BCG, связанный с вакциной, лимфаденитом и BCG,

Авторы:
Gabriela Castresana, MD ¹ • Carlos A. Arango, MD ²

. , Колумбия
² Кафедра педиатрии, Медицинский колледж Университета Флориды, Джексонвилл, Флорида

ЦИТАТА:
Castresana G, Arango CA. БЦЖ-ассоциированный лимфаденит и БЦЖ-ит. Консультант.  2020;60(5):e8. doi:10.25270/con.2020.03.00017

Получено 27 января 2020 г. Принято 12 февраля 2020 г. 8th St, Jacksonville, FL 32209
[email protected]

РАСКРЫТИЕ:
Авторы сообщают об отсутствии соответствующих финансовых отношений.

ВЫДЕРЖКА:
Туберкулез (ТБ) является ведущей инфекционной причиной смерти во всем мире. БЦЖ является наиболее широко используемой вакциной в мире. Профилактика наиболее тяжелых форм туберкулезного менингита и милиарного туберкулеза. Эта вакцина считается безопасной, но ее использование связано с местными и системными осложнениями. К легким нежелательным явлениям относятся местные реакции в месте инъекции, а к тяжелым нежелательным явлениям относятся остеомиелит и остеит, лимфаденит и БЦЖ-ит. Лимфаденит является наиболее частым осложнением, связанным с вакциной, и характеризуется увеличением ипсилатеральных лимфатических узлов. Лимфаденит протекает в гнойной и негнойной формах. БЦЖ-ит является наиболее серьезным осложнением прививки БЦЖ, так как может привести к летальному исходу. Лимфаденит и БЦЖ-ит легко спутать с другими инфекциями, которые обычно лечат антибиотиками; поэтому важно распознать их, чтобы начать соответствующее лечение, особенно с учетом растущей устойчивости к антибиотикам.

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА:
БЦЖ-ит, бацилла Кальметта-Герена (БЦЖ), туберкулез, лимфаденит, туберкулезный рубец возбудитель склонен к развитию устойчивости к антибиотикам и, что наиболее важно, является ведущей инфекционной причиной смерти во всем мире. ¹ Каждый год более 10 миллионов человек заболевают активным туберкулезом, и почти 2 миллиона умирают от него. ²

Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) разработала эффективный способ предотвращения этой инфекции путем создания вакцины. На сегодняшний день единственной вакциной, одобренной ВОЗ, является вакцина БЦЖ (бацилла Кальметта-Герена), которая была представлена ​​в 1921 году. его можно использовать в качестве вакцины. Он был получен путем аттенюации изолята от коровы, больной туберкулезным маститом. ^3,4 Это наиболее широко используемая вакцина в мире, которую ежегодно вводят примерно 100 миллионам младенцев во всем мире. ⁵ ВОЗ рекомендует всеобщую вакцинацию в странах с высокоэндемичным ТБ или в условиях высокого риска заражения ТБ. ⁶ Вакцинация новорожденных БЦЖ экономически эффективна в странах со средней или высокой заболеваемостью ТБ по сравнению со стоимостью лечения менингеального и милиарного ТБ. ^7-9

Вакцина БЦЖ предотвращает наиболее тяжелые формы туберкулеза, особенно детский туберкулезный менингит и милиарный туберкулез, с эффективностью 80% против диссеминированного и менингеального туберкулеза и 50% против легочного туберкулеза; однако он не предотвращает реактивацию латентной туберкулезной инфекции, которая является основным источником заболевания легких у взрослых. ^5,6,8 БЦЖ может обеспечить защиту от лепры. ⁶ Это связано со снижением детской смертности от всех причин и усилением реакции антител на другие виды иммунизации, например, изменения иммунного ответа на вакцинацию против малярии, что делает вакцину не только эффективной против туберкулеза, но и полезной при других состояниях здоровья. ¹⁰ Он также использовался для лечения поверхностной карциномы мочевого пузыря. ¹¹

