Эффективность БЦЖ-вакцинации против туберкулезной инфекции у детей

Резюме. Эффективность БЦЖ*-вакцины является предметом изучения многих клинических и эпидемиологических исследований на протяжении десятилетий. В целом, по данным большинства из них, протекторный эффект в отношении тяжелых форм туберкулеза, в частности туберкулезного менингита, составляет ≈64%, а эффективность против легочных форм туберкулеза сильно варьирует в зависимости от страны, в которой проводили исследование (Colditz G.A. et al., 1994). По всей видимости, БЦЖ-вакцинация не защищает/ограниченно защищает от заболевания в случае ее проведения лицам, инфицированным или сенситизированным к микобактериям, распространенным во внешней среде, что объясняет географические различия в ее эффективности (эффективность возрастает при отдалении от экватора) (Mangtani P. et al., 2014).

Введение

До недавнего времени не было возможности объяснить, является ли протекторный эффект вакцинации следствием предотвращения инфицирования или он ограничен предотвращением прогрессирования инфекции до клинического заболевания. Это обусловлено тем, что туберкулиновый кожный тест имеет ограничения, в частности с его помощью нельзя различить позитивную реакцию от инфицирования Mycobacterium tuberculosis (M. tuberculosis) от таковой при нетуберкулезной микобактериальной инфекции. На данный момент это позволяет сделать метод измерения интерферона-γ, продуцированного Т- лимфоцитами в ответ на антигены M. tuberculosis (ESAT-6 и CFP-10), или подсчета эффекторных Т- лимфоцитов, продуцирующих интерферон-γ (interferon gamma release assay — IGRA).

Наличие ряда исследований, в которых использовали метод IGRA, позволил A. Roy и соавторам (2014) провести систематический обзор и метаанализ, посвященный оценке эффективности БЦЖ-вакцинации против инфицирования M. tuberculosis у детей в возрасте <16 лет. При этом «инфицирование» противопоставляли «заболеванию» с развернутой клинической картиной. В рассматриваемых исследованиях дети имели предположительный контакт с больными легочным туберкулезом. Основную статистическую мощность использовали для анализа протекторного эффекта БЦЖ-вакцины против инфицирования, а в дополнительном анализе оценивали подобный эффект в отношении заболевания.

Поиск данных литературы позволил ученым включить в анализ 14 исследований из >600 научных статей. Метаанализ включил когортные исследования с участием детей, обследованных при вспышках туберкулеза или при контакте с отдельными заболевшими. Исследования проводили в Великобритании (4), Гамбии, Испании (по 2), Греции, Италии, Индонезии, Турции, Южной Африке и Камбодже (по 1). Доказательств наличия риска системной ошибки в исследованиях не выявлено.

Основной (первичный) анализ

Основной анализ данных 14 исследований с участием 3855 детей установил относительный риск (ОР) 0,81 (95% доверительный интервал (ДИ) 0,71–0,92), что указывает на протекторный эффект, равный 19%, против инфекции среди вакцинированных в сравнении с невакцинированными после экспозиции M. tuberculosis. Гетерогенность (разрозненность) данных была умеренной и составила 40%.

Поскольку в исследованиях использовали два типа IGRA, подсчитали данные для каждого из них отдельно. В работах, в которых использовали ELISpot (подсчет количества Т- лимфоцитов, продуцирующих интерферон- γ), протекторный эффект составил 17%, а в тех, в которых применяли QuantiFERON (измерение концентрации интерферона-γ), — 22%.

В исследованиях, проведенных в странах, расположенных выше 40° широты, протекторный эффект БЦЖ был достоверным и составил 26% (ОР 0,74; 95% ДИ 0,60–0,91), а для расположенных в пределах 20–40° широты (ОР 0,88; 95% ДИ 0,54–1,45) и 20–0° широты (ОР 0,87; 95% ДИ 0,72–1,04) — был недостоверным.

Доказательств влияния возраста ребенка при вакцинации на ее эффективность не выявлено. Там, где политика региона заключалась в том, чтобы не проводить вакцинацию при рождении, защита БЦЖ от инфекции была эффективной (ОР 0,72; 95% ДИ 0,56–0,93), в других местностях — не столь эффективной (ОР 0,85; 95% ДИ 0,73–0,98), однако различия между этими двумя вариантами были недостоверными (р=0,27).

