Вторая бцж прививка: БЦЖ прививка – когда делают и сколько раз, от чего защищает

Содержание

БЦЖ прививка – когда делают и сколько раз, от чего защищает


Содержание статьи


  • Прививка БЦЖ: от чего защищает, в каком возрасте ставится


  • Вакцинация от туберкулеза: за и против


  • Проведение БЦЖ: по календарю и индивидуально


  • Особенности вакцинации


  • Противопоказания к проведению


  • Осложнения после прививки


Прививка БЦЖ ставится в роддоме сразу после рождения малыша. Очень часто у родителей возникает закономерный вопрос – что такое БЦЖ-прививка, когда ее делают и сколько раз, стоит ли вводить ее малышу так рано и не будет ли осложнений.


Туберкулез – серьезная проблема для всех стран мира, хотя заболеваемость этой инфекцией различается в зависимости от уровня медицины и экономического развития государства. До введения вакцинации туберкулез встречался гораздо чаще, и у детей могли возникать серьезные поражения не только легких, но и внутренних органов, костей и головного мозга, нервной системы. Многие годы ученые разрабатывали эффективную вакцину, которая появилась в 1921 году. Но ее активное применение в нашей стране началось только с 1950 года. Рассмотрим, от чего новорожденным ставится прививка БЦЖ, какова расшифровка этого названия и что стоит знать о вакцинации.


Прививка БЦЖ: от чего защищает, в каком возрасте ставится


Свое название вакцина получила от английской аббревиатуры – BCG (Бацилла Кальмета-Герена). В нее входит живой ослабленный штамм туберкулезной палочки крупного рогатого скота. Эта бактерия не опасна для людей, но формирует иммунную защиту от тяжелых форм туберкулёза (поражения костей позвоночника, менингита, тяжелых поражений внутренних органов) и перехода скрытого носительства бацилл в активную форму инфекции (легочный туберкулез).  Источник:

Д.Т. Леви, Н.В. Александрова

Вакцинопрофилактика туберкулеза // БИОпрепараты. Профилактика, диагностика, лечение, 2015, с. 4-8


Сегодня эту прививку ставят в родильном доме, на 4 сутки жизни доношенного ребенка, если нет противопоказаний. Ставится прививка БЦЖ и недоношенным детям, но они должны весить более 2500 г и не иметь проблем со здоровьем. В последующем ревакцинация БЦЖ проводится в возрасте 7 и 14 лет по результатам туберкулиновых проб (Манту).


В нашей стране вакцинация БЦЖ внесена в график обязательных прививок национального календаря – ее рекомендовано делать всем детям. Но не все страны поддерживают идею о всеобщей вакцинации от туберкулеза в раннем возрасте. Часть стран Европы и США отказались от массовой вакцинации, они применяют прививку только детям из группы риска. Это объясняют низкой заболеваемостью туберкулезом в этих странах.


Вакцинация от туберкулеза: за и против


Споры относительно вакцинации БЦЖ ведутся не один год. Сомнения вызывают несколько вопросов:


  • От чего защищает прививка. Даже полноценная вакцинация БЦЖ не спасает от инфицирования туберкулезными бактериями. Ребенок рано или поздно заражается патогенными микобактериями, но они будут бессимптомно присутствовать в легких, не давая о себе знать и сдерживаясь иммунитетом. Напряженность иммунитета и реакцию тела на эти микробы проверяют пробами Манту.


  • Сколько действует прививка. Детям рекомендовано усилить иммунитет в возрасте 7 и 14 лет, если к этому моменту тело не познакомилось с микобактерими (проба Манту – отрицательная). В этом случае проводится ревакцинация БЦЖ, и иммунная система получает дополнительный стимул, обновляя иммунные реакции.


  • Когда делается первый укол. Многие родители считают, что вакцинация в роддоме – это слишком рано. Малыш в первые месяцы жизни мало контактирует с чужими людьми и заболеть не может. Но специалисты по туберкулезу приводят данные статистики – многие взрослые люди, считающие себя здоровыми, в действительности болеют этой инфекцией, не лечатся, выделяют микобактерии и могут заразить малыша. Среди них могут быть бабушки, дедушки, близкие знакомые семьи.  Источник:

    Н.М. Корецкая

    Туберкулез у детей и подростков в современных условиях // Сибирское медицинское обозрение, 2010


Известно, что чем раньше произойдет контакт с туберкулезными палочками, тем выше риск осложнений инфекции. Поэтому вакцинация показана так рано, чтобы иммунная система уже успела выработать антитела к опасным бациллам.