В настоящее время на 6 основных штаммов приходится более 90% вакцин, используемых во всем мире (штаммы Pasteur 1173 P2, Danish 1331, Glaxo 1077, Tokyo 172-1, российская BCG-I и Moreau RDJ), каждая из которых имеет свой профиль реактогенности. Поскольку у производителей нет стандартизированного производства вакцины, концентрация живых частиц в вакцинах колеблется от 50 000 до 3 миллионов на дозу, а частота побочных реакций у них разная. Например, известно, что штаммы Russian и Gothenburg вызывают больше побочных реакций, чем другие штаммы. ³

В целом, БЦЖ считается безопасной вакциной, но она связана с местными и системными осложнениями. ¹² Важно знать и идентифицировать эти побочные реакции, чтобы их можно было лечить своевременно и надлежащим образом. Этот обзор посвящен в основном реакциям на БЦЖ-ит и лимфаденит, которые часто могут быть ошибочно приняты за немикобактериальные инфекции, что приводит к неадекватному использованию антибиотиков.

ПОБОЧНЫЕ ЯВЛЕНИЯ БЦЖ

О побочных реакциях на вакцину БЦЖ сообщается в 1-10% случаев, но истинное число случаев, вероятно, занижено. ^13,14 Наиболее частыми явлениями являются гнойный лимфаденит, образование келоидов и абсцессы. ¹⁴ Они могут проявляться от нескольких недель до 6–12 месяцев после введения вакцины. ¹⁵

ВОЗ классифицировала нежелательные явления как легкие или тяжелые. ³ Легкие нежелательные явления включают изъязвление в месте инъекции и аденопатии; тяжелые побочные эффекты могут включать остит или остеомиелит и диссеминированное заболевание (БЦЖ-ит), которое обычно возникает у пациентов с ослабленным иммунитетом. ¹⁶

ЛЕГКИЕ НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ЯВЛЕНИЯ

В месте инъекции обычно видны красные, болезненные и затвердевшие папулы. ³ Эта папула может появиться через 2 или более недель после вакцинации, она может прогрессировать до язвы, а затем образовывать корку, которая отпадает примерно через 6 недель и оставляет широко известный рубец БЦЖ ( Рисунки 1 и 2 ). ^3,13 Другой местной реакцией является увеличение ипсилатеральных регионарных лимфатических узлов, чаще всего в подмышечной области, но, возможно, также в шейных и/или надключичных лимфатических узлах. Обычно они не превышают 1,5 см в диаметре. ³ Эти опухшие лимфатические узлы не прилегают к коже и могут быть не нагноительными или нагноительными. ^3,17 Лечение не требуется при легких реакциях в месте инъекции. ³ Эти реакции могут возникать, несмотря на правильное внутрикожное введение вакцины. ³ Кожные поражения, вторичные по отношению к вакцинации БЦЖ, отличаются от кожного туберкулеза. ¹⁷

Рис. 1. Рубец БЦЖ в месте прививки у молодого пациента.

Рис. 2. Рубец БЦЖ того же пациента после спонтанного заживления.

ТЯЖЕЛЫЕ НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ЯВЛЕНИЯ

Остеит и остеомиелит относятся к редким последствиям вакцинации БЦЖ. ^18,19 Подсчитано, что только 25% случаев остита и остеомиелита, связанных с применением БЦЖ, диагностируются. ²⁰ Заболевания, как правило, проявляются через 18 месяцев после вакцинации, но могут наблюдаться и через 5 лет. ^18,21 Чаще встречается у мужского населения, чем у женского. ²⁰ БЦЖ-индуцированный остит и остеомиелит поражают эпифизы и метафизы длинных костей из-за широкой васкуляризации этих костей, в отличие от туберкулезного остеомиелита, который чаще возникает в позвоночнике и опорных суставах у детей старшего возраста и взрослых. ^18,21 Обычно предлежание одностороннее. ¹⁸ Остеит и остеомиелит, вторичный по отношению к вакцине БЦЖ, характеризуется низкой реакцией маркеров воспаления по сравнению с выраженным повышением скорости оседания эритроцитов и уровня С-реактивного белка, которое наблюдается при остеомиелите, вызванном другими микроорганизмами. ¹⁸