В пяти исследованиях, в ходе которых детей подвергли экспозиции M. tuberculosis из одного источника единовременно, протекторный эффект вакцинации был выше и составил 27% (ОР 0,73; 95% ДИ 0,52–1,00).

Дополнительный (вторичный) анализ

В шести исследованиях сообщали количество детей, у которых инфицирование прогрессировало в активную форму туберкулеза, что позволило сравнить эффект БЦЖ-вакцинации против инфицирования и заболевания. В этих работах защита от инфицирования составила 27% (независимо от того, перешла инфекция в активное заболевание или нет), а защита от активного туберкулеза — 71%. Протекторный эффект против прогрессирования инфицирования в заболевание, подсчитанный по количеству инфицированных, составил 58% (ОР 0,42; 95% ДИ 0,23–0,77) (рисунок).

Рисунок

Схематическое отображение протекторного эффекта БЦЖ-иммунизации (модифицировано по: Roy A. et al., 2014)

Выводы

Результаты систематического обзора и метаанализа подтвердили эффективность БЦЖ-вакцины против инфекции. Эти результаты идут вразрез с ранее существовавшей парадигмой о неэффективности антимикобактериальных вакцин против инфицирования и предлагают новый взгляд на протекторные эффекты БЦЖ-вакцины.

В отношении различий в исследованиях, проводимых в разных широтах, по-видимому, также играет роль то, что ближе к экватору возрастает распространенность нетуберкулезных микобактериальных инфекций и, таким образом, снижается протекторный эффект вакцины.

Список использованной литературы

______________
*Бацилла Кальметта — Герена (Bacillus Calmette — Guerin, BCG).

Мифы о БЦЖ и пробе Манту — Александро-Мариинская

Миф 1: Россия – единственная страна, где прививают новорожденных против туберкулеза.
Цитата из СМИ: “Кажется, Россия осталась единственной страной, где прививка БЦЖ не только делается, но ещё и массово, да ещё и новорожденным детям!”
Факт: Прививка БЦЖ практикуется не только в России. В частности, из развитых стран, в США ее вводят новорожденным и детям из групп риска по туберкулезу, в Финляндии прививают новорожденных, во Франции – всех детей до 7 лет. На сегодняшний день доказано, что прививка БЦЖ обладает 80{93832f9dd71e2ca39f49e73e1d382de1503cc58b03bb7033a33af98cc2ea3d0a} эффективностью в профилактике тяжелых форм туберкулеза у детей, поэтому прививки против туберкулеза среди новорожденных рекомендованы ВОЗ для стран, где выявлена интенсивная циркуляция микобактерии, а России в этом плане похвалиться нечем. БЦЖ поставляется ЮНИСЭФ в развитые страны для вакцинации новорожденных в рамках программы EPI (Expanded Programme for Immunization), основанной ВОЗ для помощи в проведении плановых прививок в развивающихся странах.

Миф 2: Вакцины неэффективны… взять ту же БЦЖ.
Цитата: «Совершенно секретно» (№12 за 2000, С.16) «Как объяснить тогда рост заболеваемости туберкулезом, если на протяжении полувековой истории нашей страны вакцина БЦЖ вводится, по словам наших чиновников-вакцинаторов, «всем подряд новорожденным»?»
Факт: К сожалению, в отличие от других вакцин, БЦЖ не является 100{93832f9dd71e2ca39f49e73e1d382de1503cc58b03bb7033a33af98cc2ea3d0a} эффективной в предотвращении туберкулеза и средством контроля этой инфекции не является. То есть БЦЖ a priori не способна снижать заболеваемость, поэтому упрекать вакцину в том, что она не способна обеспечить, нелепо. И уж тем более нелепо приводить в пример БЦЖ, когда речь идет о всех вакцинах. В то же время, БЦЖ защищает 85{93832f9dd71e2ca39f49e73e1d382de1503cc58b03bb7033a33af98cc2ea3d0a} привитых от тяжелых, генерализованных форм туберкулеза. И это уже оправдывает ее применение в России, как в стране бьющей рекорды по заболеваемости туберкулезом.

