Желчнокаменная болезнь (ЖКБ) — Хирургическое отделение — Клинические отделения — Отделения и специалисты — Центральная клиническая больница «РЖД-Медицина»

Желчнокаменная болезнь является распространённым заболеванием, развивающимся у людей в возрасте старше 40 лет. Особенно часто это заболевание наблюдают среди городского населения индустриально развитых стран. По данным большинства исследователей, около 10% мужчин и до 25% женщин стран Европы страдают желчнокаменной болезнью.

При желчнокаменной болезни формируются конкременты (камни) в желчном пузыре и желчевыводящих протоках. Эти камни состоят из обычных компонентов желчи — билирубина, холестерина, солей кальция. Чаще всего встречаются смешанные камни, содержащие в большей или меньшей пропорции указанные компоненты. Если конкремент на 90% состоит из холестерина, то такой камень называется «холестериновым», если из билирубина — «пигментным», и если из солей кальция — «известковым». Размеры и форма камней при желчнокаменной болезни могут быть разными. Размеры в основном варьируют от 1–2 мм до 3–5 см; форма может быть округлой, овальной, в виде многогранника и т.д.

Причины желчнокаменной болезни

Основным местом образования желчных камней является желчный пузырь, в очень редких случаях — желчные пути. В настоящее время в клинической медицине выделяют три основные причины их образования: застой желчи в пузыре, нарушение обмена веществ, воспалительные изменения в стенке желчного пузыря. При нарушении обмена веществ происходит изменение соотношения концентраций холестерина, фосфолипидов (лецитина) и желчных кислот в желчи. Концентрация холестерина увеличивается, а фосфолипидов снижается. Такую желчь принято считать литогенной. При таких условиях холестерин желчи легко выпадает в виде кристаллов, эти кристаллы группируются, объединяются между собой, что приводит к образованию камней. Известно, что желчнокаменная болезнь часто развивается у больных с такими заболеваниями обмена веществ, как диабет, ожирение, гемолитическая анемия. При длительном застое желчи в пузыре она инфицируется. Инфекция приводит к повреждению стенки желчного пузыря, слущиванию ее эпителия. Все это способствует к более быстрому отложению кристаллов холестерина и образованию желчных камней. В поврежденной стенке желчного пузыря нарушается процесс всасывания некоторых компонентов желчи, изменяется их физико-химическое соотношение, что также способствует камнеобразованию. Кроме того, при холестазе в желчи, находящейся в желчном пузыре, может повышаться концентрация холестерина, билирубина, кальция, что увеличивает литогенность желчи. Этому способствует прием богатой холестерином пищи, ожирение, прием оральных контрацептивов.

Клинические проявления желчнокаменной болезни

Желчнокаменная болезнь может протекает бессимптомно (т.н. латентная форма ЖКБ). При этом камни в желчном пузыре обнаруживают как случайную находку при обследовании пациентов по поводу другого заболевания.

Пациентов с камнями в желчном пузыре могут беспокоить диспепсические расстройства: неприятный металлический привкус, горечь во рту, тошнота, вздутие живота, ощущение тяжести в правом подреберье, особенно после приема жирной пищи. Подобные явления обусловлены нарушением моторики желчевыводящих путей и желудочно-кишечного тракта с забросом желчи в желудок и пищевод. Такая форма ЖКБ носит название диспепсической.

Классическим клиническим проявлением желчнокаменной болезни является печеночная (желчная) колика, которая характеризуется интенсивными режущими, колющими, раздирающими, реже приступообразными болями в правом подреберье и эпигастральной области. Эти боли часто иррадиируют в поясничную область, правую лопатку, правое предплечье. Так же боли могут распространяться на область сердца и быть ошибочно восприняты как приступ стенокардии. Боли возникают чаще всего после погрешности в диете (прием жирной, острой пищи), при физической нагрузке, психоэмоциональном перенапряжении, тряской езде. Возникновение болей связано с перемещением камней в желчевыводящих путях и их ущемлении в шейке желчного пузыря или пузырном протоке, повышения давления в желчном пузыре или протоках в следствие нарушения оттока желчи. Часто приступ печеночной колики сопровождается тошнотой и многократной рвотой с примесью желчи, не приносящей больному облегчения. Колика может длиться от нескольких минут до нескольких часов. Больные при этом беспокойны, часто меняют позу, стараясь найти удобное положение, при котором уменьшается интенсивность болей. Такая форма желчнокаменной болезни носит название болевая приступообразная.

Диагностика желчнокаменной болезни

Диагноз желчнокаменной болезни ставится на основании: жалоб пациента, анамнеза заболевания, физикального обследования врача и преимущественно по данным инструментального обследования. При этом для постановки диагноза очень часто достаточно провести лишь одно ультразвуковое исследование (УЗИ) органов брюшной полости, при котором в просвете желчного пузыря или в протоках обнаруживают конкременты. Обследование пациента можно также дополнить рентгенологическим исследованием. При этом используют рентгеноконтрастные методики, такие как пероральная холецистография или внутривенная холецистохолангиография. При первом методе пациент за несколько часов до выполнения рентгеновского снимка внутрь принимает специальный рентгеноконтрастный препарат, который захватывается печеночными клетками и выделяется в желчь. При холецистохолангиографии рентгеноконтрастный препарат вводится внутривенно, он так же захватывается печеночными клетками и выделяется в желчь. После контрастирования выполняют рентгеновский снимок и если при этом обнаруживается дефект наполнения просвета желчного пузыря или протоков, то это косвенно может свидетельствовать о наличии в них конкрементов (камней), хотя такую же рентгенологическую картину могут давать как полипы, так и раковая опухоль желчного пузыря. В настоящее время рентгенологический метод диагностики желчекаменной болезни практически не используется ввиду его малой информативности, низкой экономичности, отсутствием простоты использования.

Лечение желчнокаменной болезни

В настоящее время хирургическое лечение является единственно возможным способом радикального избавления от желчнокаменной болезни.