В 1971 г. Foucard и Hjelmstedt предложили 5 диагностических критериев для облегчения диагностики БЦЖ-ассоциированного остита и остеомиелита. ²² Этими критериями являются: вакцинация БЦЖ в неонатальном периоде, менее 4 лет между вакцинацией и появлением симптомов, отсутствие контакта между ребенком и больным ТБ, совместимый клинический профиль и результаты гистологического исследования, указывающие на ТБ . ^18,22 Золотым стандартом диагностики является наличие гранулематозной реакции и казеозного некроза в биопсии, ¹⁸ таким образом, требуется противотуберкулезное лечение на срок от 6 до 18 месяцев. ^18,21 Также рекомендуется хирургическое лечение, поскольку оно позволяет врачам получить образцы для биопсии и облегчает процесс заживления. ²¹ К счастью, БЦЖ-ассоциированный остит и остеомиелит имеют благоприятный исход. ²⁰

ЛИМФАДЕНИТ

Лимфаденит БЦЖ является наиболее частым осложнением, связанным с вакциной БЦЖ; характеризуется увеличением ипсилатеральных регионарных лимфатических узлов. ²³ БЦЖ-лимфаденит обычно подвергается спонтанной регрессии, но в некоторых случаях он становится более крупным и гнойным. ²⁴ Чтобы вакцинация БЦЖ была успешной, должна произойти гематогенная диссеминация БЦЖ, известная как нормальный БЦЖ-ит. Этот процесс заключается в быстром размножении бацилл в месте инокуляции после внутрикожной инъекции, затем по лимфатическим путям в регионарные лимфатические узлы. ²³ Врачи должны осознавать, что после вакцинации БЦЖ ожидаются патологические реакции в месте инъекции и незначительное увеличение регионарных узлов. ²¹ Субклинический лимфаденит имеет тенденцию к спонтанному регрессу и чаще всего остается незамеченным. ²³

Большинство случаев лимфаденита появляются в течение 6 месяцев после вакцинации, и почти все они возникают в течение 24 месяцев. Более чем в 95% случаев вовлекаются ипсилатеральные подмышечные узлы; надключичные или шейные лимфатические узлы могут быть иногда увеличены изолированно или в сочетании с подмышечными лимфатическими узлами. В большинстве случаев имеется только 1 или 2 увеличенных узла. ²³

Существуют две формы лимфаденита БЦЖ, гнойная и негнойная, последняя из которых представляет большинство случаев. ^23,25 Негнойную форму также называют простым лимфаденитом БЦЖ, который имеет тенденцию спонтанно разрешаться в течение нескольких недель без каких-либо последствий. ²⁴ Нагноительная форма характеризуется прогрессирующим увеличением пораженных лимфатических узлов с эритемой, отеком и повышенной пигментацией кожи с образованием пустул. ^23,24 Нагноение происходит в 30-80% случаев БЦЖ-лимфаденита прогрессирующим образом или может появиться внезапно в течение 2-4 месяцев после вакцинации. ²³ Чем быстрее развивается лимфаденит БЦЖ, тем выше вероятность его нагноения. ²³ После нагноения могут быть выделения и образование синуса, который затем закрывается и заживает спонтанно. Этот процесс обычно занимает несколько месяцев и требует частого и тщательного ухода за раной. ^23,24 При отсутствии лечения гнойный лимфаденит может иметь длительное течение болезни и оставлять неприглядные рубцы и/или келоиды, но такие последствия встречаются очень редко. ^24,25

БЦЖ-лимфаденит – клинический диагноз. Поскольку большая часть вакцинации во всем мире делается в неонатальном периоде, почти все случаи БЦЖ-лимфаденита диагностируются в течение первых 2 лет жизни. ^23,24 Увеличение ипсилатерального лимфатического узла рядом с местом инъекции БЦЖ без какой-либо другой идентифицируемой причины аденита обычно достаточно для постановки диагноза. ²³ Случаи изолированного туберкулеза подмышечных желез очень редки. ²⁴ Микробиологическое подтверждение не требуется, но выделение кислотоустойчивых бацилл (КУБ) в мазке или выделение M bovis следует проводить при подозрении на диссеминированную БЦЖ-инфекцию у пациентов с ослабленным иммунитетом. ^23,24

