или растворов антибиотиков (антисептиков), противомикробное действие которых ограничивается только поверхностью раны, хотя именно глубинная микрофлора определяет выраженность и направленность течения гнойного процесса.

Основное свойство ПЭО состоит в том, что они обладают выраженным дегидратирующим (влагопоглощающим) действием на ткани. Благодаря высокой способности гидратироваться эти полимеры активно абсорбируют раневой экссудат, а вместе с ним и микробные токсины, продукты распада тканей, а также различные биологически активные вещества - лизосомальные ферменты и другие медиаторы воспалительного процесса, прерывая тем самым его прогрессирующее течение. Принципиальное значение имеет тот факт, что в гнойной ране дегидратирующее действие ПЭО распространяется не только на ткани, образующие дно и стенки раневой полости, но и на содержащиеся в ране микробные клетки.

Обезвоживание микробных клеток ведет к существенному снижению ее биологической активности и, в том числе, устойчивости к действию тех или иных лекарственных средств.

Поэтому в присутствии ПЭО в десятки раз повышается антимикробное действие антибиотиков. Имеет также значение то, что растворение антибиотиков, сульфаниламидов и других веществ в ПЭО приводит к повышению их дисперсности с увеличением терапевтической активности, чему также способствует более быстрое высвобождение из основы антимикробных веществ. ПЭО является активным проводником лекарственных средств через кожный барьер. Важно то, что эта пенетрирующая без повреждения клеток способность ПЭО усиливается в условиях воспаления.

Гидрофильные основы на полиэтиленоксидах способны растворяться в секретах слизистых оболочек, полностью высвобождать лекарственные вещества, не раздражать слизистую, имеют большой срок годности, высокую физиологическую индифферентность, что способствует их применению в мазеобразных и формируемых мягких лекарственных формах.

Важным медико-биологическим требованием, предъявляемым к мазевым мягким лекарственным формам, является способность смачивать раневую поверхность и растекаться по ней, что обусловлено поверхностно-активными свойствами растворителей, полимеров, ПАВ и основы в целом. Наиболее выраженную поверхностную активность имеют спирты и этилцеллозольв, которые не пригодны для включения в состав основы в больших концентрациях.

Из гликолей предпочтительно применение 1,2-пропиленгликоля и ПЭО-400 по сравнению с глицерином, обладающим слабыми поверхностно-активными свойствами.

В Государственном реестре лекарственных средств зарегистрировано 5 полиэтиленоксидов (ПЭО) с различной молекулярной массой: ПЭО-400; ПЭО-1000; ПЭО-1500; ПЭО-2000 и ПЭО-4000.

При смешивании растворителя ПЭО-400 с полимером ПЭО-1500 ПЭО-1500 выступает в роли загустителя, который в зависимости от количества в общей массе обеспечивает требуемую консистенцию создаваемой лекарственной формы. Кроме того, ПЭО-1500 является осмотически активным веществом, поглощающим гнойный экссудат за счет связывания молекул воды с гидроксильными и простыми эфирными группами. Данная основа рекомендована для мазевых лекарственных форм, применяемых при местном лечении ран в I фазе раневого процесса.

Проксанол-268 - блок-сополимер окисей пропилена и этилена. Проксанол-268, как осмотически активное вещество, обеспечивает более равномерный характер абсорбции и обладает более длительным периодом осмотического действия. Общая масса абсорбируемой воды растворами проксанола-268 за 24 часа существенно превосходит таковую в случае применения ПЭО-1500. Это связано с более высокой массой проксанола-268 (в 8,7 раза больше, чем у ПЭО-1500).

Кинетика абсорбции воды растворителями и полимерами зависит от их молекулярной массы, концентрации и строения молекул. Так ПЭО-400 абсорбирует больше воды, чем 1,2-полиэтиленгликоль, и обладает более длительным периодом осмотического действия. Сорбционная активность 1,2-пропиленгликоля сохраняется в течение 4-6 часов. Это обусловлено как более низкой его молекулярной массой по сравнению с ПЭО-400, так и более низким гидрофильно-липофильным балансом (ГЛБ), который для пропиленгликоля составляет 9,38. Величина гидрофильно-липофильного баланса (ГЛБ) тем больше, чем большей гидрофильностью обладает вещество. Поэтому, чем выше ГЛБ и молекулярная масса, тем сильнее и длительное будет проявляться осмотическое действие вещества при данной концентрации. Значения ГЛБ для некоторых веществ: 1,2-пропиленгликоль - 9,375; глицерин - 11,275; этилцеллозольв - 8,3; ПЭО-400-12,49; ПЭО-1500-20,74.

1,2-пропиленгликоль, ПЭО-400, ПЭО-1500, проксанол-268 могут быть консервантами в разрабатываемых мягких лекарственных формах.

Димексид - 30% раствор диметилсульфоксида (ДМСО) применяется как противовоспалительный препарат для наружного применения, инактивирующий гидроксильные радикалы и улучшающий течение метаболических процессов в очаге воспаления. Оказывает также местноанестезирующее, анальгезирующее и противомикробное действие; обладает умеренной фибринолитической активностью. Проникает через кожу, слизистые, оболочку микробных клеток (повышает их чувствительность к антибиотикам) и другие биологические мембраны, не повреждая их, и может проводить разнообразные лекарственные средства в глубину раны. К отрицательным характеристикам димексида следует отнести то, что он быстро сохнет («Теория и практика местного лечения гнойных ран.» / Под ред. проф. Б.М.Доценко. - Киев: Здоровье, 1995 г., стр.172-174).

Гиалуроновая кислота - полисахарид из семейства глюкозаминогликанов, обладает способностью связывать в 1000 раз больше воды, чем весит сама. Гиалуроновая кислота имеет самую высокую гигроскопичность по сравнению с другими увлажняющими агентами, такими как глицерин и сорбитол. При этом поглощенная вода удерживается внутри геля и не испаряется даже при понижении относительной влажности окружающего воздуха. В силу своей высокой гидрофильности гиалуроновая кислота образует с водой высоковязкие гели, которые увлажняют кожу и слизистые оболочки.

Гиалуроновая кислота нетоксична. В составе гелей гиалуроновая кислота оказывает антимикробное, ранозаживляющее и противовосполительное действие, способствует регенерации эпителия, предотвращает образование грануляционных тканей, спаек, рубцов, нормализирует кровообращение, не вызывает клинических осложнений. Гиалуроновая кислота положительно влияет на течение местных воспалительных процессов, связывает микрофлору, а также продукты ее распада и жизнедеятельности, обладает выраженным противовоспалительным действием и местноанестезирующим эффектом. В то же время гиалуроновая кислота осуществляет и механическую защиту ран, так как образует тонкую пленку, которая препятствует проникновению в рану факторов внешней среды - болезнетворных агентов.

Гели на основе гиалуроновой кислоты используют для лечения местных и общих гнойно-воспалительных процессов, термических и химических ожогов, трофических язв при хронической венозной недостаточности, лучевых поражений кожи, трещин, ссадин, а также для лечения длительно незаживающих ран различной этиологии (патент RU №2195262, А61K 9/06, 2002.12.27).

Гиалуронат натрия - натриевая соль гиалуроновой кислоты, хорошо растворима в воде с образованием вязкого бесцветного геля с рН 6,0-7,5 (0,1% раствор). По своей активности гиалуронат натрия полный аналог гиалуроновой кислоты, способствует регенерации тканей без образования шрамов, обладает способностью стимулировать клеточную миграцию и пролиферацию. Используется в концентрациях, начиная от 0,01 до 0,5%.

Состав растворителей позволяет регулировать температуру плавления мазевых основ, а также реологические свойства мазей.

Нарушение микроциркуляций является одним из основных факторов патогенеза воспалительного процесса. Она включает в себя не только ток крови по артериолам, капиллярам и венулам, но и транскапиллярный обмен, обеспечивающий необходимый для жизни тканевый гомеостаз. Расстройства микроцикуляции делятся на внутрисосудистые изменения, нарушения самих сосудов и внесосудистые изменения. Лечебный спектр препаратов, применяемых с целью улучшения процессов микроциркуляции в тканях раны, в значительной мере может быть реализован за счет их антигистаминного, противовоспалительного и дегидратирующего действия.

Применение гиперосмолярной основы, совместимой с комплексом бактерио- и протеолитических ферментов, улучшает микроциркуляцию в тканях раны за счет ее дегидратирующего действия. При этом применяемая основа, состоящая из гиперосмолярных веществ, обладает косвенным противовоспалительным действием за счет абсорбции жидкости и снижения отека тканей раны.

Вышеприведенный анализ известных свойств гиперосмолярных веществ и их сочетаний для мягких лекарственных форм позволил подобрать вышеуказанные основы с гиперосмолярными свойствами для предлагаемого фармакологического препарата, содержащего комплекс бактериолитических и протеолитических ферментов.

С использованием этих основ для мягких лекарственных форм, а также комплекса бактериолитических и протеолитических ферментов, местноанастезирующего вещества и стимулятора репаративных процессов предложены композиции гидрофильных мазей, гидрофильных кремов, гидрофильных гелей, а также предложены композиции, которые могут быть использованы для изготовления желатиновых или других капсул и суппозиториев для ректального применения.

Вид лекарственной формы предлагаемого фармакологического препарата зависит от молекулярной массы используемых гиперосмолярных веществ, их соотношения в составе смеси, а также количественного соотношения гиперосмолярной основы с другими компонентами фармакологического препарата. Исходя из этих количественных соотношений, лекарственная форма предлагаемого фармакологического препарата может быть гелем, кремом, мазью или суппозиторием.

Наиболее предпочтительной для внешнего применения является мазевая форма, так как она хорошо фиксируется и удерживается на раневой поверхности, дольше обладает терапевтической активностью, дешевле в изготовлении, удобна в использовании, что усиливает мотивацию больного к лечению.

Гидрофильные мази являются гиперосмолярными, вследствие чего при применении могут абсорбировать значительное количество экссудата.

Гидрофильные кремы приготовлены на основе эмульсии вода/масло или вода/масло/вода, стабилизированной подходящими эмульгаторами. К ним также относятся коллоидные дисперсные системы, состоящие из диспергированных в воде или смешенных вводно-гликолевых растворителей высших жирных спиртов или кислот, стабилизированные гидрофильными ПАВ. Кремы представляют собой двух- или многофазные дисперсные системы, дисперсионная среда которых при установленной температуре хранения, как правило, имеет ньютоновсий тип течения и низкие значения реологических параметров.

