Панавир 13 прививка: что это за вакцина и кому она необходима?

Вакцинотерапия вируса простого герпеса: от прошлого до настоящего — где мы? Обзор литературы | Мелехина Е.В., Солдатова Е.Ю., Музыка А.Д., Понежева Ж.Б.

Введение


Вирусами простого герпеса (ВПГ) инфицировано 65–90% населения в мире [1]. Рецидивирующее течение герпетической инфекции 1 и 2 типов (возбудители — ВПГ-1 и ВПГ-2 соответственно) является актуальной медико-социальной проблемой. ВПГ может вызывать не только язвенные поражения полости рта, кожных покровов или половых органов, но и генерализованные формы инфекции с развитием энцефалита и тяжелыми исходами в различных возрастных группах. Следует отметить, что ВПГ является триггером развития хронической соматической патологии у пациентов различного возраста и приводит к широкому спектру рецидивирующих заболеваний на протяжении всей жизни [2]. Так, вирусы герпетической группы играют роль в развитии неопластических процессов и атеросклероза, влияют на течение беременности и родов [1, 3].


Способность вирусов герпеса к активации генома вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) обеспечивает возможность влияния на прогрессирование заболевания [4, 5]. У лиц с вторичной иммунологической недостаточностью встречаются атипичные формы герпетической инфекции.


В структуре заболеваний, которые передаются половым путем, инфекция, вызванная ВПГ-2, занимает одно из ведущих мест. Рецидивы генитального герпеса при инфекции ВПГ-2 отмечаются у 90% пациентов, при ВПГ-1 — у 60% больных.


Вирусные заболевания глаз, вызванные ВПГ, могут протекать клинически тяжело — с поражением всех сред глаза и зрительного нерва, возможно также снижение остроты зрения вплоть до полной слепоты. При тяжелом течении офтальмогерпеса бывает трудно добиться выздоровления пациента в течение 2–3 мес. [6].


Вирус простого герпеса поражает не только нервную систему, но и слизистые оболочки, паренхиматозные органы. Персистенция вируса сопровождается снижением активности Т-клеточного звена иммунитета, что приводит к клинической манифестации заболевания. ВПГ персистирует и репродуцируется в иммунных клетках, нарушая их активность или приводя к гибели, таким образом, развивается вторичная иммунологическая недостаточность, формируется «порочный круг». ВПГ способен уклоняться от иммунного ответа, заболевание протекает с периодами обострения и ремиссии. У пациентов с рецидивирующей ВПГ-инфекцией снижена продукция эндогенного интерферона (ИФН), активность NК-клеток и антителозависимая клеточная цитотоксичность, снижено абсолютное число и активность Т-лимфоцитов (СD3+, СD4+, СD8+) и нейтрофилов [4]. ВПГ-1 и ВПГ-2 выработали множество стратегий иммунного уклонения, многие из которых уникальны. Способность вируса уклоняться от врожденного, гуморального и Т-клеточного, иммунитета может затруднять диагностику и разработку эффективной терапии, в том числе и вакцин.


С учетом вышесказанного лечение пациентов с рецидивирующей ВПГ-инфекцией затруднено из-за особенностей патогенеза инфекции, способности к уклонению от иммунного ответа. Кроме того, применение этиотропной терапии может привести к развитию резистентности [4]. Очевидна необходимость поиска новых лекарственных средств и терапевтических тактик, которые могли бы не только подавлять репликацию вирусов, но и восстанавливать противовирусную защиту организма.