Проведение БЦЖ: по календарю и индивидуально


Прививка ставится на 3-4 сутки после рождения, только с письменного согласия родителей. Если у ребенка имеются противопоказания (временные или постоянные), ему дается медотвод с отметкой в обменной карте. В дальнейшем, если противопоказаний уже нет, ребенка иммунизируют по индивидуальному графику. Прививка делается отдельно от всех других вакцин, в отдельный день. Важно провести ее как можно раньше на первом году, чтобы начала формироваться иммунная система.


Есть два варианта вакцины – БЦЖ и БЦЖ-М (в ней доза вдвое уменьшена). БЦЖ-М рекомендуют для ослабленного или ребенка с низким весом, прививают по индивидуальному календарю, спустя некоторое время.


Особенности вакцинации


Родителям нужно знать, куда делают укол, и как затем изменяется место прививки по мере формирования иммунных реакций. Вакцина ставится в плечо, в верхней его трети, тонкой иглой, препарат вводится внутрикожно. Иммунитет формируется постепенно, по мере того, как в месте прививки возникает иммунная реакция на введенных ослабленных возбудителей. Через 6-8 недель в месте укола возникает реакция: сначала – узелок, который приподнимается над поверхностью кожи, становясь похожим на укус комара; затем по центру возникает пузырек, который заполнен желтой жидкостью. Родители думают, что прививка БЦЖ гноится, но это вполне закономерная реакция. Образуется корочка, которая потом отлетает, в итоге остается рубчик.


Но почему остается шрам и можно ли избежать подобной реакции? Врачи говорят, что это нормальный иммунный процесс, и область прививки со временем остается практически незаметной. Чтобы рубчик был небольшим, не нужно трогать болячку, сдирать корку или мазать ее зеленкой или йодом.


Родителей волнует, можно ли купать ребенка при появлении пузырька и корки? Все гигиенические процедуры проводятся в обычном режиме, но место прививки не нужно усиленно тереть, просто аккуратно промыть мылом и водой.


Противопоказания к проведению


Как и для любой прививки, для БЦЖ существуют противопоказания. К ним относят массу тела менее 2500 г, тяжелые травмы в родах, гемолитическую болезнь новорожденных и общие инфекционные патологии. Для ревакцинации в возрасте 7 и 14 лет противопоказания следующие:


  • перенесенный туберкулез или инфицирование бактериями;


  • положительная проба Манту;


  • высокая температура, ОРВИ и любые острые заболевания;


  • онкологические заболевания;


  • предыдущие осложнения от прививки.  Источник:

    Н.В. Кривохиж

    Методы профилактики туберкулеза среди детей и подростков // Здоровье – основа человеческого потенциала: проблемы и пути решения, 2013, с. 585-602


Осложнения после прививки


Переносится БЦЖ хорошо, осложнения после прививки возникают редко. Если введение вакцины было не внутрикожным, а подкожным, возможно развитие гнойничка в тканях. Наблюдается синюшность кожи, образование размером с горошину и реакции лимфоузлов. Важно обращать внимание на динамику процесса и сообщать об этом педиатру.


Источники:


  1. Д.Т. Леви, Н.В. Александрова. Вакцинопрофилактика туберкулеза // БИОпрепараты. Профилактика, диагностика, лечение, 2015, с. 4-8.


  2. Н.М. Корецкая. Туберкулез у детей и подростков в современных условиях // Сибирское медицинское обозрение, 2010.


  3. Н.В. Кривохиж  Методы профилактики туберкулеза среди детей и подростков // Здоровье – основа человеческого потенциала: проблемы и пути решения, 2013, с. 585-602.


 


Вакцина БЦЖ ставится только в роддомах.


Детский медицинский центр «СМ-Клиника» не проводит вакцинацию БЦЖ.


 


 


 


 

Почему вакцина БЦЖ 100-летней давности так эффективно защищает новорожденных?

Новости

Нэнси Флислер

19 мая 2022 г.

Противотуберкулезная вакцина Bacille Calmette-Guérin (БЦЖ) вековой давности — одна из старейших и наиболее широко используемых в мире вакцин, которая ежегодно используется для иммунизации 100 миллионов новорожденных. В странах с эндемичным ТБ неожиданно было обнаружено, что он защищает новорожденных и детей раннего возраста от множественных бактериальных и вирусных инфекций, не связанных с ТБ. Есть даже некоторые доказательства того, что он может снизить тяжесть течения COVID-19..

Графический реферат Кристин Джонсон для Diray–Arce et al.
doi.org/10.1016/j.celrep.2022.110772

Что особенного в вакцине БЦЖ? Как он так широко защищает младенцев? Оказывается, мало что известно. Чтобы понять его механизм действия, исследователи из программы Precision Vaccines Program в Бостонской детской больнице объединились с Консорциумом расширенной программы иммунизации (EPIC), международной группой, изучающей иммунизацию в раннем возрасте, для сбора и всестороннего анализа образцов крови новорожденных, иммунизированных вакциной. BCG, используя мощный подход «больших данных».