Лечение остается спорным, поскольку нет единого мнения о подходящем подходе. Основная задача – не допустить прогрессирования в нагноение, так как эта форма БЦЖ-лимфаденита связана с затяжным течением и большим количеством осложнений. ²³ Доступны три варианта лечения: антибиотикотерапия, аспирация иглой и/или хирургическое иссечение. ²⁴

Медикаментозное лечение включает антибиотики, такие как эритромицин, и противотуберкулезные препараты, такие как изониазид и рифампицин. ^23,24 Эти препараты не могут предотвратить прогрессирование нагноения и не сокращают продолжительность заживления. ^23,24,26 Единственными случаями, в которых может быть рассмотрено лечение антибиотиками, являются случаи суперинфекции гноеродными бактериями, такими как Staphylococcus aureus или Streptococcus pyogenes . ^24,26

Аспирация иглой обычно рекомендуется при гнойном лимфадените для предотвращения прогрессирования образования синуса и сокращения продолжительности заживления, а также может дать ценную диагностическую информацию (мазок КУМ, посев). ^23,24 Это также более безопасный вариант, чем хирургическое иссечение, поскольку не требует общей анестезии, что может быть рискованным для младенцев раннего возраста. ²⁶

Хирургическое иссечение удаляет пораженные лимфатические узлы и сокращает время заживления. ^23,24 Этот вариант следует рассматривать только у детей, у которых повторная аспирация иглой не удалась или когда гнойные узлы вызвали образование пазух. ^23,26

БЦЖ-ИТИС

БЦЖ-ит – наиболее серьезное осложнение вакцинации БЦЖ. ²⁶ Это инфекция, поражающая несколько систем органов и обнаруживаемая в основном у детей с первичным иммунодефицитом, тяжелым комбинированным иммунодефицитом, СПИДом и менделевской восприимчивостью к микобактериальным заболеваниям, среди других заболеваний иммунной системы; Вот почему при появлении этого заболевания пациентов следует обследовать на наличие иммунодефицита. ^25,27,28 Помимо иммунодефицита, с этим заболеванием связаны и другие причины, в основном связанные с самой вакциной. ²⁸

БЦЖ-ит Инвазивная БЦЖ-инфекция, характеризующаяся поражением как минимум 2 анатомических участков, удаленных от места вакцинации, или поражением кровотока или костного мозга, а также выделением микобактерий в культуре. ²⁸ Анатомические участки должны принадлежать разным системам органов; если БЦЖ присутствует в мокроте и плевральной жидкости, это считается компрометацией только одного очага. ²⁸ Сообщалось о случаях летального исхода вследствие диссеминированной БЦЖ-инфекции, но они происходили преимущественно среди пациентов с ослабленным иммунитетом. ²⁵

Клинические проявления включают лихорадку, потерю веса, анемию, генерализованные лимфаденопатии, гепатоспленомегалию и сыпь. ^27,28 У пациентов с ослабленным иммунитетом обнаружение местной или регионарной БЦЖ-инфекции должно обязывать врача искать БЦЖ-ит. ²⁸ Рентгенография грудной клетки, компьютерная томография легких и люмбальная или желудочная аспирация должны быть выполнены для оценки поражения органов. ²⁸

Диагноз можно поставить культуральным или молекулярным методами. Выделение БЦЖ обязательно для постановки диагноза БЦЖ-ит. ²⁸ Наиболее надежным методом является идентификация делеции RD1 с помощью полимеразной цепной реакции, которая обладает 100% чувствительностью и специфичностью, но является очень дорогой и доступна не во всех странах. ²⁸ Каждый штамм БЦЖ имеет свою чувствительность, поэтому лечение следует начинать в соответствии с чувствительностью конкретного штамма. ²⁶ M bovis по своей природе устойчив к пиразинамиду. ²⁶ Для лечения обычно требуется 4 препарата; микобактериальные терапевтические схемы включают изониазид, рифампин, этамбутол и стрептомицин. ²⁶