Миф 3: Туберкулин (реакция Манту) – это те же бактерии.
Цитата из СМИ: «Прививка эта совершенно бессмысленна. Во-первых, что пытаются потом определить с помощью туберкулиновой пробы? Есть или нет заражение туберкулёзом. Но ведь заражение-то… уже состоялось. Этими же самыми микобактериями! Что теперь проверять?»
Факт: Туберкулин не является вакциной и не содержит живых бактерий. Он содержит лишь вытяжку из микобактерий, представляющую собой смесь различных антигенов и полу-антигенов палочки Коха, возбудителя туберкулеза. Соответственно проба Манту не является прививкой, а лишь тестом напряженности иммунитета к туберкулезу.

Миф 4: Проба Манту бесполезна.
Цитата из СМИ: “На результат реакции Манту может влиять множество “посторонних” факторов: аллергические заболевания, возраст, фаза менструального цикла у девушек, чувствительность кожи, сбалансированность питания, неблагоприятные экологические условия, нарушения условий транспортировки и хранения туберкулина, применение некачественных инструментов, погрешности в технике проведения и оценки реакции Манту. Все это говорит о том, что для большинства детей реакция Манту совершенно бесполезна”
Факт: ВОЗ и Американская педиатрическая академия считают пробу Манту чрезвычайно важной в плане контроля над туберкулезом. Да, действительно, на результат пробы влияют все перечисленные факторы, но тем не менее это влияние проявляется лишь у меньшинства детей. При правильной трактовке результатов пробы, то есть с учетом всех входящих факторов – прививочный анамнез, наличие и характер поствакцинального рубчика на плече, результаты самой пробы, повторные пробы, результат пробы в другой модификации (Пирке), в подавляющем большинстве случаев можно однозначно судить о том с чем мы имеем дело – с аллергией к компонентам туберкулина (или аллергией к другим веществам), с туберкулезом или поствакцинальным иммунитетом.

Миф 5: БЦЖ, инфекция которая «засыпает» в организме.
Цитата из СМИ: “У некоторых детей после прививки не появляется видимых осложнений, но бактерии приживаются в организме в “дремлющем” состоянии, и спустя много лет, когда человек окажется в состоянии сильного стресса, они “проснутся”, и начнется туберкулез. Таким образом, прививка БЦЖ дает нам всем прекрасный шанс рано или поздно заболеть туберкулезом, потому что без нее еще неизвестно, встретились бы мы с этими бактериями в реальной жизни или нет”
Факт: В соответствии с этой логикой все население России просто обязано болеть туберкулезом. Во всяком случае мужчины – после поступление на срочную службу в армию или первого экзамена в институте, а женщины – после родов.

Итак, бактерии из БЦЖ в организме не «засыпают». Они поглощаются иммунными клетками кожи (макрофагами соединительной ткани) и либо перевариваются ими, либо погибают вместе с клетками спустя некоторое время. В качестве возражения можно сказать, что живет же в легких палочка Коха, годами живет. Да, живет. Но существует понятие питательной среды и требований к условиям окружения бактерий. С этой точки зрения легкие (кислород, питание, температура) являются идеальной средой для размножения микробов. В это же время кожа, т.е. довольно грубая соединительная ткань – плохая питательная среда для любых микробов, так как ни воздуха, ни нормального питания, ни нужной температуры микробы не получают. Да, бывают кожные формы туберкулеза, но им предшествуют грубейшие нарушения иммунитета (например СПИД) и проникновение палочки Коха во все другие органы и системы (легкие, почки, кости). Словом, кожа – последнее место, где микобактерия способна жить и размножаться и именно поэтому для прививки БЦЖ выбран внутрикожный способ.

Лучшее подтверждение отсутствия консервации БЦЖ в коже – угасание туберкулиновой пробы спустя несколько лет после прививки, которого бы не было согласно теории о «дремлющей» БЦЖ-инфекции.