Гидрофильные гели (гидрогели) приготовлены на основах, состоящих из воды, гидрофильного смешенного или неводного растворителя (глицерин, 1,2-пропиленгликоль, полиэтиленоксид ПЭО-400) и гидрофильного гелеобразователя (карбомеры, производные целлюлозы, трагакант, гиалуронат натрия, гиалуроновая кислота и др.). Гели представляют собой одно-, двух- или многофазные дисперсные системы с жидкой дисперсной средой, реологические свойства которых обусловлены присутствием гелеобразователей в сравнительно небольших концентрациях. В этой лекарственной форме гелеобразователи дополнительно могут выполнять роль стабилизаторов дисперсных систем: суспензий или эмульсий.

Гидрофильные суппозитории, приготовленные на вышеуказанных основах, легко растворяются в кишечнике, равномерно распределяя по слизистой лекарственные вещества, оказывающие на организм как местное, так и резорбтивное действие.

Желатиновые капсулы для ректального применения более перспективны по сравнению с суппозиториями с технологической, биофармацевтической и экономической точки зрения. Желатиновая оболочка предохраняет лекарственные вещества от воздействия факторов внешней среды и имеет преимущества перед суппозиториями, так как в ней могут капсулироваться вещества в виде мази, линимента, крема, геля, эмульсии, суспензии и др. Высвобождение лекарственного вещества происходит быстрее и легче, чем у суппозиториев, так как под влиянием слабощелочной среды (рН 7,3-7,6) содержимого прямой кишки желатиновые оболочки набухают, и в таком состоянии даже слабая перистальтика стенки прямой кишки достаточна для ее разрыва и высвобождения содержимого.

Количество лекарственного вещества в капсуле, оказывающее необходимый терапевтический эффект, составляет двойную дозу суппозиториев. Таким образом, производство ректальных средств в желатиновой оболочке позволяет экономить дорогостоящие биологически активные ингредиенты и уменьшить себестоимость препаратов. Ректальные желатиновые капсулы с предлагаемым фармакологическим препаратом отвечают всем требованиям к идеальным суппозиториям и могут применяться в медицине для лечения проктологических заболеваний.

Комплекс бактериолитических и протеолитических ферментов, типа лизоамидаза, в предлагаемом фармакологическом препарате лизирует грамположительные микроорганизмы, в том числе устойчивые к антибиотикам, а также за счет своей протеолитической активности очищает раны от некротических масс, оказывая при этом иммуностимулирующее действие. Кроме этого, лизоамидаза стимулирует репаративные процессы за счет стимулирующего влияния на клетки грануляционной ткани.

Применение в предлагаемом препарате местноанестезирующего вещества как монокомпонента, так и в виде смеси компонентов, значительно подавляет болевой синдром при лечении ран и ожогов. При этом применение местноанестезирующего вещества, обладающего антибактериальной и антиоксидантной активностью, например хиноксикаина, усиливает лечебное действие предложенного фармакологического препарата.

Для обеспечения дополнительного стимулирования процессов репарации в ране, в предложенном фармакологическом препарате применено, как в виде монокомпонента, так и смеси компонентов с разным механизмом и спектром действия, вещество, стимулирующее репаративные процессы в ране.

Использование гидрофильной основы состоящей из смеси полиэтиленоксидов и проксанола в предлагаемом фармакологическом препарате обеспечивает быструю доставку активных веществ как к микробным клеткам, так и к клеткам ткани, что повышает терапевтическую активность предложенного препарата. Кроме того, дегидратирование гидрофильной основой клеток грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов снижает их сопротивляемость разрушающему воздействию комплекса бактерио- и протеолитических ферментов. Это также повышает терапевтическую активность предлагаемого препарата.

Применение гиперосмолярной основы дополнительно улучшает микроциркуляцию в тканях раны за счет ее дегидратирующего действия, а также оказывает дополнительное противовоспалительное действие за счет абсорбции жидкости и снижения отека тканей раны. Гиперосмолярная основа обеспечивает отток гнойного экссудата из раны и предохраняет ткани от гипергидратации. Она легко наносится на раневую поверхность, хорошо на ней удерживается, равномерно по ней распределяется, улучшая контакт мази с тканями и содержимым раны, хорошо проникает под струп, хорошо смешивается с раневым экссудатом, сохраняя при этом свою однородность, малотоксична и не оказывает раздражающего действия на ткани, не нарушает их физиологических функций.

Растворение активных веществ в полиэтиленоксидной основе повышает их дисперсность и способность к более быстрому высвобождению из основы, что также увеличивает терапевтическую активность предлагаемого препарата. Данная основа является проводником активных веществ через кожный барьер, при этом такая пенетрирующая без повреждения клеток способность усиливается в условиях воспаления. Гидрофильная основа на полиэтиленоксидах способна растворяться в секретах слизистых оболочек, полностью высвобождая лекарственные вещества, не раздражая при этом слизистую, имеет большой срок годности и высокую физиологическую индифферентность.

Возможность осуществления предлагаемого изобретения иллюстрируется следующими примерами, но не ограничивается ими.

Пример 1. Мазь №1

В 100 г мази содержится, г:

основа №1:

Пример 2. Мазь №2.

В 100 г мази содержится, г:

основа №2:

Пример 3. Мазь №3

В 100 г мази содержится, г:

основа №3:

Пример 4. Мазь №4

В 100 г мази содержится, г:

основа №4:

Пример 5. Мазь №5

В 100 г мази содержится, г:

основа №5:

фосфатный буферный раствор

Пример 6. Мазь №6

В 100 г мази содержится, г:

основа №6:

Пример 7. Крем

В 100 г крема содержится, г:

основа №7:

Пример 8. Гель.

В 100 г геля содержится, г:

основа №8:

Пример 9. Гель.

В 100 г геля содержится, г:

основа №9:

Пример 10. Гель

В 100 г геля содержится, г:

основа №10:

Пример 11. Смесь для приготовления суппозиториев.

В 100 г смеси для приготовления суппозиториев содержится, г:

основа №11:

Из данной смеси изготовлено 300 шт. ректальных суппозиториев в форме «сигары» диаметром 10 мм, длиной 32 мм, весом 2,7 г. Растворимость суппозиториев на гидрофильной основе составляет не более 1 часа при температуре (37±1)°С, что соответствует требованиям ГФ XI (ст. Суппозитории, стр.151-153).

Пример 12. Смесь для приготовления суппозиториев.

В 100 г смеси для приготовления суппозиториев содержится, г:

основа №12:

Из данной смеси изготовлено 300 шт. ректальных суппозиториев в форме «сигары» диаметром 10 мм, длиной 32 мм, весом 2,9 г. Растворимость суппозиториев на гидрофильной основе составляет не более 1 часа при температуре (37±1)°С, что соответствует требованиям ГФ XI (ст. Суппозитории, стр.151-153).

Пример 13. Смесь для приготовления суппозиториев.

В 100 г смеси для приготовления суппозиториев содержится, г:

основа №13:

Из данной смеси изготовлено 300 шт. ректальных суппозиториев в форме «сигары» диаметром 10 мм, длиной 32 мм, весом 2,5 г. Растворимость суппозиториев на гидрофильной основе составляет не более 1 часа при температуре (37±1)°С, что соответствует требованиям ГФ XI (ст. Суппозитории, стр.151-153).

Пример 14. Капсулы.

Мазью из примера 2 заполнено 500 шт. желатиновых капсул №00, объемом 0,95 мл. Распадаемость полученных капсул менее 20 мин, что отвечает требованиям ГФ XI (ст. Капсулы, стр.143).

Бактериолитическая активность лизоамидазы на полиэтиленоксидной основе в условиях хранения при температуре +4÷+8°С (в герметичной посуде) снижается не более чем на 10% в течение 1 года.

На базе предложенного решения может быть создан ряд новых лекарственных препаратов в виде мягких лекарственных форм, таких как мазевые и формируемые, содержащих комплекс бактериолитических и протеолитических ферментов, типа лизоамидаза.

Предлагаемый препарат на основе комплекса бактериолитических и протеолитических ферментов, основы и, в случае необходимости, целевых добавок лизирует грамположительные микроорганизмы, в том числе резистентные к антибиотикам; имеет высокую терапевтическую активность; улучшает удобство использования; снижает расход активного вещества; дает анестезирующий эффект; дополнительно стимулирует репаративные процессы в ране; улучшает микроциркуляцию; снижает вторичный некроз тканей в окружности раны, связанный с избыточным свободнорадикальным окислением. Кроме того, предлагаемый препарат может использоваться ректально.

Проведенный поиск информации не выявил идентичных и сходных технических решений.

Вышеуказанная совокупность признаков предлагаемого фармакологического препарата (состав препарата, его лекарственная форма и количественные соотношения компонентов) ранее не была известна, что говорит о новизне предложенного решения. Совокупность существенных признаков заявляемого фармакологического препарата для наружного применения на основе комплекса бактериолитических и протеолитических ферментов не следует явным образом из изученного уровня техники, имеет существенные отличия от рассмотренных аналогов.

До сих пор аналогичного решения не было предложено, хотя препарат лизоамидаза известен с 1989 г. (ВФС 42-1916-89 на лизоамидазу, введенная в действие в сентябре 1989 г.).

Поэтому заявитель считает, что заявляемый фармакологический препарат для местного применения на основе комплекса бактериолитических и протеолитических ферментов имеет изобретательский уровень.

Заявляемый фармакологический препарат может быть рекомендован при лечении гнойных ран и ожогов, гнойно-воспалительных заболеваний кожи, маститов и эндометритов, проктологических заболеваний и др.

Предлагаемый фармакологический препарат для местного применения на основе комплекса бактериолитических и протеолитических ферментов может быть использован для промышленного серийного выпуска мазеобразных мягких форм, таких как мази, кремы, гели, а также для промышленного выпуска формируемых мягких лекарственных форм: суппозиториев и желатиновых капсул для ректального применения.

1. Фармакологическая композиция, обладающая антибактериальным и некролитическим действием, содержащая активный комплекс бактериолитических и протеолитических ферментов - лизоамидазу и основу, отличающаяся тем, что в составе основы она содержит гидрофильные вещества или их физиологически приемлемую смесь, обеспечивающую мягкую лекарственную форму или мягкую формируемую лекарственную форму композиции, при следующем соотношении компонентов в композиции, мас.%:

2. Фармакологическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит, по крайней мере, одну целевую добавку, выбранную из ряда: анестетик, стимулятор репаративных процессов или их смесь, при следующем соотношении компонентов в композиции, (мас.%:

3. Фармакологическая композиция по п.2, отличающаяся тем, что в качестве анестетика она содержит вещества, выбранные из ряда: хиноксикаин, тримекаин, пиромекаин, лидокаин, анестезин, дибукаин или их смесь.