До сих пор не существует эффективных лекарственных препаратов, способных вызывать растворение конкрементов в желчном пузыре и желчных протоках. Отдельные препараты могут растворять лишь определенные виды камней, однако при длительном применении они вызывают серьезные побочные явления и осложнения.

Существует альтернативный менее травматичный хирургическому метод лечения желчнокаменной болезни, такой как экстракорпоральная ударно-волновая литотрипсия. Сущность метода заключается в разрушении желчных камней ударной волной, воспроизводимой специальным устройством. Ударная волна строго фокусируется на желчный пузырь, под ее влиянием происходит дробление камней на мелкие фрагменты и песок, которые в ряде случаев вместе с желчью выходят в двенадцатиперстную кишку. Не смотря на простоту выполнения такого способа лечения и его малую травматичность эффективность лечения остается даже на сегодняшний день очень низкой. Это связанно с тем, что не все конкременты поддаются дроблению. В 10–30% случаев фрагменты разрушенных камней бывают крупными и не могут выйти через естественное отверстие холедоха. В таком случае они могут ущемиться в шейке желчного пузыря и привести к выраженному приступу печеночной колики, либо застрять в холедохе и нарушить отток желчи в двенадцатиперстную кишку, что приведет к развитию механической желтухи. Оба эти состояния требуют немедленной госпитализации в хирургический стационар! Ударная волна разрушает не только камни, но в некоторых случаях вызывает серьезные повреждения печени и стенок желчного пузыря. Применение экстракорпоральной литотрипсии у больных с желчнокаменной болезнью должно проводиться по определенным показаниям: одиночные холестериновые (рентген негативные) камни диаметром не более 3 см, занимающие не более половины хорошо функционирующего желчного пузыря. Этот бескровный метод особенно показан при лечении больных пожилого и старческого возраста. Противопоказаниями для литотрипсии являются: рентген позитивные камни (с включением солей кальция), диаметр камней более 3 см, множественные камни, занимающие более половины желчного пузыря, отключенный желчный пузырь, частые почечные колики в анамнезе, воспалительные заболевания гепатодуоденальной зоны.

На сегодняшний день разработано много способов хирургического лечения желчнокаменной болезни. При любом виде хирургического лечения выполняют полное удаление камней вместе с желчным пузырем — основным патогенетическим субстратом болезни! Это полностью исключает возврат заболевания.

Абсолютными показаниями к хирургическому лечению желчнокаменной болезни являются:

• 
  тяжелые приступы печеночной колики в анамнезе;
• 
  наличие крупных камней, способных вызвать пролежень стенки пузыря;
• 
  опасность развития рака желчного пузыря, который возникает у 5% больных, длительно страдающих желчнокаменной болезнью;
• 
  мелкие камни пузыря, которые могут закупоривать пузырный проток, проникать в общий желчный проток и вызывать механическую желтуху, холангит, билиарный острый или хронический панкреатит.

Относительным показанием к оперативному лечению является наличие латентной и диспепсической форм ЖКБ.

Основным типом операции при желчнокаменной болезни является традиционная (открытая) холецистэктомия (удаление желчного пузыря). При этом выполняют различные виды доступов (разрезов) через переднюю брюшную стенку, проникают в брюшную полость. После интраоперационной ревизии желчного пузыря, внепеченочных желчных протоков, двенадцатиперстной кишки и поджелудочной железы, оценки характера патологических изменений выполняют его полное удаление. Классический подход обеспечивает широкий доступ к гепатобилиарной зоне и хороший обзор всех заинтересованных органов, однако он сопряжен со значительной травматизацией тканей (особенно передней брюшной стенки), что обуславливает довольно длительный период послеоперационной реабилитации и более высокий по сравнению с малоинвазивными методиками риск развития осложнений со стороны операционной раны.

В настоящее время наибольшей популярностью пользуются малоинвазивные оперативные вмешательства в лечение желчнокаменной болезни, такие как холецистэктомия из мини-доступа и лапароскопическая холецистэктомия.

Преимущества лапароскопической операции

Боли в послеоперационном периоде незначительные, и, как правило, отмечаются только в первые сутки.

Больной сразу после выхода из наркоза (через несколько часов после операции) может ходить и самостоятельно себя обслуживать.

Длительность пребывания в стационаре намного сокращается (до 1–4 дней), также как и сроки восстановления трудоспособности.

Количество послеоперационных грыж снижается в несколько раз.

Лапароскопическая операция — это операция косметическая, через несколько месяцев рубцы после проколов у большинства больных становятся практически незаметны.

Холецистит — воспаление желчного пузыря

Часто развивается при желчекаменной болезни (т. н. каменный холецистит, до 80–90 % общего количества заболеваний[1]), после вирусного гепатита и других инфекционных заболеваний, при наличии хронической очаговой инфекции (например, тонзиллита) или паразитарных заболеваний (например, описторхоза). Развитию холецистита способствуют застой и изменение состава жёлчи, что может быть связано с особенностями питания. Нередко холецистит сочетается с холангитом.

Различают калькулезный (наличие желчных камней в пузыре) и бескаменный, острый и хронический холецистит.

Диагностика холецистита

• 
  УЗИ органов брюшной полости с осмотром желчного пузыря, желчных протоков, поджелудочной железы.
• 
  Общий и биохимический анализ крови.
• 
  Рентгенологическое исследование (при развитии механической желтухи и подозрении на наличие конкрементов в желчных протоках).

Острый холецистит

Основные признаки острого холецистита: приступообразные боли в правой половине живота, отдающие в правое плечо, лопатку; тошнота и рвота; озноб и повышение температуры тела; возможны желтуха и зуд кожных покровов. Опасное осложнение острого холецистита — перитонит. Показана холецистостомия (греч. chole желчь + kystis пузырь + stoma отверстие, проход) — наружное дренирование желчного пузыря при невозможности других вмешательств.

Наличие камней в желчном пузыре является показанием к операции.