Миф 6: БЦЖ, которая возвращает себе вирулентность.
Цитата из СМИ: “Однако взаимодействие вакцины с организмом человека может иметь непредсказуемые последствия. Создатели вакцины БЦЖ высказывали опасение, что используемые для вакцины бактерии, попав в организм, будут способны не только вернуть свою активность, но и приобрести новые, более опасные, свойства. В результате одним из осложнений после прививки БЦЖ становятся легочные формы туберкулеза”
Факт: Кальметт и Герен (Bacillus Calmette-Guerin – BCG), когда создавали БЦЖ в 1921 г., вряд ли знали о возвращении ослабленными микробами и вирусами вирулентных свойств. Это открытие было сделано в 50-х годах 20 века. Реверсия вирулентных свойств характерна только для вирусов, поскольку скорость размножения последних существенно выше, в то время как бактерии просто погибают, не успев образовать тысячи поколений для осуществления маленькой «эволюции наоборот». Помимо этого, для возвращения вирулентных свойств микроорганизмы должны обладать способностями к мутациям, которая опять же больше выражена у вирусов, нежели у бактерий, которые мутируют (например выработка устойчивости к антибиотикам) со скоростью, измеряемой десятилетиями.  Легочные формы туберкулеза при правильном введении БЦЖ осложнением быть не могут, ибо для этого микобактерии из кожи должны попасть в легкие, чего не происходит.

История вакцины БЦЖ — Кальметт, Герен, Любек

Альберт Кальметт

История вакцины БЦЖ начинается с Альберта Кальметта и Камиллы Герен. Это были два французских ученых, которые с 1905 года работали над созданием вакцины против туберкулеза. БЦЖ — это аббревиатура от Bacillus Calmette-Guerin, что означает бациллы Кальметта и Герена.

Между 1905 и 1918 годами Кальметт и Герен проводили исследования механизмов заражения туберкулезом. Они продемонстрировали, что небольшие дозы инъецированных и ослабленных бацилл животных можно использовать в качестве защитной вакцины против туберкулеза у крупного рогатого скота и различных видов обезьян. Затем они культивировали бациллу и обнаружили, что последовательное культивирование ослабляет бациллу.

Кальметт и Герен пытались получить еще более ослабленные штаммы бациллы путем последовательного пересева каждые три недели. Исследования пришлось прекратить во время Первой мировой войны, но они были возобновлены в 1918 году. К 1921 году туберкулезную палочку пересевают 230 раз, и она была настолько ослаблена, что считалось, что она может дать иммунитет, не вызывая заболевания у людей. ^{1 2}

Первое применение вакцины БЦЖ у людей

Вакцина БЦЖ впервые была применена у людей в 1921, когда доктор Вейл-Хейл дал его ребенку в Париже. Мать ребенка, больная туберкулезом, умерла сразу после рождения ребенка, и ребенка должна была воспитывать бабушка, также больная туберкулезом. Ребенку дали 6 мг. БЦЖ перорально, и, как говорят, он превратился в совершенно нормального мальчика. В течение следующих трех лет (до июля 1924 г.) было привито еще 317 младенцев. ²

Эффективность и безопасность вакцины БЦЖ

В 1927 и 1928 г. Кальметт опубликовал ряд публикаций, сообщающих о вакцинации детей БЦЖ в период с 1924 по 1927 г., а также между 1921 и 1927 гг. Кальметт сообщил, что с 1921 по 1927 г. ТБ, а остальные имели тесный контакт с больными. Из этих детей только 3,9% умерли либо от туберкулеза, либо от других неустановленных причин, а сопоставимый показатель для непривитых детей составил 32,6%. ³

Медицинская пресса подвергла резкой критике цифры Кальметта. Это включало критику огромного уровня смертности от туберкулеза, который, по словам Кальметта, обычно относится к детям больных туберкулезом, а также к детям, подвергшимся массовому заражению. ⁴  Это должно было стать только началом длительных дебатов об эффективности вакцины БЦЖ. Несмотря на это, на конференции Лиги Наций в Париже в 1928 г. вакцина была признана безопасной и ее применение поощрялось.

Главный страх Кальметта в это время был по поводу безопасности вакцины, и не могли ли ослабленные бациллы БЦЖ, прожив определенное время в организме, вновь стать вирулентными. ²

Катастрофа в Любеке

История вакцины БЦЖ подошла к концу в 1930 году, когда произошла Любекская катастрофа. Это также ставит под сомнение безопасность БЦЖ. В немецком городе Любеке 252 младенцам была введена БЦЖ, которая изначально была получена в Институте Пастера в Париже, но была подготовлена ​​для введения в ТБ лаборатории в Любеке.