Их исследование, опубликованное 3 мая в Cell Reports , показало, что вакцина БЦЖ вызывает специфические изменения в метаболитах и ​​липидах, которые коррелируют с реакциями врожденной иммунной системы. Полученные данные дают представление о том, как сделать другие вакцины более эффективными для уязвимых групп населения с ярко выраженной иммунной системой, таких как новорожденные.

Маленькие дети, большие данные

Первый автор Джоанн Дирей Арсе, доктор философии, и ее коллеги начали с образцов крови новорожденных с низким весом при рождении в Гвинее-Бисау, которые были включены в рандомизированное клиническое исследование для получения БЦЖ либо при рождении, либо после задержки из шести недель. У обеих групп были взяты небольшие образцы крови через четыре недели (после введения БЦЖ первой группе и до ее введения второй группе).

Используя метаболомику и липидомику, группа всесторонне профилировала влияние иммунизации БЦЖ на плазму крови новорожденных. Они обнаружили, что вакцины БЦЖ, введенные при рождении, изменили профили метаболитов и липидов в плазме крови новорожденных по схеме, отличной от таковой в группе отсроченной вакцинации. Изменения коррелировали с изменениями в продукции цитокинов, что является ключевой особенностью врожденного иммунитета.

Исследователи получили параллельные результаты, когда они тестировали БЦЖ в образцах пуповинной крови когорты бостонских новорожденных и образцах из отдельного исследования Консорциума проекта иммунологии человека, финансируемого NIH/NIAID, новорожденных в Гамбии и Папуа-Новой Гвинее.

«Теперь у нас есть некоторые липидные и метаболические биомаркеры защиты от вакцин, которые мы можем протестировать и использовать на моделях мышей», — говорит Арсе. «Мы изучили три разных состава БЦЖ и показали, что они конвергентны по интересующим сходным путям. Изменение метаболома с помощью БЦЖ может способствовать молекулярным механизмам иммунного ответа новорожденного».

«Все больше исследований показывают, что вакцина БЦЖ защищает от неродственных инфекций, — говорит Офер Леви, доктор медицинских наук, директор Precision Vaccines Program и старший исследователь исследования. «Очень важно, чтобы мы учились у БЦЖ, чтобы лучше понять, как защитить новорожденных. БЦЖ — это вакцина «старой школы» — ее делают из живого ослабленного микроба, — но живые вакцины, такие как БЦЖ, по-видимому, активируют иммунную систему совсем по-другому в раннем возрасте, обеспечивая широкую защиту от ряда бактериальных и вирусных инфекций. Впереди еще много работы, чтобы лучше понять это и использовать эту информацию для создания более качественных вакцин для младенцев».

Исследование проводилось при поддержке NIAID (U19AI118608, U01 AI124284), Программы прецизионных вакцин в Бостонской детской больнице и Фонда здравоохранения Мюллера. Леви является изобретателем нескольких патентов Бостонской детской больницы, касающихся систем микрофизиологического анализа человека и адъювантов для вакцин. Соавторы Скотт МакКаллох и Грег Микелотти являются сотрудниками Metabolon Inc . Другие авторы заявляют об отсутствии конкурирующих финансовых интересов.

Эта статья была перепечатана с разрешения Бостонской детской больницы. Читайте оригинал.

Наслаждайтесь чтением ASBMB сегодня?

Станьте участником, чтобы ежемесячно получать печатное издание и еженедельно цифровое издание.

Узнать больше

Нэнси Флислер

Нэнси Флислер — старший редактор отдела научных коммуникаций Бостонской детской больницы.

Расскажите свою историю

Новости журнала

Из журналов: МСР

2 декабря 2022 г.

Проникновение на сигнальный путь. Зондирование слабых мест на поверхности Т-клеток. Улучшение одноклеточной протеомики двумя путями. Прочтите статьи по этим темам, недавно опубликованные в журнале Molecular & Cellular Proteomics.

Подробнее

Новости липидов

Нетрадиционный синтез фосфоинозитидов

29 ноября 2022 г.

Исследователи находят ключ к разгадке того, как болезнетворные бактерии синтезируют крошечные липиды, известные как 3-фосфоинозитиды, для захвата клеток-хозяев.

Подробнее

Новости журнала

Из журналов: JLR

25 ноября 2022 г.

Новый способ измерения липопротеина(а). Новый источник метаболизированного холестерина. Новый способ подсчета церамидов. Прочтите статьи на эти темы, недавно опубликованные в Journal of Lipid Research.

Подробнее

Новости журнала

Как протеолиз контролирует патоген легионеров

24 ноября 2022 г.