4. Фармакологическая композиция по п.2, отличающаяся тем, что в качестве стимулятора репаративных процессов она содержит вещества, выбранные из ряда: метилурацил, ацемин, этаден, кальция пантотенат, солкосерил, трекрезан или их смесь.

5. Фармакологическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что в качестве компонентов основы она содержит вещества, выбранные из ряда: проксанол, полиэтиленоксид, пропиленгликоль, димексид, вазелин, глицерин, эмульгатор №1, гиалуроновую кислоту, гиалуронат натрия, в различных их сочетаниях в смеси с фосфатным буферным раствором и/или очищенной водой.

6. Фармакологическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что она выполнена в виде мягкой лекарственной формы: мази, геля, крема или формируемой мягкой лекарственной формы: капсул для ректального применения, суппозиториев.

www.findpatent.ru

Мазь для лечения инфицированных ран "арголон"

Изобретение относится к медицине и фармакологии, а именно к составам для лечения инфицированных ран. Применение мази: для лечения послеоперационных ран, а также застаревших, обильно обсемененных патогенной микрофлорой ран, трудно или не поддающихся заживлению, переходящих в трофические. Мазь на основе геля на базе различных полиэтиленоксидов (ПЭО-400, 1500, 2000, 4000) содержит активные субстанции: стабилизированный золь наночастиц серебра и протеолитические средства - химопсин, трипсин, химотрипсин, что придает мази пролонгированный синергетический лечебный и антисептический эффект. 1 табл.

Изобретение относится к медицине и фармакологии, а именно к составам для лечения инфицированных ран.

Изобретение может быть использовано для лечения послеоперационных ран, а также застаревших, обильно обсемененных патогенной микрофлорой ран, трудно или не поддающихся заживлению, переходящих в трофические.

Известна мазь «Оксизон» (ФС 42-2246-84) для лечения поражений кожи, экзем, инфицированных ран. Препарат изготовлен на вазелиновой основе и в качестве активных субстанций содержит окситетрациклина дигидрат, 3,0 мас.% (антибиотик), и гидрокортизона ацетат, 1,0 мас.% (противовоспалительное средство). Однако вазелиновая основа мази «Оксизон» не обеспечивает достаточно эффективной транспортной функции активных компонентов к инфицированной области. Также следует отметить, что антибиотик (окситетрациклина дигидрат) не обладает широким спектром действия на патогенную микрофлору.

Также известна мазь для лечения гнойных ран (Пат. RU 2146127, 2000 г.), содержащая 0,07-0,48 мас.% коллоидного серебра, стабилизатора-поливинилпирролидона - 0,93-5,52 мас.% и основу - гель полиэтиленоксида - 1500. Коллоидное серебро как антибактериальная субстанция обладает более широким, чем антибиотики, спектром воздействия на болезнетворные микроорганизмы. Однако применение коллоидного серебра без каких-либо соединений, обладающих противовоспалительным действием, не приводит к ускорению репарационных процессов в застарелых ранах, а также оно недостаточно эффективно при высокой степени бактериальной обсемененности и разнообразии типов патогенной микрофлоры.

Наиболее близкой к патентуемому изобретению является мазь «Гидропент» (Пат. RU 2233652, 2003 г.).

Указанный в качестве прототипа препарат предназначен для лечения инфицированных ран и содержит коллоидное серебро - 0,24-0,40 мас.%; поливинилпирролидон - 2,76-4,60 мас.%; прополис - 0,80-0,90 мас.%; метронидазол - 0,90-0,95 мас%; минерал на основе алюмосиликатов - 5,0-18,0 мас.%; гель полиэтиленоксида-1500 - остальное. Мазь обладает широким спектром воздействия одновременно на грамположительные и грамотрицательные патогенные микроорганизмы, включая стафилококки и анаэробные штаммы. Однако в состав мази включен антисептик метронидазол, который, как показывают последние токсикологические исследования, небезопасен для центральной нервной системы, органов кроветворения и желудочно-кишечного тракта. Коллоидное серебро, входящее в состав прототипа, проявляет антибактериальную активность в отношении полиассоциата патогенной микрофлоры. Тем не менее, сравнительно большой размер частиц серебра (1-10 мкм), и, следовательно, недостаточно развитая поверхность массопередачи не позволяют максимально проявить антисептические свойства указанной активной субстанции.

Задачей предлагаемого изобретения является повышение эффективности заживления инфицированных ран с одновременным исключением из состава препарата токсичных компонентов.

Указанная задача достигается тем, что для залечивания инфицированных ран, содержащих большое разнообразие штаммов микроорганизмов, в состав мази вводятся активные субстанции, усиливающие влияние друг друга на патогенную микрофлору в ране, а также расширяющие спектр подавляемых разновидностей патогенных микроорганизмов.

Заявляемый препарат представляет собой мазь на основе геля полиэтиленоксидов (ПЭО) марок 400, 1500, 2000, 4000, содержащего активные субстанции - стабилизированный золь наночастиц серебра, трипсин, химотрипсин, химопсин при следующем соотношении компонентов, мас.%:

Введение в состав заявляемой мази химопсина (трипсина, химотрипсина) имеет своей целью облегчение расщепления некротизированных тканей и фибринозных образований, разжижение вязкого секрета, раневого экссудата, сгустков крови.

Включение в заявляемый препарат стабилизированного золя наночастиц серебра благодаря чрезвычайно малому размеру частиц (2-20 нм) и, вследствие этого сильно развитой поверхности массообмена способствует значительному усилению эффекта подавления патогенной микрофлоры. В связи с постепенным высвобождением активного серебра в результате взаимодействия наночастиц с раневым экссудатом достигается пролонгация антисептических свойств предлагаемой к патентованию мази. Помимо антимикробного свойства, частицы серебра исполняют роль консерванта композиции.

Мазевая основа - гель на базе комбинации полиэтиленоксидов различной молекулярной массы - несет также дополнительную функцию - транспортировка активных субстанций мази вглубь инфицированной области.

Технологический процесс приготовления мази для лечения инфицированных ран «Арголон» осуществляется в реакторе, оборудованном комбинированной мешалкой, рубашкой для нагревания/охлаждения и внешним гомогенизатором с контуром рециркуляции. Процесс идет при температуре от 60 до 35°С с непрерывной гомогенизацией и вакуумированием. Вакуумирование позволяет уменьшить содержание кислорода в мази до минимума, в результате чего резко снижается возможность окисления активных субстанций и, соответственно, увеличивается срок хранения заявляемой мази.

Фасовка мази производится на фасовочном автомате в пластиковые тубы по 30 г.

Безопасность производства оговаривается соответствующими разделами регламента и инструкциями по технике безопасности. Для обеспечения санитарных норм помещения, где производится, фасуется и упаковывается мазь, оснащают приточно-вытяжной вентиляцией, системой кондиционирования и бактерицидными УФ-лампами. По степени пожаро- и взрывоопасности производство мази относится к категории «В», по санитарным нормам проектирования - нетоксично, по правилам устройства электроустановок - невзрывоопасно. Побочные продукты, сточные воды и выбросы в атмосферу при производстве мази отсутствуют.

Пример 1. Приготовление мази (в расчете на 100 мас.%) В асептических условиях при нагревании смешивают 50 мас.% ПЭО-400, 10 мас.% ПЭО-1500, 3 мас.% ПЭО-4000, охлаждают, подают смесь 7 мас.% стабилизированного золя наночастиц серебра с 0,2 мас.% химопсина, водой доводят до 100 мас.% и перемешивают с одновременной гомогенизацией. Результаты испытаний препарата приведены в таблице (пример 1).

Пример 2.

При сохранении условий примера 1 берут 45 мас.% ПЭО-400, 15 мас.% ПЭО-1500, 5 мас.% ПЭО-2000, 0,2 мас.% трипсина.

Пример 3.

При сохранении условий примера 1 берут 40 мас.% ПЭО-400, 15 мас.% ПЭО-1500, 6 мас.% ПЭО-2000, 2 мас.% ПЭО-4000, 10 мас.% стабилизированного золя наночастиц серебра, 0,2 мас.% химотрипсина.

Пример 4.

При сохранении условий примера 1 берут 45 мас.% ПЭО-400, 10 мас.% ПЭО-1500, 5 мас.% ПЭО-2000, 1 мас.% ПЭО-4000, 10 мас.% стабилизированного золя наночастиц серебра, 0,3 мас.% химопсина.

Пример 5.

При сохранении условий примера 1 берут 40 мас.% ПЭО-400, 15 мас.% ПЭО-1500, 10 мас.% ПЭО-2000, 2 мас.% ПЭО-4000, 7 мас.% стабилизированного золя наночастиц серебра, 0,2 мас.% химотрипсина.

Пример 6.

При сохранении условий примера 1 берут 40 мас.% ПЭО-400, 15 мас.% ПЭО-1500, 10 мас.% ПЭО-2000, 2 мас.% ПЭО-4000, 7 мас.% стабилизированного золя наночастиц серебра, 0,1 мас.% химотрипсина, 0,1 мас.% трипсина.

Пример 7.

При сохранении условий примера 1 берут 45 мас.% ПЭО-400, 10 мас.% ПЭО-1500, 5 мас.% ПЭО-2000, 1 мас.% ПЭО-4000, 10 мас.% стабилизированного золя наночастиц серебра, 0,1 мас.% химопсина, 0,1 мас.% химотрипсина, 0,1 мас.% трипсина.

Для сравнения в таблице приведены результаты испытаний мази-прототипа (пример 8).

Антибактериальная активность препаратов изучалась на клинических штаммах условно-патогенных микроорганизмов (грамположительных и грамотрицательных), выделенных при различных гнойно-воспалительных процессах. Для сравнения определялась чувствительность вышеупомянутых микроорганизмов к мази-прототипу.

Результаты испытаний (таблица) свидетельствуют о том, что благодаря синергетическому действию наночастиц серебра в сочетании с химопсином (трипсином, химотрипсином) и скачкообразному увеличению поверхности массопередачи активного серебра патентуемая мазь проявляет существенно более сильные антибактериальные свойства, чем мазь-прототип по всем четырнадцати разновидностям патогенной микрофлоры.