К настоящему времени в арсенале врачей существует не так много препаратов прямого противовирусного действия, имеющих доказанную эффективность против вирусов герпеса [3, 7]. Рецидивирующее течение заболевания подразумевает применение препаратов прямого противовирусного действия длительными курсами с низкими дозами, что способствует образованию штам­мов герпес­вирусов, резистентных к препаратам группы аналогов нуклеозидов [8, 9]. Целый ряд препаратов, эффективных в отношении лечения герпесвирусных инфекций, имеет иммуномодулирующее действие, что ограничивает их применение у пациентов с аутоиммунными заболеваниями, протекающими на фоне активных герпесвирусных инфекций (например, с ревматоидным артритом) [10, 11]. Целесо­образно отметить, что лекарственные средства, используемые для лечения и профилактики герпетических вирусных инфекций, должны отвечать ряду требований, таких как: хорошая переносимость, малая токсичность и низкая вероятность развития резистентности микроорганизмов, возможность применения во время беременности и лактации. Однако целый ряд противогерпетических препаратов обладает широким спектром побочных эффектов, что не позволяет применять их у беременных, кормящих и детей [3]. Среди более чем 200 видов герпесвирусных инфекций только 9 имеют доказанную роль в патологии человека: α-герпесвирусы (ВПГ-1, ВПГ-2, Varicella Zoster virus), β-герпесвирусы (цитомегаловирус (ЦМВ), ВГЧ-6А, ВГЧ-6В, ВГЧ-7), γ-герпесвирусы (вирус Эпштейна – Барр (ВЭБ), ВГЧ-8). В сложившейся ситуации важным вопросом в лечении и профилактике рецидивирующих герпетических вирусных инфекций является применение специфических вакцин [12–15].



История вакцинопрофилактики и вакцинотерапии герпесвирусных инфекций


Разработка средств специфической профилактики против инфекций, вызванных ВЭБ и ЦМВ, ведется в двух направлениях — разрабатываются препараты профилактического и лечебного действия. Первые предназначены для иммунизации неинфицированных ВЭБ и ЦМВ лиц, вторые — для лечения сопряженной с ВЭБ и ЦМВ онкологической патологии [12]. Однако до сих пор в рутинную клиническую практику они не внедрены. С успехом применяются вакцины против Varicella Zoster virus, а также лечебные вакцины против ВПГ-1 и ВПГ-2. Трудности вакцинопрофилактики герпесвирусных инфекций связаны с уклонением от иммунного ответа хозяина, длительной персистенцией вируса герпеса в организме человека, наличием периодов латенции, реактивации и бессимптомного носительства, а также отсутствием системной вирусемии на фоне местного воспаления [13, 14].


История разработки и испытания герпетических вакцин началась в прошлом веке. За эти годы были созданы и прошли клинические испытания герпетические вакцины, предназначенные для профилактического и лечебного применения (рис. 1).



Несмотря на имеющийся мировой опыт использования вакцин как для профилактики инфицирования вирусами герпеса у серонегативных пациентов, так и для лечения рецидивирующих форм герпетической инфекции у серопозитивных индивидуумов, неизвестно, возможно ли безопасно устранить скрытый вирусный резервуар у серопозитивных людей [15]. Кроме того, с учетом высокого уровня серопозитивности к ВПГ-1 в молодом возрасте вакцина должна быть иммуногенной в условиях уже имеющегося иммунитета к ВПГ.


Вакцины против ВПГ для профилактического и терапевтического применения представлены в таблице 1 [16].


Живые (аттенуированные) вакцины против ВПГ


Живые вакцины получают путем инактивации (мутации/аттенуации) гена, ответственного за синтез фактора вирулентности (штаммы с ослабленной вирулентностью), а также из дивергентных штаммов либо путем отбора естественных авирулентных штаммов. Вакцинные штаммы способны к размножению в месте введения вакцины и в лимфатических узлах. Как правило, живые вакцины являются цельновирионными (корпускулярными). Векторные вакцины, которые получены генно-инженерным путем, также можно отнести к живым вакцинам. Живые вакцины обладают высокой иммуногенностью — активируют все звенья иммунной системы, вызывая системный и локальный, иммуноглобулиновый и клеточный иммунный ответ, схожий с постинфекционным. Это имеет особое значение при тех инфекциях, когда клеточный иммунитет играет важную роль, а также при инфекциях слизистых оболочек (в том числе при ВПГ), где требуется как системный, так и локальный иммунитет. Локальное применение живых вакцин более эффективно у непраймированных хозяев, чем применение инактивированных вакцин. К сожалению, живые вакцины не могут быть использованы для лечения герпесвирусных инфекций у человека из-за возможной реверсии вирулентных форм и развития заболевания.