Бактерия, вызывающая эту тяжелую пневмонию, имеет двухфазный жизненный цикл, зависящий от регуляции белкового гомеостаза.

Подробнее

Новости журнала

Может ли мембранный стресс защитить микобактерии?

22 ноября 2022 г.

Работая над другим проектом, исследователи заметили, что псевдоожижение мембран приводит к ацилированию двух мембранных гликолипидов, называемых PIM.

Подробнее

Студенческие отделения

Стремится делиться наукой

21 ноября 2022 г.

Познакомившись с научными исследованиями через студенческое отделение ASBMB Университета Тафтса, Лема Абуокаб работает над тем, чтобы другие студенты могли получить такой же опыт.

Подробнее

Длительные эффекты вакцинации БЦЖ как на гетерологичные ответы Th2 / Th27, так и на врожденный тренированный иммунитет — Полный текст — Journal of Innate Immunity 2014, Vol. 6, № 2

Недавно мы показали, что вакцинация БЦЖ (бациллой Кальметта-Герена) у здоровых добровольцев вызывает эпигенетическое перепрограммирование моноцитов, приводящее к увеличению продукции цитокинов в ответ на неродственные патогены в течение 3 месяцев после вакцинации. Это явление получило название «тренированный иммунитет». В настоящем исследовании мы оценили, способна ли БЦЖ вызывать длительные эффекты как на тренированный иммунитет, так и на гетерологичные Т-хелперы 1 (Th2) и Th27 иммунные ответы через 1 год после вакцинации. Продукция TNFα и IL-1β микобактериями или неродственными патогенами была выше через 2 недели и 3 месяца после вакцинации, но эти эффекты были менее выражены через 1 год после вакцинации. Однако моноциты, восстановленные через 1 год после вакцинации, имели повышенную экспрессию рецепторов распознавания образов, таких как CD14, Toll-подобный рецептор 4 (TLR4) и маннозный рецептор, и это коррелировало с увеличением продукции провоспалительных цитокинов после стимуляции лигандом TLR4 липополисахаридом. Гетерологичная продукция Th2 (IFN-γ) и Th27 (IL-17 и IL-22) иммунных ответов на немикобактериальную стимуляцию оставалась сильно повышенной даже через 1 год после вакцинации БЦЖ. Таким образом, БЦЖ вызывает стойкие изменения в иммунной системе, связанные с неспецифическим ответом на инфекции как на уровне врожденного тренированного иммунитета, так и на уровне гетерологичных Th2/Th27-ответов.

Введение

Неспецифические благоприятные эффекты БЦЖ (бациллы Кальметта-Герена) описывались на протяжении многих десятилетий. Вскоре после ее появления в 1920-х годах эпидемиологические исследования неожиданно показали, что БЦЖ защищает от младенческой смертности независимо от ее влияния на туберкулез (ТБ) [1,2,3,4,5]. Недавние исследования подтвердили эти выводы и предложили снижение бремени инфекций, отличных от туберкулеза [6,7,8,9,10]. Например, БЦЖ снизила неонатальную смертность детей вдвое в нескольких недавних исследованиях в Западной Африке [8,9].,11,12,13,14], в то время как в исследовании случай-контроль в Бразилии БЦЖ снижала риск смерти от пневмонии на 50% у детей в возрасте до 1 года [7]. В свете этих данных возникает вопрос, какие механизмы опосредуют эти неспецифические иммунные эффекты БЦЖ и как долго они длятся?

Два возможных иммунологических механизма были предложены для объяснения неспецифических положительных эффектов вакцинации. Первым таким механизмом является гетерологичный иммунитет, при котором перекрестная защита опосредуется ответами памяти гетерологичных Т-клеток [15]. Однако для развития гетерологичного иммунитета требуется как минимум пара недель, и, таким образом, маловероятно, что он отвечает за очень быстрое воздействие, наблюдаемое на перинатальный иммунитет [14]. Недавно был предложен второй механизм защиты в виде эпигенетического перепрограммирования иммунных клеток, явления, придающего неспецифическую иммунную память врожденным иммунным ответам и получившего название «тренированный иммунитет» [16]. Многие виды организмов, лишенные адаптивного иммунитета, такие как растения [17] или насекомые [18,19], проявляют сильную иммунную память после предыдущего воздействия инфекций или определенных микробных компонентов, а адаптивные особенности врожденного иммунитета также были продемонстрированы у мышей, лишенных функциональных адаптивных иммунных ответов [20,21]. Выдающимися микробными компонентами, способными усиливать эффекторную функцию клеток врожденного иммунитета и защищать от инфекций, являются микобактериальные стимулы, такие как БЦЖ, полный адъювант Фрейнда и мурамилдипептид [22,23,24,25]. Недавно мы показали, что вакцинация БЦЖ у здоровых добровольцев приводила к NOD2-зависимому эпигенетическому репрограммированию моноцитов, что приводило к усилению экспрессии клеточных рецепторов на моноцитах, сопровождаемому повышенной продукцией цитокинов в ответ на неродственные патогены [26]. Этот недавно описанный механизм может служить объяснением быстрых неспецифических защитных эффектов, вызываемых вакцинацией БЦЖ. Однако неизвестно, как долго сохраняется сформированный иммунитет и/или гетерологичный иммунитет после вакцинации БЦЖ. Поэтому в настоящем исследовании мы исследовали долгосрочные неспецифические эффекты вакцинации БЦЖ у здоровых добровольцев, оценивая реакцию как врожденных, так и адаптивных иммунных клеток на немикобактериальную стимуляцию в период до 1 года после вакцинации.