Связано это с тем, что наличие конкрементов в желчном пузыре может в любой момент привести к острому холециститу, его некрозу с развитием осложнений:

• 
  эмпиема желчного пузыря — инфицирование содержимого желчного пузыря;
• 
  водянка желчного пузыря — нарушение оттока желчи, но без ее инфицирования, при этом происходит всасывание элементов желчи, а пузырь остается наполненным прозрачным содержимым;
• 
  флегмона желчного пузыря — гнойное воспаление стенки желчного пузыря;
• 
  подпеченочный абсцесс;
• 
  желчные свищи;
• 
  перитонит, сепсис — смертельно опасные осложнения, которые могут развиваться при прогрессировании вышеописанных осложнений.

При развитии осложнений, операция выполняется в экстренном порядке и сопряжена с высоким риском развития осложнений, а период реабилитации составляет от нескольких недель до нескольких месяцев!!!

Хронический холецистит

Хронический холецистит может быть бескаменным и калькулезным, от латинского слова «calculus», что значит «камень». Калькулёзный холецистит является одним из результатов желчно-каменной болезни. Хронический холецистит проявляется тошнотой, тупой болью в правом подреберье и др. неприятными ощущениями, возникающими после еды. В распознавании холецистита важную роль играют данные лабораторных исследований и холецистохолангиография.

Наиболее грозным осложнением калькулезного холецистита является печеночная колика. Если в желчевыводящих путях не проходит некрупный (менее 1 см) камень, затыкая ток желчи, то в кровь поступают желчные пигменты и развивается подпеченочная желтуха.

Симптомы колики очень похожи на начало острого холецистита. Тем не менее колика болит намного сильнее и начинается, как правило, ночью или рано утром.

Спустя некоторое время проявляется симптоматика желтухи: происходит пожелтение склер и кожи — появляется своеобразный лимонно-желтый цвет, моча темнеет и становится похожа на пиво, а кал заметно светлеет, вплоть до белизны.

Больные в таком состоянии подлежат экстренной госпитализации.

Хронический холецистит может быть следствием острого, но может возникнуть и самостоятельно. В русской медицинской литературе принято выделять типичный и атипичный вид симптомов заболеваний желчного пузыря (холелитиаз-К 80.2 и хронический холецистит).

Наличие камней в желчном пузыре значительно усложняет задачу лечения и ухудшает прогноз заболеваний.

Поделиться страницей:

Как понять результаты общего анализа крови?

Москвичам в тестовом режиме открыли доступ к электронной медицинской карте — истории обращений к врачам за три года. Эта практика, возможно, вскоре распространится по всей стране, и люди будут изучать, как менялись показатели здоровья. Чаще других в карте встречается общий анализ крови. Он включает около двух десятков параметров: одни жизненно важны, другие отклоняются от нормы лишь при редких болезнях. Рассказываем вместе с кандидатом медицинских наук, семейным врачом GMS Clinic Андреем Бесединым, что означает изменение уровня главных и почему его почти всегда назначают первым.

Когда достаточно одного анализа?

В некоторых случаях врач, получив результат анализа из пальца, уже понимает, в чем проблема и как ее решить.

«Кровь очень часто помогает определить разные признаки болезни по балансу кровяных телец и соотношению клеток, — рассказывает кандидат медицинских наук, семейный врач GMS Clinic Андрей Беседин. — Например, дефицит эритроцитов вкупе с низким гемоглобином — типичная картина анемии и нужно обязательно искать и устранять её причину. Иногда, этого достаточно, чтобы сразу на приеме выписать препараты железа».

Анализ крови позволяет понять, например, что у пациента тяжелое инфекционное заболевание, а не обычная простуда. Об этом будет кричать уровень лейкоцитов.

«При банальном ОРЗ или ОРВИ можно обойтись и без анализа — рассказывает терапевт поликлиники № 2 города Сергиева Посада Виктор Щербина. — Но часто есть дополнительные признаки: длительная температура, сильный кашель и т.  д. Например, пациент приходит с простудой, но больше недели держится температура 37,2−37,5°C. Оказалось, ее причиной был воспалительный процесс от пиелонефрита — пациент застудил область таза».

Общий анализ — это и первичный онкологический скрининг болезней органов кроветворения. При подозрении терапевт сразу направит к гематологу или онкологу.

«При серьезной патологии сразу несколько параметров могут отличаются от нормы — говорит Беседин. — Бывают исключения — у женщины в течение дня беспричинно „скакала“ температура с 35,5° до 38,5°C, выраженная слабость. Все показатели анализа были в порядке, а вот относительный и абсолютный уровень лимфоцитов оказался во много раз завышен. Это позволило на ранней стадии обнаружить онкологическое заболевание крови».

На что смотреть в первую очередь?

По мнению терапевтов, главные параметры — уровень гемоглобина, тромбоцитов, лейкоцитов и СОЭ, она же скорость оседания эритроцитов. А также лейкоцитарная формула — процентное содержание лейкоцитов разного типа.

Гемоглобин — железосодержащий белок в кровяных клетках эритроцитах, отвечающий за газообмен и обмен веществ, — первое, на что смотрят терапевты. Уровень гемоглобина у женщин ниже, чем у мужчин за счет разницы в мышечной массе. Повышенный уровень бывает намного реже пониженного и может намекать на патологии сердца, почек или костного мозга. С ним направляют к гематологу, если только пациент не донор. У них после переливания эритроциты резко восстанавливаются, так что их количество сильно повышается и им приходится продолжать сдавать кровь для поддержания баланса. А вот снижение вызывается чаще всего несбалансированным питанием, физическими перегрузками и болезнями печени. Сильно сниженный показатель — признак более серьезных проблем.

«Если у мужчины очень низкий гемоглобин, я подозреваю кровотечение, — делится опытом Щербина. — Возможно, мельчайшие капли крови выделяются в желудке или кишечнике, быть может, дело в геморрое, или же кровоточит мочеточник вследствие мочекаменной болезни. У женщин это, вкупе с бледностью, говорит о серьезной анемии».