Мазь для лечения инфицированных ран, содержащая полиэтиленоксиды - 400, 1500, 2000, 4000 и воду в качестве основы, отличающаяся тем, что вместо коллоидного серебра используется стабилизированный золь наночастиц серебра и дополнительно содержатся протеолитические соединения - химопсин, трипсин, химотрипсин при соотношении компонентов, мас.%:

www.findpatent.ru

Как правильно выбрать мазь для лечения гнойных ран

Доброе время суток. Гнойные раны видели многие, многие лечили их. Согласитесь, зрелище не из приятных.

А Вы помните, чем эти гнойные раны лечили? Правильно, мази и всякие разные жидкости, порошки и т.д.

А как Вы выбирали мазь для лечения? Ну, наверняка шли в аптеку и просили провизора порекомендовать Вам какую либо мазь. А Вы уверены, что именно эта мазь действительно нужна для лечения Вашей гнойной раны?

Задумались? Правильно сделали. Не всякая мазь может помочь в конкретном случае. Самый оптимальный вариант – это обратиться на прием к врачу хирургу и спросить совета у него.

Сегодня поговорим о том, как же правильно выбирать мазь для лечения гнойных ран.Согласно статистике в нашей стране около 12 млн. человек получают травмы с повреждением кожных покровов, чаще это раны верхних и нижних конечностей.

Многие раны загнаиваются и их приходится лечить не только различными внутривенными и внутримышечными антибактериальными препаратами, но и проводить местное лечение мазями.

Как уверяют некоторые авторы и подтверждают это данными на основании лечения десятков тысяч больных, что применяемые на сегодняшний день препараты пенициллина, цефалоспорины, аминогликозиды Iи IIпоколений, а также такие препараты, как мазь Вишневского, фурациллиновая мазь, тетрациклиновая мазь и другие мази на жирной основе, уже устарели и использование их неправомерно, т.к. они не обладают противоотечным эффектом, обезболивающим действием, осмотическим эффектом, обладают низкой антимикробной активностью.

Почему это происходит? А потому, что изменилась «традиционная» микробная флора. К грамм (+) и грамм (-) микроорганизмам присоединились грибы и анаэробные возбудители. Происходит смешивание аэробов и анаэробов в таких гнойных ранах как пролежни, посттравматические раны и у пациентов с «диабетической стопой». Такая ассоциация микробов достигает 98,8%. Многие микроорганизмы уже давно не чувствительны ко многим видам антибиотиков, а также к мазям на жирной, ланолин-вазелиновой основе.

Такие препараты как раствор фурациллина, борной кислоты, риванола уже практически на 95-99% утратили свою эффективность в отношении к возбудителям хирургической инфекции.

Эффективность «старых» мазей на жирной основе составляет 1-5%, что диктует необходимость применения новых лекарственных препаратов с широким спектром действия.

Применять препараты надо только с учетом фазы раневого процесса!

Давайте немного поговорим об этом. Дальше будет ясно для чего нам это надо знать.

Каждая рана проходит три основные фазы или процесса:

I – фаза воспаления;

II – фаза регенерации, образования и созревания грануляций;

III – фаза образования и реорганизации рубца.

Важно помнить, что свежие раны способны всасывать бактерии, продукты их распада, токсины.

Раны, покрытые грануляциями, этим не обладают. Поэтому в Iфазе раневого процесса препараты должны иметь высокую осмотическую (всасывающую) активность и обеспечивать отток патологического выпота из глубины раны в повязку, обладать высоким антибактериальным действием на микробы, расплавлять и отторгать омертвевшие ткани и выводить раневое содержимое.

Во IIфазе раневого процесса препарат должен «добивать» оставшиеся микробы или вновь появившиеся после перевязок, а также обеспечивать рост грануляций.

Надо сказать, что обязательным компонентом лечения должна быть хирургическая обработка раны, проведенная в возможно короткие сроки.

Такие лекарственные препараты как растворы фурациллина, гипертонический, диоксидина высыхают уже через 2-3 часа и лечебный эффект не производят.

Чтобы повязка сразу не высыхала, применяют мази на жирной основе, но т.к. диффузия лекарственного препарата мала, то и не достигается даже уровень минимальной концентрации лекарства в ткань и, следовательно, патогенная флора не подавляется.

Еще один недостаток традиционных препаратов – это однонаправленность действия, например или только осмотический эффект, или антимикробный, или некролитический. Поэтому сейчас нужны препараты многонаправленного действия.

В данной статье я расскажу о некоторых видах мазей, которые показали высокую активность при лечении гнойных ран.

Вернемся к фазам раневого процесса (без них никак).

I фаза. Мази с антибиотиками на жирной основе препятствуют оттоку раневого содержимого и не способствуют глубокому проникновению препарата в рану, поэтому острый процесс может перейти в хронический.

Последние годы применяются для лечения гнойных ран мази на полиэтиленоксидной основе (с молекулами весом 400 и 1500). В чем смысл этих препаратов? А в том, что они обладают высочайшими осмотическими (всасывающими) свойствами. Они вытягивают экссудат из раны в повязку, с которой жидкость испаряется и освободившиеся молекулы полиэтиленоксида (ПЭО) вновь забирают экссудат к себе из дна раны.

А молекулы ПЭО – 400 вообще способны проникать вглубь тканей, куда они проводят и антибиотик. Мази на жирной основе такого не могут и работают только на поверхности раны.

Как Вы уже догадались, в полиэтиленоксидную основу добавляют различные антимикробные препараты: левомицетин (ЛЕВОМЕКОЛЬ, ЛЕВОСИН), нитазол (СТРЕПТОНИТОЛ, НИТАЦИД), диоксидин (5% ДИОКСИДИНОВАЯ МАЗЬ, ДИОКСИКОЛЬ), метронидазол и левомицетин (МЕТРОКАИН) и другие мази.

Для обезболивающего эффекта в состав мази вводят тримекаин. Для улучшения регенерации тканей добавляют метилурацил.

Надеюсь Вы поняли, что данные виды мазей обладают многонаправленным действием, осмотический эффект длится до 18 часов, поэтому перевязывать пациента можно 1 раз в сутки. Все препараты в составе мази обладают широкой антимикробной активностью.

Так, например эффективность к золотистому стафилококку достигает 86-97%, к кишечной палочке до 71-97%, к протею – 76-100%. Для подавления синегнойной палочки используют 10% МАЗЬ МАФЕНИДА-АЦЕТАТА на гидрофильной основе.

Такой препарат как ФУРАГЕЛЬ, очень активен (94%) в отношении золотистого стафилококка.

Для лечения трофических язв эффективны как ФУРАГЕЛЬ, так и МАЗЬ ХИНИФУРИЛА. Причем эти мази можно применять длительно, т.к. очень хорошо переносятся больными.

Иногда в мази добавляют сополимер акриловой кислоты, что приводит к повышению или уменьшению осмотической активности, что очень важно, когда раневой процесс переходит во IIфазу, где можно проводить лечение раны под повязкой.

Очень эффективна (92-94%) 1% ЙОДОПИРОНОВАЯ МАЗЬ (многокомпонентная — ЙОДМЕТРИКСИЛЕН) в отношении микроорганизмов, вызывающих гнойные процессы мягких тканей и особенно если присоединяется грибковая инфекция, что наблюдается у больных с пролежнями, трофическими язвами, ожоговыми ранами.

Применяются и зарубежные мази, такие как ПОВИДОН-ЙОД (Югославия) и БЕТАДИН (Венгрия), хотя наши отечественные препараты разработаны уже более 10 лет назад.

Значительное уменьшение микроорганизмов в ране при применении мазей на ПЭГ-основе снижается к 3-5 суткам, грануляции появляются к 4ым суткам, начало эпителизации – к 5 суткам.

Лечение не осложненных гнойных ран в 80% случаев дает положительный эффект на 4-5 сутки.

Препарат нитазол очень эффективен для лечения анаэробной инфекции. На его основе сделаны многомногокомпонентные мази – СТРЕПТОНИТОЛ и НИТАЦИД. Они обладают различной осмотической активностью. Поэтому сначала применяют НИТАЦИД, а потом СТРЕПТОНИТОЛ.

II фаза наступает после очистки раны от гнойно-некротических тканей, после санации от микроорганизмов. Появляется грануляционная ткань, которая ярко-красного цвета, контактно кровоточит. Если изменяется вид грануляций – становятся блеклые, покрываются налетом – это значит, что к ране присоединилась вторичная инфекция.

Цель препаратов, мазей во II фазе раневого процесса – это защитить рану от инфекции, а также защитить грануляции от механических повреждений, способствовать их росту, обладать небольшим влагопоглащающим эффектом.

Обладают такой способностью мази МЕТИЛДИОКСИЛИН, СТРЕПТОНИТОЛ. В состав первой входит диоксидин, метилурацил и гидрофильная основа с касторовым маслом. Данный состав не пересушивает грануляционную ткань.

В заключение хочу сказать, что в настоящее время для лечения гнойных ран используются новые препараты для местного лечения с учетом стадии раневого процесса и состава микрофлоры ран, что позволяет быстро ликвидировать гнойный процесс и сократить сроки пребывания пациента на больничном листе.

Надеюсь, моя статья поможет Вам в выборе мази. А кто затрудняется – обращайтесь в поликлинику к хирургу и он Вам поможет. Если же нет, то дайте почитать ему эту статью (да простят меня коллеги) и попросите его подписаться на обновления моего блога (если он его еще не видел и не читал).

Поменьше всем нам проблем и побольше здоровья.