Материалы и методы.

Субъекты. Двадцать здоровых людей были включены в период с августа по ноябрь 2010 года. Кровь брали до и через 2 недели, 3 месяца и 1 год после вакцинации БЦЖ. Два участника были потеряны для последующего наблюдения через 3 месяца. Исследование было одобрено Этическим комитетом Арнема-Неймегена.

Анализы стимуляции РВМС

Для анализов стимуляции РВМС фракцию мононуклеарных клеток выделяли центрифугированием плотности из крови, разбавленной 1:1 в апирогенном солевом растворе над Ficoll-Paque (Pharmacia Biotech, Uppsala, Sweden). Клетки дважды промывали физиологическим раствором и ресуспендировали в культуральной среде (RPMI, Invitrogen, Карлсбад, Калифорния, США) с добавлением 10 мкг/мл гентамицина, 10 мМ L-глутамина и 10 мМ пирувата. Клетки подсчитывали на счетчике Коултера (Coulter Electronics) и количество доводили до 5 × 10 9 .0150 6 кл/мл. Всего 5 × 10 5 мононуклеарных клеток в объеме 100 мкл добавляли в круглодонные 96-луночные планшеты (Greiner) с RPMI или обработанными ультразвуком Mycobacterium tuberculosis (MTB) h47Rv (1 мкг/мл). конечная концентрация белка), убитые нагреванием Candida albicans (1 × 10 6 микроорганизмов/мл, штамм UC820), Staphylococcus aureus (1 × 10 6 микроорганизмов/мл, клинический изолят) или Escherichia кишечная палочка липополисахарид (ЛПС; 1 нг/мл; Sigma-Aldrich, Сент-Луис, Миссури, США). Через 24, 48 ч или 7 сут супернатанты хранили при -20°С. Концентрацию цитокинов в супернатантах оценивали с помощью твердофазного иммуноферментного анализа (ELISA).

Измерение цитокинов

Циркулирующие IFN-γ, IL-17 и IL-22 измеряли в плазме с помощью наборов Sanquin Pelikine ELISA (IFN-γ) или наборов R&D Quantikine ELISA (IL-17 и IL-22; R&D Systems, Minneapolis , Миннесота, США) соответственно по описанию производителя. Измерения цитокинов TNFα, IL-1β, IFN-γ, IL-17 и IL-22 после стимуляции PBMC проводили в супернатантах с использованием коммерческих наборов ELISA от R&D Systems (TNFα, IL-1β, IL-17 и IL-22). или Sanquin (IFN-γ; Амстердам, Нидерланды). В небольшой части исходных образцов, в которых концентрации цитокинов превышали предел обнаружения, эти выбросы были исключены из анализа.

Анализ FACS

Фенотип клеток анализировали с помощью десятицветной и пятицветной проточной цитометрии с использованием Coulter Navios и Coulter Cytomics FC 500 соответственно (Beckman Coulter, Fullerton, FL, USA) и оценивали с использованием программного обеспечения Kaluza 1.1 (Beckman Коултер). Чтобы гарантировать надежные результаты, проточная цитометрия была откалибрована с помощью шариков Flow Set Pro (Beckman Coulter). Клетки промывали в PBS с 1% бычьим сывороточным альбумином перед мечением mAb, конъюгированными с флуорохромом. После инкубации в течение 30 мин при 4°С в темноте клетки дважды отмывали от несвязавшихся антител и анализировали. Для окрашивания клеточной поверхности использовали следующие mAb: CD3-PECy7 (737657), CD4-PB (A82789), CD8-APC-A700 (A66332), CD45-PO (A96416), CD11b-PE (IM25814), CD14-ECD (IM2707U), CD45-PC7 (IM3548; все от Beckman Coulter Corporation), CD284-PE (TLR4 ; 312806) и CD206-PE (321106; оба образуют Biolegend), CD16-FITC (335035) и CD282-APC (TLR2; 558319; оба от BD biosciences) и декстин-1-APC (FAB1859A; R&D Systems).