Тромбоциты отвечают за свертываемость крови. При их низком уровне больного не возьмут на операцию — остановить кровь будет непросто. При повышенном уровне велик риск образования тромбов — сгустков крови, которые закупоривают сосуд и вызывают инфаркт или инсульт. Уровень тромбоцитов говорит о состоянии сосудов, а в сочетании с другими помогает понять природу многих заболеваний.

Лейкоциты защищают организм от инфекций, вирусов и аллергенов. До реформы здравоохранения в России нормой считался промежуток (6−8)*109/л, теперь (4−11)*109/л. Дефицит лейкоцитов может говорить о проблемах с иммунитетом, нехватке витаминов группы В или нарушении работы костного мозга. Повышенный уровень говорит о воспалении в организме, а степень его интенсивности помогает понять скорость оседания эритроцитов.

«Если лейкоцитов менее 4*109/л, СОЭ больше 30 мм/ч, а в лейкоцитарной формуле нейтрофилы повышены до 70−80%, я ищу очаг воспаления — говорит Виктор Щербина. — При температуре под 40 °C это может быть пневмония или острый простатит. При обратной ситуации — избытке лейкоцитов и нехватке нейтрофилов, подозреваю лимфолейкоз, и направляю к гематологу».

Так, лейкоцитарная формула помогает понять источник проблем по иммунной реакции: на вирусы, как правило реагируют одни клетки, например, лимфоциты, на бактерии — нейтрофилы. По словам Андрея Беседина, например, воспаления могут быть вызваны как вирусами, так и бактериями и показатели лейкоцитарной формулы нужны для определения тактики лечения и наблюдения за пациентом.

Что влияет на результаты и когда они могут врать?

От возраста, веса и цвета кожи цифры почти не зависят. У 80-летних бывают значения лучше иных молодых. Если же параметры чуть выходят за пределы нормы, но серьезных жалоб нет, врачи ничего не назначают для нормализации, кроме советов по ведению здорового образа жизни. Показатели считаются действительными не более 1−2 недель, а в случае скоротечной болезни или выздоровления и того меньше.

«У пациента с рожистым воспалением конечности на фоне приема антибиотиков параметры лейкоцитов за сутки улучшались вдвое — рассказывает Беседин». А вот безрецептурные препараты, как правило, не влияют на результаты. Чего не скажешь о БАДах: не все проходят клинические испытания и могут не только исказить показания анализов, но и и сами стать причиной болезни.

Врачи признаются, что иногда показатели выглядит почти нормальными у очевидно нездорового человека. Так бывает у больных гастритом, панкреатитом, желчно-каменной болезнью, а часто и у страдающих гипертонией. Одни болезни опытный специалист может заподозрить уже по внешнему виду языка, в то время как для диагностики других не обойтись без фиброгастроскопии или ЭКГ и ЭхоКГ.

«Общий анализ назначается, если явные симптомы не видны при визуальном осмотре, — говорит Щербина». Часто в первые 1−2 дня болезни общий анализ не помогает выявить, например, острый аппендицит: уровень лейкоцитов резко не повышается. Если человек в зрелом возрасте начинает курить и при этом ведет малоподвижный образ жизни, гемоглобин в его крови еще несколько месяцев будет оставаться на нормальном уровне или даже будет слегка повышенным, в то время как самочувствие может резко ухудшиться. Да и для диагностики пресловутого коронавируса общий анализ бесполезен. Но есть и обратная сторона медали: изменение показаний из-за физиологических процессов.

«Ко мне нередко приходят дамы, у которых несколько показателей вне пределов нормы, — рассказывает Виктор Щербина. — Оказывается, анализ сдавался на фоне большой потери крови во время месячных, а на самом деле все в порядке. Так что сдавать его женщинам лучше спустя хотя бы неделю после окончания менструации, а если это невозможно, предупредить врача».

Общий анализ крови почти никогда не бывает единственным, его назначают, как подсказку — в каком направлении думать, и какие патологии исключить. Поэтому без медицинского образования толковать его, или динамику результатов в электронной карте, можно только в общих чертах. Лучше понять, что происходило с организмом и проконсультироваться с опытным врачом.

Источник: EAPTEKA.RU

Разработка вакцины против коронавируса принимает форму

Фото: Nanzeeba Ibnat/iStock/Getty Images Plus

Поскольку дебаты о дополнительных повторных прививках от COVID-19 усиливаются, многие исследователи в области общественного здравоохранения обращаются к модели вакцинации против гриппа как к руководству, чтобы справиться с устойчивой угрозой SARS-CoV-2. Это может означать ежегодные прививки, как это обычно делается сегодня при профилактике сезонного гриппа. Но точно так же, как ученые давно ищут универсальную прививку от гриппа, которая может обеспечить длительную защиту от нескольких подтипов этого респираторного вируса, так же ведется поиск панкоронавирусных вакцин, которые могут предотвратить будущие варианты SARS-CoV-2 и предотвратить следующую пандемию.

Десятки некоммерческих организаций, государственных учреждений и производителей вакцин сделали эти кандидаты приоритетными для исследований (таблица 1). Коалиция за инновации в области обеспечения готовности к эпидемиям (CEPI) и Национальный институт аллергии и инфекционных заболеваний США (NIAID) выделили 200 миллионов долларов США и 43 миллиона долларов США соответственно на исследования и разработки универсальных прививок от коронавируса.

Фокус каждой организации разный. CEPI с прицелом на краткосрочную разработку продуктов в первую очередь поддерживает разработку платформ в небольших биотехнологических компаниях. NIAID поддерживает более фундаментальные открытия в области иммунологии в академических кругах. Но их общая общая цель побудила две организации объединиться. В марте CEPI и NIAID объявили о создании совместного научного форума для финансируемых ими исследователей, чтобы обсудить их прогресс и совместную работу над безопасными и широко защитными уколами. Его первое заседание запланировано на 25 апреля.

Рассматриваемые стратегии дизайна и доставки вакцин разнообразны. К ним относятся технологии на основе мРНК и белковых наночастиц. Некоторые кандидаты на вакцины нацелены только на шиповидный белок, который позволяет коронавирусам проникать в клетки-хозяева, в то время как другие также направлены против дополнительных частей вирусного протеома. Некоторые нацелены на повышение только реакции антител, другие также фокусируются на клеточном иммунитете.