Семьдесят два ребенка заболели туберкулезом и умерли в течение года в результате болезни. Последующее расследование, проведенное немецкими экспертами по туберкулезу, показало, что вакцина была заражена особым вирулентным человеческим штаммом во время ее приготовления в местной лаборатории. Два человека, работавшие в местной лаборатории, были отправлены в тюрьму в 1919 г.32 за «телесные повреждения по неосторожности». ⁵

Хотя в конечном итоге сама вакцина БЦЖ была оправдана как причина катастрофы в Любеке, ее использование сократилось в течение нескольких лет после этого. В частности, в Англии некоторые люди считали, что:

«Взгляды Кальметта на отсутствие опасности этого метода лечения не были общеприняты. Высказывались опасения, что вирулентный штамм бацилл при введении в организм человека может восстановить свою вирулентность».
Д-р Г. Б. Диксон, главный специалист по туберкулезу, город Бирмингем ⁶

Эти опасения оказались необоснованными, и, в конце концов, с возрождением туберкулеза во время Второй мировой войны, вакцина БЦЖ снова использовалась в массовом порядке. масштаб и уверенность населения в его безопасности была восстановлена.

Вакцина БЦЖ — разные штаммы

Вакцина БЦЖ была распространена по всему миру в конце 1920-х годов, и тогда каждая страна имела свои собственные запасы. В этих других лабораториях БЦЖ размножалась в тех же условиях, что и в Пастеровском институте, и с теми же целями. Эти цели заключались в том, чтобы предотвратить возвращение БЦЖ к вирулентной форме, сохраняя при этом ее активность и, следовательно, ее эффективность. В течение следующих нескольких десятилетий каждая из этих лабораторий разработала свои собственные подштаммы или «дочерние штаммы» БЦЖ. Они стали называться лабораторией, страной или именем человека, с которым они были связаны. Например, штаммы Москва и Гётеборг. ⁷

Эффективность вакцины БЦЖ

Был ряд разногласий относительно профилактики туберкулеза, и один из них касался эффективности или действенности вакцины БЦЖ. В различных клинических испытаниях оценки эффективности варьировались от 80% защиты до отсутствия пользы, и причины этих различий до сих пор неясны. ⁸  История вакцины БЦЖ еще не окончена.

Обновление страницы

Эта страница последний раз обновлялась в декабре 2019 года.
Автор Аннабель Канабус

Социальные сети

Если вы нашли эту страницу полезной, расскажите другим людям о TBFacts.org, а если у вас есть веб-сайт, пожалуйста, дайте ссылку на нас по адресу tbfacts.org /бкг/

1. Calmette A, «Бациллярная и туберкулезная инфекция у человека и животных», 1922 [↩]
2. Calmette A, «Профилактическая вакцинация против туберкулеза с помощью БЦЖ», Proc Roy Soc Med, 1931; 24: 85-94 www. ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2182232/[↩][↩][↩]
3. Calmette A, «La Vaccination Preventive contra la Tuberculosis», Masson et Cie, Paris, 1927[↩]
4. Greenwood M, «Статистическое исследование профессора Кальметта B.C.G. вакцинация», BMJ, 1928, 793-795 www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/[↩]
5. «Апелляция на решение по делу Любека», JAMA, 1932; 98(15):1316-1317 http://jama.ama-assn.org/content/98/15/1316.extract[↩]
6. Диксон Г. «Туберкулез легких у детей», BMJ, 1931, 694- 697 www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2314871/[↩]
7. Бер, М. «БЦЖ — разные штаммы, разные вакцины?», Антибиотики, антибактериальные препараты, инфекционные заболевания, 2002, 86 www.thelancet.com/journals/laninf/article[↩]
8. Кернодл, Д. «Снижение эффективности бацилл». Вакцина Кальметта-Герена против легочного туберкулеза», Clin Infect Dis, 2010, 177 cid.oxfordjournals.org/content/51/2/177.full[↩]

вакцина БЦЖ

LA JOLLA — Давным-давно вакцина БЦЖ была одобрена для использования против туберкулеза (ТБ), и ее до сих пор вводят младенцам. На протяжении поколений вакцина спасала жизни и предотвращала невыразимые страдания.

И все же от туберкулеза ежегодно умирает около 1,5 миллиона человек. Проблема в том, что вакцина БЦЖ была первой и последней одобренной вакциной для профилактики туберкулеза.