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

БЦЖ является наиболее часто применяемой вакциной в мире и включена в программы вакцинации большинства развивающихся стран, поскольку она включена в глобальную расширенную программу иммунизации, рекомендованную ВОЗ. Частота нежелательных явлений, как правило, очень низкая, но важно знать, что они существуют, и как их лечить, поскольку они могут иметь серьезные последствия для качества жизни ребенка. Лимфаденит и БЦЖ-ит легко спутать с другими инфекциями, которые обычно лечат антибиотиками. Таким образом, важно знать, как распознать их, чтобы можно было начать соответствующее лечение, особенно сейчас, когда устойчивость к антибиотикам растет. БЦЖ – это вакцина, которая принесла огромную пользу во всем мире, особенно за счет предотвращения наиболее тяжелых форм туберкулеза и обеспечения перекрестной иммунной реакции на другие заболевания. Его преимущества, как правило, перевешивают его риски, и его следует продолжать вводить в странах, эндемичных по туберкулезу, до тех пор, пока не будет разработана другая вакцина, более эффективная против легочного туберкулеза и вызывающая меньше побочных эффектов.

ССЫЛКИ:

1. Флетчер Х.А. Системные подходы к корреляции защиты и прогрессирования заболевания ТБ. Семин Иммунол. 2018;39:81-87. doi:10.1016/j.smim.2018.10.001
2. Коппола М, Оттенхофф THM. Широкогеномные подходы обнаруживают новые антигены Mycobacterium tuberculosis как корреляты инфекции, болезни, иммунитета и мишени для вакцинации. Семин Иммунол. 2018;39:88-101. doi:10.1016/j.smim.2018.07.001
3. Всемирная организация здравоохранения. Информационный лист: наблюдаемая частота реакций на вакцину: вакцина бациллы Кальметта-Герена (БЦЖ). https://www.who.int/vaccine_safety/initiative/tools/BCG_Vaccine_rates_information_sheet.pdf. Опубликовано в апреле 2012 г. По состоянию на 13 февраля 2020 г.
4. Netea MG, van Crevel R. Индуцированная БЦЖ защита: влияние на врожденную иммунную память. Семин Иммунол. 2014;26(6):512-517. doi:10.1016/j.smim.2014.09.006
5. Rermruay R, Rungmaitree S, Chatpornvorarux S и др. Клинические особенности и исходы заболеваний, вызванных бациллой Кальметта-Герена (БЦЖ), после иммунизации новорожденных штаммом БЦЖ Токио-172. Вакцина . 2018;36(28):4046-4053. doi:10.1016/j.vaccine.2018.05.098
6. Cernuschi T, Malvolti S, Nickels E, Friede M. Вакцина Bacillus Calmette-Guérin (BCG): глобальная оценка баланса спроса и предложения. Вакцина. 2018;36(4):498-506. doi:10.1016/j.vaccine.2017.12.010
7. Абубакар И., Пимпин Л., Арити С. и др. Систематический обзор и метаанализ текущих данных о продолжительности защиты от туберкулеза при вакцинации бациллой Кальметта-Герена. Оценка медицинских технологий. 2013;17(37). дои: 10.3310/hta17370
8. Всемирная организация здравоохранения. Вакцина БЦЖ: документ с изложением позиции ВОЗ, февраль 2018 г. — рекомендации. Вакцина. 2018;36(24):3408-3410. doi:10.1016/j.vaccine.2018.03.009
9. Fu H, Lin HH, Hallett TB, Arinaminpathy N. Моделирование эффекта прекращения вакцинации против универсальной бациллы Кальметта-Герена в условиях промежуточного бремени туберкулеза. Вакцина. 2018;36(39):5902-5909. doi:10.1016/j. vaccine.2018.08.019
10. Walk J, de Bree LCJ, Graumans W, et al. Исходы контролируемой инфекции малярии человека после вакцинации БЦЖ. Нац.коммун. 2019;10(1):874. дои: 10.1038/s41467-019-08659-3