«У нас довольно хорошее сочетание технологий и дизайнов антигенов», — говорит руководитель программы CEPI Кристофер да Коста, курирующий портфель вакцин против коронавируса в организации. «Речь идет о нескольких ударах по воротам», — добавляет он. «Я надеюсь, что в этом пуле мы добьемся некоторого успеха».

Но многие исследователи считают, что еще слишком много иммунологических неизвестных способов удержать вирус в страхе, чтобы сделать большие запасы свинцовых панкоронавирусных вакцин. Десятилетия неудачных попыток разработать универсальные вакцины от гриппа и ВИЧ — двух других сильно мутабельных вирусных врагов — указывают на предстоящие проблемы.

«У нас есть довольно четкое представление о том, что мы хотим создать широкий защитный иммунитет, который будет устойчивым, в идеале на всю жизнь», — говорит Уэйн Кофф, генеральный директор некоммерческого проекта вакцин для человека. Есть только одна проблема: «Мы не знаем, как это сделать».

В поисках золота

Термин «панкоронавирус» используется для описания многих текущих усилий по разработке вакцины, но значение этой фразы неясно.

Во-первых, существуют улучшенные вакцины против COVID-19, которые были разработаны для защиты от любых мутантных форм, которые мог бы принять вирус SARS-CoV-2. Их лучше было бы назвать панвариантными вакцинами против COVID-19. Но когда лабораторные тесты показывают некоторую степень перекрестной защиты от SARS-CoV-1 — вируса, вызвавшего вспышку тяжелого острого респираторного синдрома в 2002–2003 годах, — некоторые разработчики вакцин быстро принимают более широкое название «панкоронавирус».

Среди снимков, специально предназначенных для большей инклюзивности, прозвище панкоронавируса имеет разные значения. Лишь немногие ученые разрабатывают действительно универсальных кандидатов, которые защищали бы от всех четырех основных линий распространения коронавируса. Вместо этого большинство из них нацелены либо на сарбековирусы, подрод, который включает все вирусы, подобные SARS, либо на бетакоронавирусы, более крупную ветвь генеалогического древа, которая также включает патоген, ответственный за ближневосточный респираторный синдром (MERS), и некоторые сезонные коронавирусы, которые вызывают простуда.

Вакцина Moderna от «общечеловеческого коронавируса» относится к отдельной категории. Обнародованная в марте кандидатная мРНК-1287 на доклинической стадии предназначена для защиты от эндемичных коронавирусов, заражающих человека, — двух альфа-коронавирусов и двух бета-коронавирусов, которые в совокупности вызывают 10–30% всех простудных заболеваний у взрослых. По словам Рафаэля Нахбагауэра, руководителя отдела развития инфекционных заболеваний в Moderna, эта программа предназначена не для предотвращения следующей пандемии, а, скорее, для «снижения нерешенного в настоящее время бремени сезонных коронавирусов среди населения».

По словам да Кошты, расплывчатость формулировок в отношении защиты от коронавируса между ветвями привела к «много болезненных дискуссий» в CEPI о том, какие термины лучше всего использовать. В конечном итоге организация остановилась на термине «защитная в широком смысле» для описания любой вакцины, направленной против нескольких коронавирусов, и «защищенная от вариантов» или «направленная на варианты» для описания прививок от COVID-19 следующего поколения. Он поддерживает оба типа усилий в области развития. «Видение состоит в том, что в будущем у нас будет ограниченное количество вакцин, нацеленных на варианты, и более значительное количество вакцин широкого профиля», — говорит да Кошта.

На данный момент CEPI объявила о финансировании восьми проектов, и ожидается, что их будет больше. Три нацелены на новые формы SARS-CoV-2. Все они используют преимущества новых технологий белковых субъединиц для доставки частей шипового белка, содержащих мутации, из вызывающих беспокойство вариантов. Один, от MigVax, вводят перорально с бактериальным токсином, служащим слизистым адъювантом. Другой, от Affinivax, построен на платформе конъюгата антиген-полисахарид. Третий, от Организации по вакцинам и инфекционным заболеваниям Университета Саскачевана, будет использовать запатентованную матрицу для структурированного представления антигенов.

Другие пять усилий, поддерживаемых CEPI, направлены на отражение более широкого спектра угроз коронавируса. Три из них — от BioNet, DIOSynVax и NEC Corporation — будут полагаться на компьютерное моделирование для выявления новых вакцинных антигенов, которые можно использовать в системах доставки мРНК. Два других — один от Индийского института трансляционных медицинских наук и технологий в сотрудничестве с Panacea Biotec, другой от SK bioscience — предназначены для многоэпитопных белковых субъединичных вакцин на основе наночастиц.

Мозаичный подход

Среди пяти широко защитных вакцин в портфеле CEPI кандидат SK получил наибольшую часть изменений. Он также выглядит наиболее близким к клинической оценке.

При поддержке CEPI на сумму до 50 миллионов долларов вакцина под названием GBP511 основана на прогрессе, достигнутом в экспериментальной вакцине SK против COVID-19 GBP510, которая сейчас проходит этап III испытаний. Оба являются адъювантными продуктами на основе двухкомпонентной системы наночастиц, разработанной в Институте белкового дизайна Вашингтонского университета. Он отображает 60 копий рецептор-связывающего домена шиповидного белка (RBD) в тримерной форме, чтобы вызвать мощные иммунные ответы.

Но в то время как GBP510 включает только RBD из исходного штамма SARS-CoV-2, GBP511 использует мозаичный подход для представления большего количества антигенов. Он отображает три или четыре RBD от вирусов, заражающих человека и летучих мышей — из всех трех ветвей филогении сарбековируса — для создания перекрестно-реактивных В-клеток, которые будут связываться с консервативными эпитопами, общими для разных RBD. Эта многовалентная презентация антигена, по мнению ученых, должна привести к избирательной активации и расширению иммунных клеток с широкими защитными способностями.