А. С. Подлипаев

Рекомендации даются исключительно в справочных целях и носят предварительно-информативный характер. По итогам полученной рекомендации, пожалуйста, обратитесь к врачу, в том числе для выявления возможных противопоказаний! Прием рекомендуемых медикаментов возможен ТОЛЬКО ПРИ УСЛОВИИ ИХ ХОРОШЕЙ ПЕРЕНОСИМОСТИ БОЛЬНЫМ, С УЧЕТОМ ИХ ПОБОЧНОГО ДЕЙСТВИЯ И ПРОТИВОПОКАЗАНИЙ!http://zapdoc.ru/gnojnye-zabolevaniya/kak-pravilno-vybrat-maz-dlya-lecheniya-gnojnyx-ran.html

islamecology.livejournal.com

фармацевтическая композиция для местного применения, обладающая антибактериальным и некролитическим действием, на основе лизоамидазы - патент РФ 2367469

Изобретение относится к медицине, а именно к фармацевтической композиции, применяемой при лечении гнойных ран и ожогов, гнойно-воспалительных заболеваний кожи, для ускорения заживления и улучшения условий заживления. Композиция, обладающая антибактериальным и некролитическим действием, включает активный комплекс бактериолитических и протеолитических ферментов - лизоамидазу и основу, обеспечивающую мягкую лекарственную форму композиции. Основа включает термически устойчивую эмульсию перфторорганических соединений с газотранспортными свойствами и смесь гидрофильных веществ. В качестве смеси гидрофильных веществ основа содержит вещества, выбранные из ряда: проксанол-268, полиэтиленоксиды, пропиленгликоль, димексид, гиалуроновая кислота или гиалуронат натрия, сорбит, глицерин, аэросил. Кроме того, композиция может содержать, по меньшей мере, одну целевую добавку из ряда: анестетик (хиноксикаин, тримекаин, пиромекаин, лидокаин или их смесь), стимулятор репаративных процессов (метилурацил, ацемин, этаден, кальция пантотенат, солкосерил или их смесь) или их смесь. Композиция выполнена в виде мази или геля, суппозиториев или капсул для ректального применения. Технические результаты, которые могут быть получены при использовании предлагаемого изобретения: расширение области применения, повышение терапевтической активности; улучшение удобства использования; снижение расхода активного вещества; получение анестезирующего эффекта; улучшение микроцикуляции в раневых тканях, ослабление воспалительных процессов, дополнительное стимулирование репаративных процессов. 5 з.п. ф-лы, 2 табл.

Изобретение относится к медицине и ветеринарии, а именно к фармакологическим препаратам, применяемым при лечении гнойных ран и ожогов, гнойно-воспалительных заболеваний кожи и др. для ускорения и улучшении условий заживления.

Известны комплексы бактериолитических ферментов, лизирующие грамположительные микроорганизмы, устойчивые к антибиотикам (патенты RU 1549227, C12N 9/00, 1984.10.04; RU 2193063, C12N 9/00, 2000.11.29).

Комплекс бактериолитических ферментов (патент RU 1549227), используемый в медицине под названием лизоамидаза, а в ветеринарии - лизомаст (патент RU 2064299, A61K 35/74, 1993.12.13), состоит из трех бактериолитических ферментов, иммобилизованных на полисахариде, что повышает их стабильность. Полисахарид обеспечивает длительное (в течение нескольких лет) сохранение высокой активности входящих в него ферментов, а также иммуностимулирующие свойства препарата лизоамидаза.

На основе данного комплекса разработан фармакологический препарат, обладающий антибактериальным и некролитическим действием, выпускаемый в виде лиофилизированного порошка, упакованного в 10 мл флаконы по 50 ПЕ, 100 ПЕ с герметично укупоренными резиновыми пробками. При этом в комплект поставки входит растворитель в ампулах по 5 мл из расчета 1 ампула на 50 ПЕ (фармакопейные статьи ФС 42-3329-96 и ФС 42-3332-96).

Препарат применяется в жидком виде в фосфатном буферном растворе с концентрацией 5 ПЕ (50 ЛЕ) в 1 мл; 10 ПЕ (100 ЛЕ) в 1 мл; 25 ПЕ (250 ЛЕ) в 1 мл.

Бактериолитические ферменты, входящие в активный комплекс указанного препарата, разрушают клетки широкого спектра грамположительных патогенных микроорганизмов, таких как стафилококки и стрептококки, в том числе имеющих множественную резистентность к антибиотикам, радиоустойчивые микрококки, менингококки, гонококки, грамположительные бациллы. Благодаря наличию в комплексе протеазы и ферментов, обладающих одновременно и протеолитической активностью, препарат хорошо очищает раны от некротических масс. Фрагменты разрушенных клеток обладают иммуностимулирующим действием.

Клинические исследования препарата показали, что лизоамидаза при лечении гнойных ран мягких тканей ускоряет по сравнению с другими традиционными и нетрадиционными средствами течение раневого процесса. Быстрее снижается содержание микрофлоры, быстрее нормализуется цитограмма, быстрее идет отторжение некротических масс, быстрее происходит грануляция и даже эпителизация тканей. Сроки лечения больных с гнойными ранами мягких тканей сокращались во многих случаях в 2 раза. Лизоамидаза стимулирует репаративные процессы, оказывая, помимо некролитического и бактериолитического действия, влияние на течение 2-ой фазы воспаления, причем не только за счет сокращения 1-ой фазы, что характерно для всех ферментных препаратов, используемых для лечения в подобных случаях, но и за счет непосредственно стимулирующего влияния на клетки грануляционной ткани, воздействуя непосредственно на клетки пролиферата.

Применение известного препарата в виде жидких растворов обладает рядом недостатков, а именно: препарат плохо фиксируется и удерживается на раневой поверхности, что приводит к повышенному расходу активного вещества при лечении; требует предварительного разведения в буферном растворе и специальных мер по предотвращению быстрого высыхания, что не удобно в лечебном процессе. Все это снижает приверженность пациента к лечению. Недостатками данного препарата является также то, что он не обладает местным анестезирующим действием.

Задачей предлагаемого изобретения является создание фармакологического препарата для местного применения в виде мягкой лекарственной формы на основе комплекса бактериолитических и протеолитических ферментов.

Технические результаты, которые могут быть получены при использовании предлагаемого изобретения: расширение области применения, повышение терапевтической активности; улучшение удобства использования; снижения расхода активного вещества; получение анестезирующего эффекта; улучшение микроцикуляции в раневых тканях, ослабление воспалительных процессов, дополнительное стимулирование репаративных процессов.

Для решения поставленной задачи предлагается фармакологический препарат для местного применения в виде мягкой лекарственной формы, состоящий из активного комплекса бактериолитических и протеолитических ферментов, например лизоамидазы, (далее «активный комплекс») и основы, обеспечивающей мягкую лекарственную форму препарата, при следующем соотношении компонентов (мас.%):

Предложенный препарат для местного применения в виде мягкой лекарственной формы дополнительно содержит целевые добавки, совместимые с активным комплексом, при следующем соотношении компонентов (мас.%):

В качестве целевых добавок может быть местноанестезирующее вещество и/или стимулятор репаративных процессов.

Для обеспечения анестезирующего эффекта в предлагаемом фармакологическом препарате может содержаться местноанестезирующее вещество при следующих соотношениях компонентов (мас.%):

При этом местноанестезирующим веществом может быть, например, хиноксикаин, тримекаин, пиромекаин, лидокаин, анестезин (бензокаин) и дибукаин или их смеси.

Кроме того, в предлагаемом фармакологическом препарате может содержаться стимулятор репаративных процессов в количестве (мас.%):

При этом веществом, являющимся стимулятором репаративных процессов, может быть, например, метилурацил, ацемин, этаден, кальция пантотенат, солкосерил, трекрезан или их смесь.

Предлагаемый фармакологический препарат, содержащий местноанестезирующее вещество, может содержать также стимулятор репаративных процессов при следующем соотношении компонентов (мас.%):

В соответствии с предлагаемым изобретением мягкими лекарственными формами на основе комплекса бактериолитических и протеолитических ферментов, типа лизоамидаза, являются мазеобразные мягкие лекарственные формы - мази, гели, кремы, а также формируемые мягкие лекарственные формы - желатиновые капсулы для ректального применения.

В предложенном фармакологическом препарате основа содержит термически стойкую эмульсию перфторорганических соединений с газотранспортными свойствами и смесь гиперосмолярных веществ при следующем соотношении компонентов (мас.%):

Гиперосмолярные вещества содержатся в составе смеси, например, при следующих соотношениях компонентов (мас.%):

Смесь № 1:

Смесь № 2:

Смесь № 3:

Смесь № 4:

Смесь № 5:

Смесь № 6:

Смесь № 7:

Смесь № 8:

Смесь № 9:

Смесь № 10:

Смесь № 11:

Смесь № 12:

Одной из главных задач местного лечения ран и ожогов является проблема подавления болевого синдрома. Для решения этой задачи в предложенном препарате применено местноанестезирующее вещество, в качестве которого могут быть использованы хиноксикаин (производное хинолина), обладающий бактериальной и антиоксидантной активностью; лидокаин; тримекаин, сохраняющий свою активность в кислой среде, которой характеризуется гнойная рана; пиромекаин; анестезин; дибукаин. Лидокаин, тримекаин и пиромекаин наиболее перспективны в составе предлагаемого препарата на гидрофильной основе. Для предлагаемого препарата на жировой основе должны использоваться, например, анестезин (бензокаин) и дибукаин.

Для обеспечения дополнительного стимулирования процессов репарации в ране предложенный препарат на основе комплекса бактерио- и протеолитических ферментов содержит вещество ранозаживляющего действия: метилурацил, ацемин, этаден, кальция пантотенат, солкосерил, трекрезан или их смесь.

Метилурацил, являясь производной пиримидина, обладает анаболической и антикатаболической активностью. Вещество не оказывает местного раздражающего действия, ускоряет процессы клеточной регенерации, сокращая сроки заживления ран, стимулирует клеточные и гуморальные факторы защиты, оказывает противовоспалительное действие, стимулирует эритро- и лейкопоэз.

Ацемин ускоряет регенерацию тканей и процессы эпителизации. Применяется для лечения длительно незаживающих ран и ожогов.

Этаден стимулирует репаративные процессы в эпителиальной и кроветворной тканях, активируя метаболизм нуклеиновых кислот. Показан для лечения термических и лучевых поражений кожи, слизистой оболочки прямой кишки, длительно незаживающих гранулирующих ран и т.д.

Кальция пантотенат является перспективным ранозаживляющим средством. Применяется для лечения ожогов и вяло заживающих ран.

Солкосерил - экстракт крови крупного рогатого скота, освобожденный от протеинов и не обладающий антигенной активностью. Вещество ускоряет рост грануляций и эпителизацию ран, улучшает обменные процессы в тканях.

Трекрезан - триэтаноламмониевая соль 2-метилфеноксиуксусной кислоты. Стимулирует пролиферативно-репаративные процессы, что делает перспективным его применение в хирургической практике для ускорения заживления гнойно-некротических повреждений и послеоперационных ран («Химико-фармацевтический журнал», том 41, № 1, 2007 г., стр.3-7).