11. Редельман-Сиди Г., Гликман М.С., Бохнер Б.Х. Механизм действия БЦЖ-терапии при раке мочевого пузыря — современная перспектива. Нац Рев Урол. 2014;11(3):153-162. doi:10.1038/nrurol.2014.15
12. Докрелл Х.М., Смит С.Г. Что мы узнали о вакцинации БЦЖ за последние 20 лет? Фронт Иммунол. 2017;8:1134. doi:10.3389/fimmu.2017.01134
13. Венкатараман А., Юсуфф М., Либешютц С., Ридделл А., Прендергаст А.Дж. Ведение и исход побочных реакций на вакцину бациллы Кальметта-Герена. Вакцина. 2015;33(41):5470-5474. doi:10.1016/j.vaccine.2015.07.103
14. Murphy D, Corner LAL, Gormley E. Побочные реакции на вакцинацию Mycobacterium bovis бациллы Кальметта-Герена (БЦЖ) против туберкулеза у людей, ветеринарных животных и диких животных. Туберкулез (Эдинб). 2008;88(4):344-357. doi:10.1016/j.tube.2007.11.010
15. Всемирная организация здравоохранения. Дополнительная информация о безопасности вакцин. Часть 2: фоновая частота нежелательных явлений после иммунизации. Всемирная организация здравоохранения. https://apps.who.int/iris/handle/10665/66675. 2000. По состоянию на 13 февраля 2020 г.
16. Bellet JS, Prose NS. Кожные осложнения иммунизации бациллой Кальметта-Герена. Curr Opin Infect Dis. 2005;18(2):97-100. Дои: 10.1097/01.qco.0000160895.97362.4f
17. Ladeira I, Carvalho I, Correia A, Carvalho A, Duarte R. БКГит у детей. Рев Порт Пневмол. 2014;20(3):172-173. doi:10.1016/j.rppneu.2013.12.003
18. Saldaña NG, Ranero ARC, Trujillo DMG и др. Остеит, вторичный по отношению к вакцине БЦЖ, у иммунокомпетентных пациентов: три клинических случая. Медицина (Балтимор). 2019;98(1):e13871. дои: 10.1097/MD.0000000000013871
19. Гарехдаги М., Хассани М., Годси Э., Хуэй А., Моайедпур А. Остеомиелит Бациллы Кальметта-Герена. Arch Bone Jt Surg. 2015;3(4):291-295.
20. Chiu NC, Lin MC, Lin WL и др. Mycobacterium bovis БЦЖ-ассоциированный остеомиелит/остит, Тайвань. Emerg Infect Dis. 2015;21(3):539-540. дои: 10.3201/eid2103.140789
21. Аль-Джассир Ф.Ф., Алдери Р.А., Алсиддики А.М., Замзам М.М. Остеомиелит после вакцинации бациллой Кальметта-Герена. Saudi Med J. 2012;33(1):87-90.
22. Foucard T, Hjelmstedt A. БЦЖ-остеомиелит и остеоартрит как осложнение после вакцинации БЦЖ. Acta Orthop Scand. 1971;42(2):142-151. дои: 10.3109/17453677108989034
23. Горая Дж.С., Вирди В.С. Бациллезный лимфаденит Кальметта-Герена. Postgrad Med J. 2002;78(920):327-329. doi:10.1136/pmj.78.920.327
24. Chan W, Kwan YW, Leung C. Лечение бациллярного лимфаденита Кальметта-Герена. Гонконг J Педиатр. 2011;16(2):85-94.
25. Сантош Т., Котари К., Патил Р., Джоги А.К. Bacille Calmette-Guerin лимфаденит у младенцев: менее известное заболевание — сообщение о двух случаях. J Med Sci. 2018;38(5):239-243. doi: 10.4103/jmedsci.jmedsci_1_18
26. Эльсидиг Н., Альшахрани Д., Альшехри М. и др. Лимфаденит, связанный с вакциной Bacillus Calmette-Guérin, у детей: рекомендации по лечению, одобренные Саудовским обществом педиатрических инфекционных заболеваний (SPIDS). Int J Pediatr Adolesc Med. 2015;2(2):89-95. doi:10.1016/j.ijpam.2015.05.003
27. Аль-Муса Х. Младенец с диссеминированной инфекцией бациллой Кальметта-Герена (БЦЖ). Int J Pediatr Adolesc Med. 2014;1(2):89-92. doi:10.1016/j.ijpam.2014.11.005
28. Шахмохаммади С., Саффар М.Дж., Резай М.С. БЦЖ-оз после вакцинации БЦЖ у детей с ослабленным иммунитетом: серия случаев и обзор. J Pediatr Rev. 2014;2(1):62-74. doi: 10.7508/JPR-V2-N1-62-74

Редакция