Академические сотрудники SK продемонстрировали это в сентябре прошлого года в экспериментальных экспериментах на мышах и обезьянах. Южнокорейская биотехнологическая компания готовится начать первое исследование на людях к концу 2023 года.

Структурный биолог Памела Бьоркман из Калифорнийского технологического института разработала аналогичную мозаичную конструкцию наночастиц RBD, впервые описанную в январе 2021 года. использует в своей основе ту же икосаэдрическую наночастицу, но украшен RBD восьми сарбековирусов — шесть из них заражают летучих мышей, один заражает панголинов и один происходит от бета-варианта SARS-CoV-2.

В вакцине Бьоркмана RBD расположены случайно, с низкой вероятностью того, что идентичные антигены окажутся рядом друг с другом. Самособирающиеся наночастицы SK, напротив, используют RBD, организованные неслучайно в группы по три — структурное различие, которое может повлиять на вероятность стимуляции перекрестно-реактивных ответов антител. «Если они распределены случайным образом, — говорит Бьоркман, — вам следует активировать В-клетки, которые связываются с более консервативными областями рецептор-связывающего домена».

Препринт, который команда Бьоркман разместила в сети в марте, подтверждает этот вывод. Вакцина на основе мозаичных наночастиц, состоящая из восьми частей, предложила мышам широкую защиту — «как и предполагалось», — говорит Бьоркман. Она ищет финансовую поддержку для продвижения кандидата в испытания на людях.

Широта иммунитета

Среди «панвариантных» вакцин с некоторым перекрестным потенциалом несколько кандидатов находятся дальше. Армейский исследовательский институт Уолтера Рида в Силвер-Спринг, штат Мэриленд, например, разрабатывает вакцину-кандидат с адъювантными наночастицами, приготовленную путем конъюгации самоолигомеризующегося белка, называемого ферритином, с предварительно стабилизированными версиями шиповидного белка SARS-CoV-2. Результаты 29фаза I исследования ожидается в ближайшие недели.

Армейские исследователи называют ее панкоронавирусной вакциной, поскольку в исследованиях на мышах и обезьянах прививка вызывала сильные гуморальные и клеточно-опосредованные иммунные реакции против вызывающих озабоченность вариантов SARS-CoV-2 и SARS-CoV-1. При введении в качестве бустерной дозы после двух первичных доз вакцин против COVID-19 первого поколения объем иммунитета может быть еще больше.

Иммунологи Бартон Хейнс и Кевин Сондерс из Университета Дьюка продемонстрировали то же самое в прошлом году, когда вводили свои собственные наночастицы ферритина обезьянам, которым вводили мРНК-вакцину. (Вакцина-кандидат Герцога использует более модульный производственный протокол, а также антигены RBD, основанные на раннем изоляте штата Вашингтон, вместо полноразмерных шиповидных белков, полученных из исходного штамма Ухань, но в остальном он очень похож на армейский кандидат.) Boost, вы получаете всю эту широту», — говорит Хейнс.

«Мы сталкивались с вирусами летучих мышей, вирусами панголинов, SARS-CoV-1», — продолжает он. «Не MERS, потому что RBD очень отличается, а все в группе сарбековирусов». Измеряемый по титру связывания антител, иммунный ответ, достигнутый при использовании конструкции с наночастицами, был выше, чем при использовании растворимой вакцины сравнения RBD. Недавний препринт предполагает, что тип состава адъюванта также имеет значение.

Хейнс надеется перевести свою вакцину с наночастицами ферритина в клинические испытания в следующем году — и он получил трехлетний грант в размере 17,5 миллионов долларов от новой программы разработки вакцины против коронавируса NIAID для поддержки этих усилий. Но деньги также предназначены для финансирования усилий по разработке иммуногенов. Кроме того, часть гранта предназначена для разработки новых типов мРНК или самоамплифицирующихся РНК-конструкций, которые могут обеспечить панбетакоронавирусную защиту.

В прошлом году Хейнс и его коллеги под руководством вирусолога Университета Северной Каролины Ральфа Барика описали одну стратегию расширения преимуществ платформы мРНК. Они разработали последовательности, кодирующие химерный белок, который собирает различные части шипа — RBD, N-концевой домен и субъединицу S2 — взятые из сарбековирусов, заражающих человека и летучих мышей. При упаковке в липидные наночастицы (LNP) эти последовательности мРНК вызывали широкий спектр защиты у мышей.

«Это альтернатива мозаичному подходу, позволяющему получить развернутый ответ», — говорит Хейнс.

В принципе, одни и те же последовательности могут быть закодированы в самоамплифицирующихся РНК, что может обеспечить более низкие режимы дозирования и лучшие иммунные ответы. Команда Хейнса изучает возможность использования таких конструкций, которые содержат как антигенные последовательности, так и механизмы, необходимые для того, чтобы РНК копировала себя.

План игры

Хотя проект Duke в значительной степени ориентирован на разработку платформы, три других бенефициара панкоронавирусной инициативы NIAID — в Brigham and Women’s Hospital, в Университете Висконсин-Мэдисон и в Университете Рокфеллера — гораздо больше сосредоточены на основных вопросах иммунологии. «Еще много науке неизвестно», — отмечает руководитель программы Дженнифер Гордон. Есть надежда, что лучшее понимание естественных иммунных реакций на коронавирусные инфекции в конечном итоге позволит разработать более совершенные вакцины.

«Частью фундаментального открытия является понимание того, как выглядят компромиссы», — говорит грантополучатель Дуэйн Веземанн, иммунолог из Brigham and Women’s Hospital. В прошлом году Веземанн и его коллеги определили потенциальную антигенную мишень — консервативный стержень шиповидного белка, или область S2, — которая дает антитела, связанные со снижением смертности от COVID-19, более быстрым заживлением и повышенной устойчивостью иммунитета после выздоровления.