Аэросил - коллоидная двуокись кремния. Высокодисперсный, микронизированный порошок с размером частиц от 4 до 40 мкм (в основном 10-30 мкм), плотностью 2,2 г/см3, имеет большую удельную поверхность от 50 до 400 м2/г. В воде и спирте в концентрации 1-3% образует мутные взвеси, с жидкостями, имеющими показатель преломления около 1,45, образует прозрачные студнеобразныне системы (глицерин, вазелиновое масло и т.д.). При наружном применении не вызывает раздражения кожи, не нарушает кожный обмен.

С микробиологической точки зрения в связи с наличием внешних полисахаридных оболочек и гидрофильных капсул у грамотрицательных и грамположительных бактерий, которые препятствуют проникновению в микробные клетки гидрофобных антибактериальных веществ, гидрофильные основы предпочтительнее, так как служат проводниками лекарственных средств в микробную клетку.

Гидрофильные основы, которые могут быть применены с комплексом бактериолитических и протеолитических ферментов, например лизоамидазой, в предлагаемом препарате разделены на две группы:

- водорастворимые основы, которые, как правило, содержат воду очищенную, гидрофильные неводные растворители: полиэтиленоксид, например ПЭО-400, 1,2-пропиленгликоль, глицерин, этилцеллозольв, димексид, - и водорастворимые полимеры: полиэтиленоксид, например ПЭО-1500, проксанол, например проксанол-268;

- водосмываемые основы, которые кроме водорастворимых полимеров и гидрофильных неводных растворителей содержат липофильные вещества: высшие жирные спирты, вазелин, вазелиновое масло, ланолин, воски (эти основы, как правило, представляют эмульсии типа масло/вода и требуют присутствия эмульгатора типа масло/вода).

Основы с гиперосмолярными свойствами играют важную роль при местной терапии гнойных ран. Они обеспечивают отток гнойного экссудата из раны, оказывают противовоспалительное действие за счет абсорбции жидкости и снижения отека тканей раны, а также предохраняют ткани от гипергидратации. Часто они способствуют усилению действия антибактериальных веществ.

К веществам, обладающим высокими гиперосмолярными свойствами, относятся полиэтиленоксиды - водорастворимые продукты полимеризации окиси этилена, которые являются физиологически индифферентными соединениями. В этот класс веществ входят гидрофильные неводные растворители (полиэтиленоксид, например ПЭО-400; 1,2-пропиленгликоль; глицерин; этилцеллозольв; димексид) и полимеры (полиэтиленоксид, например ПЭО-1500, проксанол-268). Они легко наносятся на раневую поверхность и равномерно по ней распределяются, улучшая контакт мази с тканями и содержимым раны, хорошо смешиваются с раневым экссудатом и сохраняют при этом свою однородность, малотоксичны и не оказывают раздражающего действия на ткани, не нарушают их физиологических функций.

В гнойной ране ПЭО разной молекулярной массы ведут себя по-разному. Так, молекулы ПЭО-1500 стабильно сохраняют первичную локализацию: они остаются в полости раны и активно связывают воспалительный экссудат, отдавая его в повязку, с которой жидкость испаряется. Освободившиеся молекулы ПЭО-1500 вновь присоединяют к себе воду, и процесс повторяется. Более мелкие молекулы ПЭО-400 обладают способностью проникать вглубь тканей и уже через 2 часа определяются в дне и стенках раны. Образуя комплексы с антибактериальными веществами, ПЭО-400 проводит их в ткани раны, где локализуются микробы. Способность полиэтиленоксидов обеспечивать антимикробному препарату внутритканевое действие принципиально отличает эту мазевую основу от жировых основ или растворов антибиотиков (антисептиков), противомикробное действие которых ограничивается только поверхностью раны, хотя именно глубинная микрофлора определяет выраженность и направленность течения гнойного процесса.

Основное свойство ПЭО состоит в том, что они обладают выраженным дегидратирующим (влагопоглощающим) действием на ткани. Благодаря высокой способности гидратироваться, эти полимеры активно абсорбируют раневой экссудат, а вместе с ним и микробные токсины, продукты распада тканей, а также различные биологически активные вещества лизосомальные ферменты и другие медиаторы воспалительного процесса, прерывая тем самым его прогрессирующее течение. Принципиальное значение имеет тот факт, что в гнойной ране дегидратирующее действие ПЭО распространяется не только на ткани, образующие дно и стенки раневой полости, но и на содержащиеся в ране микробные клетки. Обезвоживание микробных клеток ведет к существенному снижению ее биологической активности и, в том числе, устойчивости к действию тех или иных лекарственных средств. Поэтому в присутствии ПЭО в десятки раз повышается антимикробное действие антибиотиков.

Имеет также значение то, что растворение антибиотиков, сульфаниламидов и других веществ в ПЭО приводит к повышению их дисперсности с увеличением терапевтической активности, чему также способствует более быстрое высвобождение из основы антимикробных веществ. ПЭО является активным проводником лекарственных средств через кожный барьер. Важно то, что эта пенетрирующая без повреждения клеток способность ПЭО усиливается в условиях воспаления.

Гидрофильные основы на полиэтиленоксидах способны растворяться в секретах слизистых оболочек, полностью высвобождать лекарственные вещества, не раздражать слизистую, имеют большой срок годности, высокую физиологическую индифферентность, что способствует их применению в мазеобразных и формируемых мягких лекарственных формах.

Важным медико-биологическим требованием, предъявляемым к мазевым мягким лекарственным формам, является способность смачивать раневую поверхность и растекаться по ней, что обусловлено поверхностно-активными свойствами растворителей, полимеров, поверхностно-активных веществ (ПАВ) и основы в целом. Наиболее выраженную поверхностную активность имеют спирты и этилцеллозольв, которые непригодны для включения в состав основы в больших концентрациях. Из гликолей предпочтительно применение 1,2-пропиленгликоля и ПЭО-400 по сравнению с глицерином, обладающим слабыми поверхностно-активными свойствами.

В Государственном реестре лекарственных средств зарегистрировано 5 полиэтиленоксидов (ПЭО) с различной молекулярной массой: ПЭО-400; ПЭО-1000; ПЭО-1500; ПЭО-2000 и ПЭО-4000.

При смешивании растворителя ПЭО-400 с полимером ПЭО-1500 последний выступает в роли загустителя, который в зависимости от количества в общей массе обеспечивает требуемую консистенцию создаваемой лекарственной формы. Кроме того, ПЭО-1500 является осмотически активным веществом, поглощающим гнойный экссудат за счет связывания молекул воды с гидроксильными и простыми эфирными группами. Данная основа рекомендована для мазевых лекарственных форм, применяемых при местном лечении ран в 1-й фазе раневого процесса.

Проксанол-268 - блоксополимер окисей пропилена и этилена. Проксанол-268 как осмотически активное вещество обеспечивает более равномерный характер абсорбции и обладает более длительным периодом осмотического действия. Общая масса абсорбируемой воды растворами проксанола-268 за 24 часа существенно превосходит таковую в случае применения ПЭО-1500. Это связано с более высокой массой проксанола-268 (в 8,7 раза больше, чем у ПЭО-1500).

Кинетика абсорбции воды растворителями и полимерами зависит от их молекулярной массы, концентрации и строения молекул. Так ПЭО-400 абсорбирует больше воды, чем 1,2-полиэтиленгликоль, и обладает более длительным периодом осмотического действия. Сорбционная активность 1,2-пропиленгликоля сохраняется в течение 4-6 часов. Это обусловлено как более низкой его молекулярной массой по сравнению с ПЭО-400, так и более низким гидрофильно-липофильным балансом (ГЛБ), который для пропиленгликоля составляет 9,38.

Величина гидрофильно-липофильного баланса (ГЛБ) тем больше, чем большей гидрофильностью обладает вещество. Поэтому, чем выше ГЛБ и молекулярная масса, тем сильнее и длительное будет проявляться осмотическое действие вещества при данной концентрации. Значения ГЛБ для некоторых веществ: 1,2-пропиленгликоль - 9,375; глицерин - 11,275; этилцеллозольв - 8,3; ПЭО-400 - 12,49; ПЭО-1500 - 20,74.

1,2-пропиленгликоль, ПЭО-400, ПЭО-1500, проксанол-268 могут быть консервантами в разрабатываемых мягких лекарственных формах.

Нарушение микроциркуляций является одним из основных факторов патогенеза воспалительного процесса. Она включает в себя не только ток крови по артериолам, капиллярам и венулам, но и транскапиллярный обмен, обеспечивающий необходимый для жизни тканевый гомеостаз. Расстройства микроцикуляции делятся на внутрисосудистые изменения, нарушения самих сосудов и внесосудистые изменения. Лечебный спектр препаратов, применяемых с целью улучшения процессов микроциркуляции в тканях раны, в значительной мере может быть реализован за счет их антигистаминного, противовоспалительного и дегидратирующего действия.

Применение гиперосмолярной основы, совместимой с комплексом бактерио- и протеолитических ферментов, улучшает микроциркуляцию в тканях раны за счет ее дегидратирующего действия. При этом применяемая основа, состоящая из гипреосмолярных веществ, обладает косвенным противовоспалительным действием за счет абсорбции жидкости и снижения отека тканей раны.

Димексид - 30%-ный раствор диметилсульфоксида (ДМСО) - применяется как противовоспалительный препарат для наружного применения, инактивирующий гидроксильные радикалы и улучшающий течение метаболических процессов в очаге воспаления. Оказывает также местноанестезирующее, анальгезирующее и противомикробное действие; обладает умеренной фибринолитической активностью. Проникает через кожу, слизистые, оболочку микробных клеток (повышает их чувствительность к антибиотикам) и другие биологические мембраны, не повреждая их, и может проводить разнообразные лекарственные средства в глубину раны. К отрицательным характеристикам димексида следует отнести то, что он быстро сохнет.

Гиалуроновая кислота - полисахарид из семейства глюкозаминогликанов - обладает способностью связывать в 1000 раз больше воды, чем весит сама. Гиалуроновая кислота имеет самую высокую гигроскопичность по сравнению с другими увлажняющими агентами, такими как глицерин и сорбитол. При этом поглощенная вода удерживается внутри геля и не испаряется даже при понижении относительной влажности окружающего воздуха. В силу своей высокой гидрофильности гиалуроновая кислота образует с водой высоковязкие гели, которые увлажняют кожу и слизистые оболочки. Гиалуроновая кислота нетоксична. В составе гелей гиалуроновая кислота оказывает антимикробное, ранозаживляющее и противовоспалительное действие, способствует регенерации эпителия, предотвращает образование грануляционных тканей, спаек, рубцов, нормализирует кровообращение, не вызывает клинических осложнений.