Статистический анализ

Различия анализировали с использованием критерия знакового ранга Вилкоксона или критерия Фридмана для парных выборок. p < 0,05 считали статистически значимым. Если не указано иное, данные представлены как совокупные результаты данных, полученных у всех добровольцев (среднее значение + стандартная ошибка среднего).

Результаты

Влияние вакцинации БЦЖ на гетерологичные ответы Th2 и Th27

FACS-анализ субпопуляций Т-клеток не показал значительных сдвигов в лимфоцитах CD4 и CD8 (онлайн-приложение, рис. 1; все материалы онлайн-приложения см. www.karger.com/doi/10.1159/000355628). Циркулирующие концентрации цитокинов Т-клеточного происхождения IFN-γ, IL-17 и IL-22 были ниже предела обнаружения во все моменты времени (данные не показаны). Напротив, через 2 недели и 3 месяца после вакцинации БЦЖ продукция IFN-γ, индуцированная MTB была в 7 раз выше, чем продукция до вакцинации, о чем также сообщалось ранее [26]. Интересно, что этот эффект сохранялся не менее 1 года (рис. 1а). Аналогичное увеличение продукции цитокинов через 2 недели и 3 месяца наблюдалось при стимуляции клеток неродственными патогенами ( C. albicans или S. aureus ; рис. 1b, c). Увеличение производства сохранялось до 1 года после вакцинации в случае S. aureus , в то время как оно в основном возвращалось к уровням до вакцинации через 9 лет. 0154 C. albicans стимуляция.

Рис. 1

Вакцинация БЦЖ повышала гетерологичные ответы Th2. РВМС, выделенные от 18 добровольцев до и после (2 недели, 3 месяца и 1 год) вакцинации, стимулировали in vitro обработанными ультразвуком MTB ( a ), убитыми нагреванием дрожжами C. albicans ( b ) и . S. aureus ( c ). Продукцию IFN-γ оценивали в супернатантах с помощью ELISA. * р < 0,05; ** р < 0,01.

В дополнение к ее влиянию на ответы Th2, мы стремились исследовать влияние вакцинации БЦЖ на выработку цитокинов, происходящих из Th27, а именно IL-17 и IL-22. MTB -стимулированная продукция IL-17 была значительно выше в клетках, извлеченных после вакцинации БЦЖ (рис. 2а). Более того, этот эффект не зависел от стимулирующего патогена, так как постоянно повышенная продукция IL-17 также наблюдалась при стимуляции C. albicans (рис. 2b) и S. aureus 9.0155 (рис. 2в). Повышение гетерологичного Th27-иммунитета также отражалось в потенцировании продукции IL-22 после вакцинации БЦЖ. Это было очевидно после стимуляции клеток MTB, C. albicans или S. aureus (рис. 2d-f).

Рис. 2

БЦЖ вызывает длительные гетерологичные ответы Th27. РВМС, выделенные от 18 добровольцев до и после (2 недели, 3 месяца и 1 год) вакцинации, стимулировали in vitro обработанным ультразвуком MTB 9.0155 ( a , d ), убитые нагреванием дрожжи C. albicans ( b , e ) и S. aureus ( c , ). Продукцию IL-17 ( a-c ) и IL-22 ( d-f ) оценивали с помощью ELISA в супернатантах. * р < 0,05; ** р < 0,01; *** р < 0,005.

Влияние вакцинации БЦЖ на тренированный иммунитет

Ранее мы сообщали, что БЦЖ влияет на выработку провоспалительных цитокинов, продуцируемых моноцитами, прототипом популяции клеток врожденного иммунитета [26]. В то время как продукция TNFα и IL-1β была выше через 2 недели и 3 месяца после вакцинации, она в значительной степени вернулась к норме через 1 год после вакцинации БЦЖ. Этот уменьшающийся эффект на высвобождение TNFα и IL-1β наблюдался при стимуляции клеток МТБ , а также с неродственным возбудителем C. albicans (рис. 3а, б) или S. aureus (не показаны). Аналогичные данные были получены по продукции IL-1β (данные не показаны). Однако индуцированная ЛПС продукция TNFα (рис. 3c) и IL-1β (рис. 3d) через 1 год после вакцинации оставалась значительно выше по сравнению с уровнями до вакцинации.

Рис. 3

Влияние БЦЖ на цитокины врожденного иммунитета. РВМС, выделенные от 18 добровольцев до и после (2 недели, 3 месяца и 1 год) вакцинации, стимулировали in vitro с помощью ультразвука 9.0154 MTB ( a ), убитые нагреванием дрожжи C. albicans ( b ) и LPS ( c , d ). Продукцию TNFα ( а-с ) и IL-1β ( d ) оценивали с помощью ELISA в супернатантах. * р < 0,05; ** р < 0,01.