Те же самые антитела также обеспечивают расширенную широту распознавания бета-коронавирусов. Но они обладают более слабой нейтрализующей способностью, чем антитела, направленные на более вариабельную головку шипа, мишень для всех COVID-19 первого поколения.вакцина. Необходима дальнейшая работа, чтобы определить, какой профиль лучше всего подходит для широко защитной вакцины, предназначенной для предотвращения распространения зоонозов.

С аналогичными проблемами столкнулись исследователи, стремящиеся направить иммунный ответ против области стебля гемагглютинина, основного консервативного белка-мишени универсальных противогриппозных вакцин. Учитывая многочисленные неудачи в этой области, Веземанн надеется, что исследователи коронавируса проявят некоторое смирение в отношении иммунологических препятствий, стоящих перед ними.

«Все хотят идти вперед и бросать Радуйся, Мария», — говорит он. Если повезет, это сработает. Но более тщательное рассмотрение иммунологических параметров увеличило бы шансы на успех. «Нам нужно научиться блокировать и захватывать, чтобы повысить наши шансы в будущих Суперкубках», — говорит Веземанн.

В частности, требуется более глубокое понимание того, как качество Т-клеточного иммунитета влияет на защиту. Многие исследователи ожидают, что для успеха панкоронавирусных вакцин они должны будут обеспечивать надежную и широкую защиту с помощью множества подмножеств Т-клеток, а также путей, опосредованных антителами. «Чтобы получить действительно высокоэффективную вакцину, вам нужно будет получить как нейтрализующие антитела, так и Т-клетки», — говорит Кори Каспер, президент и генеральный директор Access to Advanced Health Institute.

Casper тесно сотрудничает с ImmunityBio, входящей в портфолио компаний NantWorks Патрика Сун-Шионга, над разработкой вакцин с двойным антигеном, включающих компоненты шипа и нуклеокапсида (N). Нуклеокапсид является внутренним РНК-связывающим белком и долгое время рассматривался как важная мишень для ответов Т-клеток, которые могут обеспечить широкую защиту. «Если в вашей конструкции есть N, у вас есть хороший шанс получить эту панкоронавирусную [защиту]», — говорит Сун-Шионг.

Первый продукт ImmunityBio, созданный на основе платформы аденовируса человека серотипа 5 (Ad5), в настоящее время проходит испытания в качестве бустерной вакцины среди реципиентов вакцины Johnson & Johnson с аденовирусным вектором, состоящей только из шипов. Но в дополнение к тому, чтобы думать не только о всплесках, компания также разрабатывает стратегию доставки «смешай и подбирай» для улучшения результатов.

У мышей введение самоамплифицирующейся РНК с последующим усилением Ad5, по-видимому, повышало устойчивость и широту как гуморального, так и клеточного иммунитета, как показала компания в предварительной печати. Это отражает результаты людей, которые получили гетерологичные схемы первичной иммунизации вакцинами против COVID-19 первого поколения, которые обеспечили большую широту реактивности против вызывающих озабоченность вариантов SARS-CoV-2.

Лин-Фа Ван, вирусолог из Медицинской школы Национального университета Сингапура при Дьюке, продвигает собственную стратегию гетерологичной вакцинации. В прошлом году Ван и его коллеги сообщили, что люди с 20-летней инфекцией SARS-CoV-1, получившие COVID-19 на основе мРНКвакцина произвела ряд антител, нейтрализующих пан-сарбековирус. Это наблюдение привело к тому, что команда Вана разработала согласованный спайковый белок из группы вирусов, связанных с SARS-CoV-1. Он надеется сформулировать это либо как белковую субъединичную вакцину, либо как прививку на основе мРНК.

Неопубликованные исследования на мышах показывают, что прививка вакциной против COVID-19, а затем бустерная иммунизация с помощью этой экспериментальной вакцины могут вызывать такие же иммунные реакции, как и у выживших после SARS-CoV-1. По словам Вана, переговоры с потенциальными коммерческими партнерами продолжаются.

Между тем, другие компании, которые выходят за рамки конструкций с шипами, включают TechImmune, ConserV Bioscience и Gritstone bio. Задача для любой из этих фирм, по мнению иммунолога Гаурав Гайха из Института Рагона, состоит в том, чтобы найти Т-клеточные эпитопы, которые ограничены мутациями, чтобы обеспечить распознавание, охватывающее коронавирус, и обладают высокой иммуногенностью. «Это оптимальный вариант», — говорит Гайха.

Без срочности новой угрозы пандемии или независимого бюджета операции Warp Speed ​​маловероятно, что разработка панкоронавирусной вакцины будет двигаться с головокружительной скоростью гонки вакцин 2020 года. Но все научные и технологические достижения последних двух лет поддержали эту область, и исследователи уверены, что найти защитную прививку от коронавирусов будет не так сложно, как это было в случае с ВИЧ или гриппом. «В конце концов, нам нужна вакцина, которая не только долговечна, но и имеет широкий охват», — говорит Сун-Шионг. «Можем ли мы добраться туда? Я искренне верю, что мы можем».

Расшифровка должностной инструкции: что нужно знать

Советы по поиску работы

от Кейт Лопаз

Когда вы ищете работу, описание вакансии может показаться вам просто мельком на пути к подаче заявки на работу: вы читаете ее, решаете, хотите ли вы подать заявку, а затем идете дальше в любом случае. Но насколько внимательно вы действительно читаете это? Описание работы не обязательно является Розеттским камнем для вашей следующей возможности трудоустройства, но, честно говоря, вам это и не нужно. Небольшое внимательное чтение может помочь вам получить максимальную отдачу от вашего заявления и даже помочь вам сделать поиск работы более эффективным.

Что входит в должностную инструкцию?

Работодатели знают, что у них ограниченное пространство и время для привлечения хороших кандидатов на свои вакансии, поэтому большинство описаний вакансий, по сути, представляют собой набор основных моментов в некоторых стандартных категориях. Должностные инструкции обычно включают:

• Должность и стаж: Само название должности позволяет узнать, что это за должность, а также, как правило, ее уровень. (директор по маркетингу, старший продавец, офис-ассистент и т. д.)