Гиалуроновая кислота положительно влияет на течение местных воспалительных процессов, связывает микрофлору, а также продукты ее распада и жизнедеятельности, обладает выраженным противовоспалительным действием и местноанестезирующим эффектом. В то же время гиалуроновая кислота осуществляет и механическую защиту ран, так как образует тонкую пленку, которая препятствует проникновению в рану факторов внешней среды - болезнетворных агентов. Гели на основе гиалуроновой кислоты используют для лечения местных и общих гнойно-воспалительных процессов, термических и химических ожогов, трофических язв при хронической венозной недостаточности, лучевых поражений кожи, трещин, ссадин, а также для лечения длительно незаживающих ран различной этиологии (патент RU № 2195262).

Гиалуронат натрия - натриевая соль гиалуроновой кислоты - хорошо растворима в воде с образованием вязкого бесцветного геля с pH 6,0 -7,5 (0,1%-ный раствор). По своей активности гиалуронат натрия - полный аналог гиалуроновой кислоты, способствует регенерации тканей без образования шрамов, обладает способностью стимулировать клеточную миграцию и пролиферацию. Используется в концентрациях, начиная от 0,01 до 0,5%.

Известно, что перфторорганические эмульсии с газотранспортными свойствами, типа перфторан, использовались при комплексном лечении ран и раневой инфекции (Крылов Н.Л. и др. Гемосорбция и инфузия перфторана в комплексном лечении ран и раневой инфекции. Проблемы интенсивной терапии в клинике. Тезисы научной конференции. 12-13 декабря 1985 г. - М.: Б.и., 1985 г. - стр.12-13). Кроме того, известно, что перфторуглеродные соединения являются перспективными противовоспалительными средствами для лечения кожных болезней и могут применяться в дерматологии и лечебной косметологии (Умеров Ж.Г., Филипов Е.А. Перфторуглеродные соединения - перспективные противовоспалительные средства для лечения кожных болезней. IX Всесоюзный съезд дерматовенерологов. Алма-Ата, 23-27 сентября 1991 г. Тезисы докладов. - М., 1991. - стр.354).

Перфторорганические эмульсии с газотранспортными свойствами обладают ранозаживляющим эффектом, что связано с их влиянием на газообмен прилежащих тканей, поскольку раневое поражение сопровождается нарастающей гипоксией клеток тканей и усиливающимся ацидозом (патент RU № 2033163, A61K 33/16, 1995.04.20).

Известны перфторорганические эмульсии с газотранспортными свойствами (например, патент RU № 2088217, A61K 9/10, 1993.05.07), которые могут храниться при комнатной температуре не менее 1 года.

Вышеприведенный анализ известных свойств гиперосмолярных веществ позволил подобрать вышеуказанные основы с гиперосмолярными свойствами для предлагаемого фармакологического препарата, содержащего комплекс бактериолитических и протеолитических ферментов.

С использованием этих основ для мягких лекарственных форм, а также комплекса бактериолитических и протеолитических ферментов, местноанастезирующего вещества и стимулятора репаративных процессов предложены композиции гидрофильных мазей, гидрофильных кремов, гидрофильных гелей, которые также могут быть использованы для изготовления желатиновых или других капсул для ректального применения.

Вид лекарственной формы предлагаемого фармакологического препарата зависит от молекулярной массы используемых гиперосмолярных веществ, их соотношения в составе смеси, а также количественного соотношения гиперосмолярной основы с другими компонентами фармакологического препарата. Исходя из этих количественных соотношений, лекарственная форма предлагаемого фармакологического препарата может быть мазью, гелем или кремом.

Наиболее предпочтительной для внешнего применения является мазевая форма, так как она хорошо фиксируется и удерживается на раневой поверхности, дольше обладает терапевтической активностью, дешевле в изготовлении, удобна в использовании, что усиливает мотивацию больного к лечению.

Гидрофильные мази являются гиперосмолярными, вследствие чего при применении могут абсорбировать значительное количество экссудата.

Гидрофильные кремы приготовлены на основе эмульсии вода/масло или вода/масло/вода, стабилизированной подходящими эмульгаторами. К ним также относятся коллоидные дисперсные системы, состоящие из диспергированных в воде или смешенных вводно-гликолевых растворителей высших жирных спиртов или кислот, стабилизированные гидрофильными ПАВ. Кремы представляют собой двух- или многофазные дисперсные системы, дисперсионная среда которых при установленной температуре хранения, как правило, имеет ньютоновский тип течения и низкие значения реологических параметров.

Гидрофильные гели (гидрогели) приготовлены на основах, состоящих из воды, гидрофильного смешенного или неводного растворителя (глицерин, 1,2-пропиленгликоль, полиэтиленоксид ПЭО-400) и гидрофильного гелеобразователя (карбомеры, производные целлюлозы, трагакант, гиалуронат натрия, гиалуроновая кислота и др.). Гели представляют собой одно-, двух- или многофазные дисперсные системы с жидкой дисперсной средой, реологические свойства которых обусловлены присутствием гелеобразователей в сравнительно небольших концентрациях. В этой лекарственной форме гелеобразователи дополнительно могут выполнять роль стабилизаторов дисперсных систем: суспензий или эмульсий.

Желатиновые капсулы для ректального применения с технологической, биофармацевтической и экономической точки зрения. Желатиновая оболочка предохраняет лекарственные вещества от воздействия факторов внешней среды и имеет преимущества перед суппозиториями, так как в ней могут капсулироваться вещества в виде мази, линимента, крема, геля, эмульсии, суспензии и др. Высвобождение лекарственного вещества происходит быстрее и легче, чем у суппозиториев, так как под влиянием слабощелочной среды (pH 7,3-7,6) содержимого прямой кишки желатиновые оболочки набухают, и в таком состоянии даже слабая перистальтика стенки прямой кишки достаточна для ее разрыва и высвобождения содержимого. Количество лекарственного вещества в капсуле, оказывающее необходимый терапевтический эффект, составляет двойную дозу суппозиториев.

Таким образом, производство ректальных средств в желатиновой оболочке позволяет экономить дорогостоящие биологически активные ингредиенты и уменьшить себестоимость препаратов. Ректальные желатиновые капсулы с предлагаемым фармакологическим препаратом отвечают всем требованиям к идеальным суппозиториям и могут применяться в медицине для лечения проктологических заболеваний.

Комплекс бактериолитических и протеолитических ферментов, типа лизоамидаза, в предлагаемом фармакологическом препарате лизирует грамположительные микроорганизмы, в том числе устойчивые к антибиотикам, а также за счет свой протеолитической активности очищает раны от некротических масс, оказывая при этом иммуностимулирующее действие. Кроме этого лизоамидаза стимулирует репаративные процессы за счет стимулирующего влияния на клетки грануляционной ткани.

Применение в предлагаемом препарате местноанестезирующего вещества, как монокомпонента, так и в виде смеси компонентов, значительно подавляет болевой синдром при лечении ран и ожогов. При этом применение местноанестезирующего вещества, обладающего антибактериальной и антиоксидантной активностью, например хиноксикаина, усиливает лечебное действие предложенного фармакологического средства.

Для обеспечения дополнительного стимулирования процессов репарации в ране в предложенном фармакологическом средстве применено, как в виде монокомпонента, так и смеси компонентов с разным механизмом и спектром действия, вещество, стимулирующее репаративные процессы в ране.

Использование гидрофильной основы, состоящей из смеси полиэтиленосидов и проксанола, в предлагаемом фармакологическом препарате обеспечивает быструю доставку активных веществ как к микробным клеткам, так и к клеткам ткани, что повышает терапевтическую активность предложенного препарата. Кроме того, дегидратирование гидрофильной основой клеток грамположительных микроорганизмов снижает их сопротивляемость разрушающему воздействию комплекса бактерио- и протеолитических ферментов. Это также повышает терапевтическую активность предлагаемого препарата. Применение гиперосмолярной основы дополнительно улучшает микроциркуляцию в тканях раны за счет ее дегидратирующего действия, а также оказывает дополнительное противовоспалительное действие за счет абсорбции жидкости и снижения отека тканей раны.

Гипреосмолярная основа обеспечивает отток гнойного экссудата из раны и предохраняет ткани от гипергидратации. Она легко наносится на раневую поверхность, хорошо на ней удерживается, равномерно по ней распределяется, улучшая контакт мази с тканями и содержимым раны, хорошо проникает под струп, хорошо смешивается с раневым экссудатом, сохраняя при этом свою однородность, малотоксична и не оказывает раздражающего действия на ткани, не нарушает их физиологических функций. Растворение активных веществ в полиэтиленоксидной основе повышает их дисперсность и способность к более быстрому высвобождению из основы, что также увеличивает терапевтическую активность предлагаемого препарата. Данная основа является проводником активных веществ через кожный барьер, при этом такая пенетрирующая без повреждения клеток способность усиливается в условиях воспаления.

Гидрофильная основа на полиэтиленоксидах способна растворяться в секретах слизистых оболочек, полностью высвобождая лекарственные вещества, не раздражая при этом слизистую, имеет большой срок годности и высокую физиологическую индифферентность.

Реализация предлагаемого изобретения иллюстрируется следующими примерами, но не ограничивается ими.

Пример 1.

В 100 г мази содержится, г:

эмульсия перфторорганических соединений:

гидрофильные компоненты:

Пример 2. Мазь.

В 100 г мази содержится, г:

смесь № 2:

Пример 3. Мазь.

В 100 г мази содержится, г:

смесь № 3:

Пример 4.

В 100 г мази содержится, г:

эмульсия перфторорганических соединений:

гидрофильные компоненты:

Пример 5. Мазь.

В 100 г мази содержится, г:

смесь № 5

Пример 6. Мазь.

В 100 г мази содержится, г:

смесь № 6:

Пример 7. Гель.

В 100 г геля содержится, г:

смесь № 7:

Пример 8. Гель.

В 100 г геля содержится, г:

смесь № 8:

Пример 9. Гель.

В 100 г геля содержится, г:

смесь № 9:

Пример 10. Гель.

В 100 г геля содержится, г:

смесь № 10:

Пример 11. Гель.

В 100 г геля содержится, г:

эмульсии перфторорганических соединений

смесь № 11:

Пример 12.

В 100 г геля содержится, г:

эмульсия перфторорганических соединений:

гидрофильные компоненты:

Пример 13. Капсулы.

Мазью из примера 2 заполнено 500 шт. желатиновых капсул № 00, объемом 0,95 мл. Распадаемость полученных капсул менее 20 мин, что отвечает требованиям ГФ XI (ст.Капсулы, стр.143).