Влияние вакцинации БЦЖ на экспрессию рецепторов на моноцитах

Экспрессия нескольких рецепторов распознавания образов и маркеров активации на моноцитах демонстрировала устойчивый рост экспрессии с течением времени. На рис. 4 представлены средние флуоресцентные индексы (MFI) маркеров активности моноцитов (CD14 и CD11b; рис. 4а, б), Toll-подобного рецептора 4 (TLR4) и TLR2 (рис. 4в, г) и С-типа. лектины (рецептор маннозы, MR и dectin-1; рис. 4д, е). Увеличение MFI было специфичным для рецептора, так как не на все TLR или лектины С-типа влияла вакцинация. Маркеры активности CD14 и CD11b демонстрировали стойкие более высокие уровни экспрессии на моноцитах, которые сохранялись не менее 1 года. Также экспрессия TLR4 и MR на моноцитах увеличивалась после вакцинации БЦЖ через 1 год после вакцинации. Никакого влияния на экспрессию TLR2 или dectin-1 не наблюдалось (рис. 4d, f). На дополнительном онлайн-рисунке 2 показана стратегия гейтирования для моноцитов, использованная на рис. 4. Кроме того, на дополнительном онлайн-рисунке 3 представлены репрезентативные гистограммы всех рецепторов, показанных на рис. 4.

Рис. 4

БЦЖ изменяет фенотип циркулирующих моноцитов у здоровых добровольцев. Средние уровни поверхностной экспрессии маркеров активации CD14+ ( a ) и CD11b ( b ), TLR4 ( c ) и TLR2 ( d ), рецепторов лектина С-типа MR ( e ) и дектин- 1 ( f ) в популяции моноцитов CD14+, выделенных от 18 добровольцев до и после вакцинации БЦЖ. * р < 0,05; ** р < 0,01; *** р < 0,005.

Обсуждение

БЦЖ благотворно влияет на инфекции, отличные от туберкулеза, однако иммунологические механизмы, ответственные за эти эффекты, остаются неясными. Недавно были предложены два иммунологических механизма, опосредующих эти эффекты: краткосрочные эффекты, скорее всего, опосредованы эпигенетическим перепрограммированием врожденных иммунных клеток, процесс, называемый «тренированным иммунитетом» [26], в то время как долгосрочные эффекты могут быть опосредованы гетерологичный Th2/Th27-иммунитет [15], возможно, в сочетании с остаточными эффектами тренированного иммунитета. В настоящем исследовании мы показываем, что вакцинация БЦЖ вызывает неспецифические потенцирующие эффекты как врожденного тренированного иммунитета, так и гетерологичных Т-хелперных ответов, которые явно присутствуют в течение по крайней мере 1 года после вакцинации.

Долгосрочные эффекты после вакцинации БЦЖ наиболее заметны при гетерологичных ответах Th2 и Th27. Объяснением этого может быть процесс «перекрестной защиты», описанный 5 десятилетий назад [27] или позже названный «гетерологичным иммунитетом» [15,28]. Классическая форма перекрестной защиты опосредована лимфоцитами, которые высвобождают IFN-γ после стимуляции первым встреченным патогеном и впоследствии активируют макрофаги-наблюдатели, вызывая состояние временного повышенного врожденного иммунитета против вторичной инфекции, который быстро ослабевает после заражения первичным патогеном. устраняется [29]. Вторая форма является долгоживущей и поэтому, возможно, более сопоставима с нашими выводами: Berg et al. [30] описали, что как эффекторные клетки, так и клетки памяти CD8+ способны секретировать IFN-γ в ответ на IL-12 и IL-18 в отсутствие родственного антигена. IL-12 и IL-18 вырабатываются на начальных стадиях вторичной инфекции. Еще одним возможным объяснением может быть совместное использование эпитопа, как описано ранее, хотя это вряд ли сыграет важную роль в объяснении повышенного ответа на C. albicans или S. aureus после вакцинации БЦЖ.