• Название и описание компании: Если это не является конфиденциальным (что иногда случается в отраслях, чувствительных к конкуренции или служебной информации), должностная инструкция позволит вам узнать, кто нанимает, и немного о них. Биография, как правило, не слишком сложна, но она дает вам отправную точку, чтобы понять, хотите ли вы провести больше исследований в компании.

• Статус занятости: В должностных инструкциях обычно указывается, является ли должность полной или частичной, постоянной, контрактной или временной. Это может помочь вам понять, действительно ли эта работа соответствует вашим потребностям, или вы хотите двигаться дальше. Например, если вы ищете работу на неполный рабочий день, но то, что в остальном кажется идеальным, является работой на полный рабочий день, это то, что вы хотели бы знать на этом раннем этапе, а не после подачи заявления.

• Место работы: Обычно это касается географического местоположения, но в постпандемическом мире все больше и больше работодателей указывают, является ли работа удаленной или очной. Они также могут сказать, покрывается ли переезд заявителями из других штатов.

• Описание работы: Вот настоящая причина, по которой вы вообще читаете это сообщение: объем, задачи и обязанности самой должности. Скорее всего, это не будет супер-всеобъемлющим, но дает вам достаточно общего плана, чтобы решить, можете ли вы (или хотите) выполнять эту работу.

  Пристальное внимание к описанию также может дать вам представление о том, есть ли какие-либо пробелы, которые вам нужно будет устранить в процессе подачи заявки. Например, если работа кажется во всем остальном идеальной, но вы не совсем соответствуете некоторым критериям, вам не нужно сразу отказываться от нее — вы можете подумать о том, работают ли ваши навыки или другой опыт, а затем максимизировать это. эквивалентность в вашем заявлении, резюме или сопроводительном письме.

• Желаемая квалификация: Если вам нужен определенный уровень образования, сертификата или набора навыков, он обычно указывается здесь. Если вы проигнорируете этот раздел, вы, возможно, просто настроите себя на душевную боль или раздражение из-за оставшейся без ответа заявки. И, как и в случае с описанием работы, если вы знаете, что близки к тому, что они ищут, но не обладаете явной квалификацией, вы можете связаться с компанией. Иногда компании могут быть гибкими в отношении определенных квалификаций, поэтому вы можете либо адаптировать свое заявление, указав, почему вы квалифицированы, либо обратиться в компанию, чтобы узнать, является ли, скажем, степень магистра жестким требованием.

• Зарплата и/или льготы: Многие работодатели не хотят указывать конкретную зарплату в предварительном описании работы, но нередко в описание работы включается диапазон потенциальных зарплат. Преимущества чаще встречаются в объявлениях о вакансиях, где перечисляются такие вещи, как наличие у компании пенсионных пособий, различные виды страхования, возмещение расходов на образование, семейные полисы и тому подобное.

• Статус вакцинации: Это относительно новое явление для объявлений о вакансиях, но теперь работодатели часто указывают, ожидают ли они от сотрудников вакцинации или нет, или других подобных мер предосторожности в области общественного здравоохранения (таких как проверки, социальное дистанцирование и ношение масок). .

• Инструкции: Возможно, самая важная часть описания работы за пределами фактического плана работы, инструкции о том, как подать заявку, могут действительно сделать ваше заявление или разрушить его. Если вы пройдете мимо этого и пропустите что-то важное, о чем они просят, например, сопроводительное письмо или требования к зарплате, то вы можете не получить никакого внимания.

• Юридический язык: Это не обязательно, но некоторые компании могут указать юридическую информацию о недискриминации, приспособлениях для инвалидов, иммиграционном статусе или других правовых категориях.

Как следует подходить к должностной инструкции?

Когда вы находитесь на охоте, у вас не обязательно есть время, чтобы прочитать каждое описание работы слово в слово, полностью. Первый проход всегда должен быть беглым для высоких точек, чтобы увидеть, соответствует ли он вашим основным требованиям. Если это звучит многообещающе для вас, вернитесь к началу и прочитайте более внимательно от начала до конца. В этот момент просмотрите его как контрольный список:

• Достаточно ли это говорит мне о компании?
• Соответствую ли я здесь базовым требованиям? А если нет, могу ли я изменить что-то в своем опыте, чтобы приблизиться к квалификации?
• Похожа ли сама работа на то, чем бы я хотел заниматься на следующем этапе своей трудовой жизни?
• Есть ли у меня какие-то тревожные сигналы?

Если вам все понятно, составьте краткий план подачи заявки. Убедитесь, что вы следуете любым/всем инструкциям, которые они предоставляют, и используйте информацию в описании вакансии, чтобы адаптировать свое резюме или сопроводительное письмо, чтобы подчеркнуть, что вы можете предложить, чтобы удовлетворить то, что они ищут.

Здесь важны ключевые слова. Ищите слова или фразы, относящиеся к наиболее важным навыкам, обязанностям или требованиям, чтобы отразить их в своем резюме или сопроводительном письме. Вы не хотите повторять 90 101 все 90 102 в описании вакансии в своем резюме, но включение ключевых слов может помочь вашему заявлению пройти предварительное чтение.

После того, как вы подали заявку, что вы должны вынести из описания вакансии?

Должностная инструкция может помочь вам подать заявку, но она также может помочь вам позже в процессе, если вы в конечном итоге получите интервью или другие последующие действия от компании. После того, как вы решили подать заявку, добавьте ее в закладки или, что еще лучше, скопируйте и вставьте текст в свой собственный документ или распечатайте его на потом, если его больше нет в сети, когда вы пойдете искать его позже. Добавьте любые примечания или вопросы, которые у вас есть, для дальнейшего использования. Это будет напоминанием для вас, когда вы будете готовиться к собеседованию позже или когда у вас будет возможность задать вопросы рекрутеру или менеджеру по найму.

Должностная инструкция, возможно, не является священной литературой, но чем больше времени вы потратите на понимание того, что говорится и запрашивается заранее, тем сильнее и целеустремленнее будет ваше заявление.