«Этой вакцине 100 лет. Первая доза была дана сто лет назад в этом году», — говорит научный сотрудник Института иммунологии Ла-Хойя (LJI) Сесилия Линдестам Арлехамн, доктор философии. «С тех пор технологии продвинулись вперед, но не противотуберкулезная вакцина, хотя в разработке находится много многообещающих кандидатов».

Линдестам Арлехамн и ее коллеги из LJI, Университета Линчепинга, Университета Мердока и Университета Вандербильта недавно решили окончательно выяснить, как именно работает вакцина БЦЖ. Лучшее понимание вакцинации БЦЖ может послужить основой для разработки более эффективных противотуберкулезных вакцин.

«Около четверти населения мира инфицированы Mycobacterium tuberculosis», — добавляет Линдестам Арлехамн. «Мы должны сделать больше».

Крупный план реакции на прививку Bacillus Calmette Guerin или БЦЖ у младенца. Изображение предоставлено Институтом иммунологии Ла Хойи.

Исследователи хотели узнать, какие типы иммунных клеток реагируют на вакцину БЦЖ и достаточно хорошо «запоминают» вакцину, чтобы бороться с бактерией Mycobacterium tuberculosis, вызывающей туберкулез. Их результаты, опубликованные в eBiomedicine, указывают на особенно важную подгруппу Т-клеток, называемую клетками Th2*.

Эти клетки Th2* являются ключевым маркером «иммунной подписи» организма после вакцинации БЦЖ. Глядя на эту иммунную сигнатуру, разработчики вакцин могут убедиться, что их кандидаты на противотуберкулезные вакцины задействуют правильные типы иммунных клеток.

Для исследования Линдестам Арлехамн и ее коллеги наблюдали за группой из 17 взрослых в Швеции, которые никогда не получали вакцину БЦЖ и не болели туберкулезом. Исследователи взяли образец крови до того, как участники получили вакцину БЦЖ. Исследователи взяли еще один образец через восемь месяцев после вакцинации. Этот временной скачок позволил исследователям увидеть, какие типы иммунных клеток запомнят вакцину БЦЖ и начнут действовать, чтобы помочь предотвратить туберкулез.

Исследователи изучили иммунные клетки в этих образцах, используя такие инструменты, как проточная цитометрия, секвенирование РНК и анализ метилома ДНК. Выделялись клетки Th2*.

Спустя 100 лет исследователи обнаружили ключ к самой работе вакцинации БЦЖ.

Исследователи также обнаружили больше клеток MAIT у вакцинированных участников. Клетки MAIT играют важную роль на стыке врожденного и адаптивного ответвлений иммунной системы.

Исследователи туберкулеза не впервые обратили внимание на клетки Th2* и клетки MAIT. Это те же самые клетки, которые, как показано, реагируют на естественные инфекции Mycobacterium tuberculosis. Теперь Линдестам Арлехамн мог видеть, что клетки Th2* и MAIT также играли ключевую роль после вакцинации БЦЖ.

В будущем ученые смогут сравнить весь репертуар Т-клеток, или TCR, описанный в этом исследовании, с их собственными данными о вакцинах. «Теперь мы можем посмотреть, хотим ли мы активировать эти иммунные клетки с помощью новых вакцин», — говорит Линдестам Арлехамн. «Как мы можем заставить эти иммунные клетки расти и делать то, для чего они, так сказать, рождены?»

Конечно, новое исследование дает ученым всего лишь моментальный снимок реакции на вакцину БЦЖ. Линдестам Арлехамн говорит, что будет важно сравнить результаты с иммунными реакциями у молодых людей в разных частях мира. Дети обычно лучше реагируют на вакцинацию БЦЖ, которая предотвращает более тяжелые случаи туберкулеза.

«У детей другая иммунная система. Они не так развиты, и есть различия по сравнению со взрослыми», — говорит она. «Поэтому было бы интересно посмотреть на иммунную сигнатуру у детей».

Дополнительные авторы исследования «CD4+CCR6+ Т-клетки доминируют в сигнатуре транскрипции, индуцированной БЦЖ», включают Акул Сингхания, Пейдж Дубелько, Ребекку Куан, Уильяма Д.