Пример 14.

В 100 г геля содержится, г:

эмульсия перфторорганических соединений:

гидрофильные компоненты

Пример 15.

В 100 г мази содержится, г:

перфторорганическая эмульсия:

гидрофильная основа:

Пример 16.

В 100 г мази содержится, г;

перфторорганическая эмульсия:

гидрофильная основа:

Пример 17.

Возможность использования предлагаемой композиции для лечения гнойно-воспалительного поражения показана на следующей модели. У первой, второй и третьей экспериментальной группы животных, в каждую из которых входило по 10 особей беспородных крыс весом 260-340 г, вызывали образование флегмоны путем введения порядка 108 микробных тел культуры золотистого стафилококка, а также 0,25 мл 25%-ного раствора сульфата магния. Флегмоны у животных развивались в течение 5-7 суток, после чего под масочным наркозом в асептических условиях гнойник вскрывали и лечение гнойно-воспалительного поражения проводили по следующей схеме.

Каждому животному из первой группы на поверхность раны после вскрытия флегмоны в течение 5 суток 1 раз в сутки наносилось около 0,3 мл 1%-ной мази с лизоамидазой (0,003 г) и анестетиком лидокаином (1%) на гидрофильной основе (полиэтиленоксиды) с перфторорганической эмульсией: перфтор[1-(4 метилциклогексил) пипередин] - 25%; стабилизатор лицетин-стандарт - 2,5%; воды очищенной - 22,5%. (по Примеру 15.)

Каждому животному из второй группы на поверхность раны после вскрытия флегмоны в течение 5 суток 1 раз в сутки наносили около 0,3 мл 1%-ной мази с лизоамидазой (0,003 г) - мазь по Примеру 15, но без целевых добавок (без лидокаина).

При этом мазь в первой и второй группе наносили на стерильную салфетку, которая фиксировалась на ране.

У каждого животного из третьей группы поверхность раны после вскрытия флегмоны в течение 5 суток 3 раза в сутки тампонировалась 0,5 мл 1%-ного раствора лизоамидазы (0,005 г) в 0,01 М натрий-фосфатном буферном растворе, которым пропитывалась стерильная салфетка. При этом рану поверх закрывали сухой стерильной салфеткой и полиэтиленовой пленкой с целью уменьшения высыхания повязки и перехода препарата за ее пределы.

Под действием композиции с лизоамидазой в первой второй и третьей группе характер отделяемого в первые 1-3 суток серозно-гнойный и серозно-геморрагический, к третьим суткам, в основном, - серозный. На третьи сутки наблюдался регресс воспалительного процесса, исчезла гипермия, отечность тканей. Грануляции появились во всех группах в основном через 3-4 дня. Эпителизация начиналась в первой группе на 4-5 день, достигая максимума на 7-8 день, во второй и третьей группе - начиналась на 6-8 день, достигая максимума на 8-12 день.

Таким образом, наличие эмульсии перфторорганических соединений в мази с лизоамидазой ускоряло эпителизацию ткани.

Кроме того, фармацевтическая композиция, использованная в первой группе, обладала выраженным анестезирующим действием, так как беспокойство, вялость, снижение аппетита в первой группе животных были значительно менее выражены, особенно в течение 3-5 дней после вскрытия флегмоны, чем во второй и третьей группе.

Пример 18.

У первой, второй и третьей экспериментальной группы животных, в каждую из которых входило по 10 особей беспородных крыс весом 260-340 г, вызывалось образование флегмоны путем введения порядка 10 микробных тел суточной культуры золотистого стафилококка, а также 0,25 мл 25%-ного раствора сульфата магния. Флегмоны у животных развивались в течение 5-7 суток, после чего под масочным наркозом в асептических условиях гнойник вскрывался, и проводилось лечение гнойно-воспалительного поражения по следующей схеме.

Каждому животному из первой группы на поверхность раны после вскрытия флегмоны в течение 8 суток 2 раз в сутки наносили около 0,3 мл 0,2%-ной мази с лизоамидазой (0,0006 г) по Примеру 16.

У каждого животного из второй группы поверхность раны после вскрытия флегмоны в течение 8 суток 4 раза в сутки тампонировали 0,2%-ным раствором лизоамидазы (0,0006 г) в 0,01 М натрий-фосфатном буферном растворе. При этом рану сверху закрывали стерильными салфетками и полиэтиленовой пленкой с целью уменьшения высыхания повязки и перехода препарата за ее пределы.

У каждого животного из третьей группы поверхность раны после вскрытия флегмоны в течение 8 суток 2 раза в сутки обрабатывалась 1%-ным раствором диоксидина. После обработки на рану наносилась около 0,3 мл мази Вишневского.

При этом мазь в первой и третьей группе наносилась на стерильную салфетку, которая фиксировалась на ране.

Под действием фармацевтических композиций с лизоамидазой в первой и второй группе через 4-5 суток у животных происходило очищение ран от гнойно-некротических масс, наблюдался регресс воспалительного процесса, исчезла гипермия, отечность тканей. Грануляции появились в первой и второй группах в основном через 6 суток. Эпителизация начиналась в первой группе на 6-7 сутки, достигая максимума на 9-10 сутки, во второй - начиналась на 8-10 сутки, достигая максимума на 12-14 сутки.

В третьей группе грануляция появлялась к 8-10 суткам от начала лечения. Воспалительные явления стихали медленно. Эпителизация достигала максимума в среднем через 20 - 26 суток.

Пример 19.

Фармацевтическая композиция в виде мазей из вышеприведенных примеров 1 и 2 была заложена на хранение при температуре +8°С в герметично закупоренных банках из темного стекла объемом 50 мл. Проба для определения бактериолитической удельной активности мази с лизоамидазой отбиралась 1 раз в месяц в течение 1 года.

Результаты изменения бактериолитической активности мазей в зависимости от времени хранения даны в таблицах 1 и 2.

Бактериолитическая активность лизоамидазы в предлагаемых композициях в условиях хранения при температуре +4÷+8°С (в герметичной посуде) снижается менее, чем на 10% в течение 1 года.

Таким образом, показано, что использование мазевой формы лизоамидазы на гидрофильной основе подтвердило ее преимущество по сравнению с жидкой формой в виде раствора, так как использовалось меньшее количество активного вещества при одном и том же терапевтическом эффекте, рана реже подвергалась обработке, обеспечивалось более удобное и более быстрое нанесение препарата на рану.

Кроме того, использование мазевой формы лизоамидазы подтвердило ее преимущество по сравнению с традиционной формой лечения гнойно-воспалительного заболевания (поскольку время лечения значительно сокращалось), а также по сравнению с жидкой формой в виде раствора лизоамидазы, так как при этом использовалось меньшее количество активного вещества при одном и том же терапевтическом эффекте, обеспечивалось более удобное и более быстрое нанесение препарата на рану.

На базе предложенного решения может быть создан ряд новых лекарственных препаратов в виде мягких лекарственных форм, таких как мазевые и формируемые, содержащих комплекс бактериолитических и протеолитических ферментов типа лизоамидаза.

Предлагаемый препарат лизирует грамположительные микроорганизмы, в том числе резистентные к антибиотикам, имеет высокую терапевтическую активность, улучшает удобство использования, снижает расход активного вещества, дает анестезирующий эффект, дополнительно стимулирует репаративные процессы в ране, улучшает микроциркуляцию.

В предлагаемом препарате в качестве компонента основы использована термоустойчивая перфторорганическая эмульсия, которая усиливает ранозаживляющий эффект предлагаемого препарата.

Проведенный поиск патентных документов не выявил идентичных и сходных технических решений.

Вышеуказанная совокупность признаков предлагаемого фармакологического препарата (состав препарата, его лекарственная форма и количественные соотношения компонентов) ранее не была известна, что говорит о новизне предложенного решения. Совокупность существенных признаков заявляемого фармакологического препарата для наружного применения на основе комплекса бактериолитических и протеолитических ферментов не следует явным образом из изученного уровня техники, имеет существенные отличия от рассмотренных аналогов. До сих пор аналогичного решения не было предложено, хотя препарат лизоамидаза известен с 1989 г. (ВФС 42-1916-89 на лизоамидазу, введенная в действие в сентябре 1989 г.). Поэтому заявитель считает, что заявляемый фармакологический препарат для местного применения на основе комплекса бактериолитических и протеолитических ферментов имеет изобретательский уровень.

Заявляемая фармакологическая композиция может быть рекомендована при лечении гнойных ран и ожогов, гнойно-воспалительных заболеваний кожи, маститов и эндометритов, проктологических заболеваний и др.

Предлагаемая фармакологическая композиция для местного применения на основе комплекса бактериолитических и протеолитических ферментов может быть использована для промышленного серийного выпуска мазеобразных мягких форм, таких как мази, кремы, гели линименты, а также для промышленного выпуска формируемых мягких лекарственных форм: капсул для ректального применения.

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Фармацевтическая композиция для местного применения, обладающая антибактериальным и некролитическим действием, содержащая активный комплекс бактериолитических и протеолитических ферментов - лизоамидазу, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит основу, обеспечивающую мягкую лекарственную форму композиции, включающую термически устойчивую эмульсию перфторорганических соединений с газотранспортными свойствами и смесь гидрофильных веществ при следующем соотношении компонентов, мас.%:

2. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит, по крайней мере, одну из следующих целевых добавок из ряда: анестетик, стимулятор репаративных процессов или их смесь при следующем соотношении компонентов, мас.%:

3. Фармацевтическая композиция по п.2, отличающаяся тем, что в качестве анестетика она содержит вещества, выбранные из группы: хиноксикаин, тримекаин, пиромекаин, лидокаин, или их смесь.

4. Фармацевтическая композиция по п.2, отличающаяся тем, что в качестве стимулятора репаративных процессов она содержит вещества, выбранные из группы: метилурацил, ацемин, этаден, пантотенат кальция, солкосерил, или их смесь.

5. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что она выполнена в виде мягкой лекарственной формы - мази или геля или формируемой мягкой лекарственной формы - суппозиториев или капсул для ректального применения.

6. Фармацевтическая композиция по п.2, отличающаяся тем, что в качестве смеси гидрофильных веществ она содержит вещества, выбранные из ряда: проксанол-268, полиэтиленоксиды, пропиленгликоль, димексид, гиалуроновая кислота или гиалуронат натрия, сорбит, глицерин, аэросил.

www.freepatent.ru

лечение ожогов