В вакцине gH-null отсутствует ген гликопротеина H (gH), который необходим для проникновения вируса и распространения от клетки к клетке. Таким образом, вакцинный штамм вируса ограничен одним инфекционным циклом. Вакцина была применена с терапевтической целью у добровольцев с 6 или более ежегодными рецидивами генитального герпеса. Применение ее было безопасным, но изменения количества рецидивов, времени до заживления или сроков выделения вируса в сравнении с плацебо получено не было [17]. Специфические иммунные реакции на вакцину в ходе клинического исследования зарегистрированы не были. Вакцина больше не применялась и никогда не тестировалась в профилактических целях.


Впоследствии в качестве кандидатов на профилактические вакцины было разработано несколько различных вирусов с дефектом репликации или одноцикловых вирусов. Первым из них, прошедшим клинические испытания, был вирус ВПГ-2, у которого отсутствовали гены UL5 (хеликаза и праймаза) и UL29 (ДНК-связывающий белок) и который был обозначен как dl5-29 или HSV529 [18, 19]. В ходе доклинических исследований было установлено, что вакцина безопасна, создает высокий титр нейтрализующих антител и CD4 и CD8 Т-клеточных ответов, защищает от острой или рецидивирующей генитальной инфекции, вызванной ВПГ-2, серонегативных самок мышей, а также неиммунных или ВПГ-1-инфицированных самок морских свинок при вагинальном заражении модели [20]. Это уменьшало частоту развития латентной инфекции [21, 22].


В исследовании I фазы штамма HSV529 вакцина показала себя безопасной и вызывала нейтрализующие и специфичные к gD антитела реакции у дважды серонегативных участников. Однако, в отличие от исследований на морских свинках, у серопозитивных участников вакцина не стимулировала реакцию нейтрализующих антител ВПГ-1 или ВПГ-2 [22, 23].


Вирус ВПГ-2, содержащий делецию в ICP0 (ΔNLS), обладает способностью к репликации, но чувствителен к ИФН, что способствует ослаблению его фенотипа в моделях животных [24]. ΔNLS обеспечивал большую защиту от высокодозной вакцины против ВПГ-2 по сравнению с вакциной субъединицы gD-2 у морских свинок, подвергнутых интравагинальному воздействию ВПГ-2 (штамм MS). Он вызывал полиантигенные иммунные реакции, включая образование специфических и нейтрализующих антител к gD-2, хотя специфические корреляты иммунной защиты не были определены [25].


Вакцина на основе ΔNLS была протестирована в исследовании безопасности I фазы у 20 серопозитивных добровольцев с ВПГ-1 и/или ВПГ-2, имевших в анамнезе генитальный герпес. Участники самостоятельно сообщили об уменьшении симптомов. Исследование II фазы было запланировано, но отменено, когда стало известно, что вакцина была протестирована при отсутствии необходимых доклинических исследований безопасности. Кроме того, несколько участников сообщили о неблагоприятных побочных эффектах.



Инактивированные (цельновирионные и субъединичные) вакцины


Инактивированные вакцины содержат убитые микроорганизмы или их субклеточные структуры, которые нарабатывают на культурах клеток или куриных эмбрионах, инактивируют химически или физически и высушивают для достижения стабильности при хранении. Основной механизм инактивации — образование «сшивок» между нуклеиновой кислотой и белком. Минусом инактивированных вакцин является высокая реактогенность (высокий процент балласта, используемого для инактивации) и низкая иммуногенность (создают только гуморальный и не очень стойкий иммунитет), что требует повторных введений (бустерные иммунизации) и/или применения адъювантов.


При разработке инактивированных вакцин была попытка использовать штаммы ВПГ-1, выращенного в культуре почек кролика, позже были разработаны инактивированные вакцины [26, 27].