Можно предположить, что повышенная реактивность клеток Th27 происходит аналогичным образом. Общий принцип индукции Th27-ответов аналогичен принципу Th2-иммунитета, с той разницей, что IL-1β и IL-23 (а не IL-12 и IL-18) являются цитокинами, ответственными за дифференцировку Th27. Повышенная экспрессия рецепторов распознавания образов, которые, как известно, вызывают ответы Th27, такие как MR [31], и провоспалительные цитокины, такие как IL-1β [32], могут, по крайней мере, частично объяснять индукцию гетерологичного иммунитета Th27. Таким образом, увеличение этих типичных врожденных иммунных ответов во время индукции тренированного иммунитета может способствовать гетерологичным ответам Т-хелперов, но эта прямая связь еще предстоит формально продемонстрировать в будущих исследованиях. Кроме того, можно также предположить о потенциальных вредных эффектах гетерологичного иммунитета, индуцированного БЦЖ, при аутоиммунных процессах. Важное различие между вакцинацией БЦЖ и аутоиммунными заболеваниями заключается в том, что в то время как аутоиммунитет индуцирует спонтанную выработку ИЛ-17 с аутоиммунным повреждением тканей, вакцинация БЦЖ лишь индуцирует примированное состояние клеток для более сильного ответа на вторичную микробную стимуляцию. Без стимуляции более высокой продукции этих цитокинов не наблюдалось. В соответствии с этим в одном исследовании даже сообщалось о положительном влиянии вакцинации БЦЖ на сахарный диабет 1 типа [33], а также сообщалось о положительном влиянии на астму и аллергии [34].

Помимо воздействия на гетерологичный иммунитет, вакцинация БЦЖ также оказывает долгосрочное воздействие на врожденный тренированный иммунитет. Это проявляется стойким увеличением продукции провоспалительных цитокинов, опосредованной ЛПС, и экспрессией рецепторов распознавания образов и маркеров активации моноцитов. Можно предположить, что эти два эффекта связаны, так как именно экспрессия рецепторов ЛПС TLR4 и CD14 [35], оставшаяся высокой через 1 год после введения БЦЖ, ответственна за усиленный цитокиновый ответ после стимуляции ЛПС. В отличие от этого, вакцинация БЦЖ не влияла на экспрессию других рецепторов распознавания образов, таких как dectin-1 и TLR2. В то время как изменения в S. aureus и C. albicans -опосредованная продукция цитокинов отчетливо присутствовала через 2 недели и 3 месяца после вакцинации, эти эффекты уменьшались через 1 год. Это говорит о том, что, по крайней мере, для некоторых врожденных иммунных путей эпигенетическое перепрограммирование, ответственное за эффекты тренированного иммунитета [26], относительно короткоживущее и присутствует в течение месяцев, а не лет.

В заключение, в настоящем исследовании мы охарактеризовали долгосрочные неспецифические иммунологические эффекты вакцинации БЦЖ. Ранее мы показали, что врожденный иммунитет имеет адаптивные черты, называемые тренированным иммунитетом [16]. Несмотря на то, что на сегодняшний день сообщается о максимальной продолжительности эффектов тренированного иммунитета в 3 месяца [26], в настоящем исследовании мы показали, что неспецифические тренировочные эффекты вакцинации БЦЖ на экспрессию рецепторов и LPS-индуцированные провоспалительные цитокины являются давними и присутствуют. не менее 1 года. Кроме того, через 1 год после вакцинации наблюдалось сильное усиление гетерологичных ответов Th2 и Th27. Эти двойные эффекты вакцинации БЦЖ как на тренированный иммунитет, так и на ответы гетерологичных Т-клеток обеспечивают вероятное объяснение как краткосрочных, так и долгосрочных неспецифических эффектов БЦЖ, которые были известны на протяжении десятилетий и могут иметь важные последствия для разработки вакцин и политики здравоохранения. .

Благодарности

J.Q. и М.Г.Н. были поддержаны грантом Vici от Нидерландской организации научных исследований (для MGN). Р.В.К. был поддержан грантом Види Нидерландской организации научных исследований. R.J.X. был поддержан грантами (AI 062773, DK 043351, DK 83756) Национальных институтов здравоохранения США и Фонда Хелмсли. CVIVA поддерживается Датским национальным исследовательским фондом (DNRF108). CSB финансировался стартовым грантом ERC (через грант ERC-2009-StG -243149).

Авторское право: Все права защищены. Никакая часть данной публикации не может быть переведена на другие языки, воспроизведена или использована в любой форме и любыми средствами, электронными или механическими, включая фотокопирование, запись, микрокопирование или любую систему хранения и поиска информации, без письменного разрешения издателя. .
Дозировка препарата: авторы и издатель приложили все усилия, чтобы гарантировать, что выбор препарата и дозировка, указанные в этом тексте, соответствуют текущим рекомендациям и практике на момент публикации. Тем не менее, в связи с продолжающимися исследованиями, изменениями в правительственных постановлениях и постоянным потоком информации, касающейся лекарственной терапии и реакций на лекарства, читателю настоятельно рекомендуется проверять вкладыш в упаковке для каждого лекарства на предмет любых изменений в показаниях и дозировке, а также для дополнительных предупреждений. и меры предосторожности. Это особенно важно, когда рекомендуемый агент является новым и/или редко используемым лекарственным средством.

About admin