В 1980-х годах в Болгарии разработали и применяли культуральную инактивированную вакцину, убитую формалином. Был продемонстрирован иммуномодулирующий эффект, стимуляция активности Т-клеточного звена иммунитета и активности макрофагов. Эффект наблюдался у 73–93% больных генитальным герпесом. Выявлен синергизм при использовании болгарской вакцины в сочетании с лазеротерапией [1].


Две субъединичные вакцины — gB/gD/MF59 и gD-2-alum/MPL прошли III фазу клинических испытаний эффективности в качестве профилактических вакцин с ограниченным успехом.


Вакцина gB/gD/MF59 была оценена в 2 плацебо-контролируемых исследованиях. В одном исследовании был зарегистрирован 531 серонегативный партнер ВПГ-2-серопозитивных людей, инфицированных ВПГ-2, а в другом – 1862 человека, которые обратились к врачу с проявлениями заболеваний, передающихся половым путем. Вакцина индуцировала высокий уровень нейтрализующих антител, но общая эффективность вакцины составила 9% (95% доверительный интервал (ДИ) от -29% до 36%) [28].


Вакцина gD-2/AS04, состоящая из gD-2 с монофосфорильным липидом А (MPL) и гидроксидом алюминия (квасцы), была оценена в 3 различных клинических испытаниях III фазы. Первые 2 исследования были проведены в серодискордантных парах. В одном из них было зарегистрировано 847 дважды серонегативных участников (268 женщин), а в другом — 1867 серопозитивных по ВПГ-1 (710 женщин). Объединение данных обоих исследований показало, что вакцина обеспечивала защиту у приблизительно 70% дважды серонегативных женщин, но не у серопозитивных женщин с ВПГ-1 или у мужчин независимо от их серостатуса [29].


Результаты, полученные в субпопуляциях, были подтверждены в третьем клиническом исследовании, в котором приняли участие 8323 дважды серонегативные женщины в возрасте от 18 до 30 лет с первичной конечной точкой заболевания генитальным герпесом, вызванного любым серотипом. Общая эффективность вакцины против заболевания гениталь­ным герпесом составила всего 20% (95% ДИ от 29% до 50%), однако наблюдалась умеренная эффективность против генитального заболевания, вызванного ВПГ-1 (58%; 95% ДИ от 12% до 80%) [30].


Таким образом, субъединичная вакцина (gD2gB-2-MF59) имела кратковременный эффект [28], вакцина gD-2/AS04 снижала частоту заболевания у 73–74% пациенток с инфекцией ВПГ-2 и лишь на 38–42% обеспечивала снижение количества новых случаев инфицирования у серонегативных женщин [29].

Вакцина герпетическая культуральная сухая инактивированная


В Санкт-Петербурге в 1994 г. производилась герпетическая культуральная сухая инактивированная вакцина [31]. Ее терапевтический эффект был продемонстрирован в ходе комплексного лечения пациентов с рецидивирующими формами инфекции [32, 33].


Клиническая эффективность данной вакцины изучалась в исследовании с участием 2391 больного: 44% страдали генитальным герпесом, 35% — лабиальным герпесом, 21% — офтальмогерпесом, кожными проявлениями и другими формами герпетической инфекции. Эффективность была достигнута в 85% случаев при комплексном лечении с использованием вакцины [34].

Рекомбинантные вакцины (субъединичные, пептидные, ДНК-опосредованные)


Рекомбинантная технология совершила прорыв в создании принципиально новых вакцин. Принцип создания генно-инженерных вакцин заключается в том, что в геном живых аттенуированных вирусов, бактерий, дрожжей или клеток эукариотов встраивается ген, кодирующий образование протективного антигена того возбудителя, против которого будет направлена вакцина. В качестве вакцин используются сами модифицированные микроорганизмы или протективный антиген, образующийся при их культивировании в условиях in vitro. В первом случае иммунный ответ направлен не только на продукты встроенного гена, но и на носитель вектора. Во втором случае для создания векторных живых вирусных вакцин используют аттенуированный ДНК-содержащий вирус, в геном которого встраивается необходимый предварительно клонированный ген. Вирус, носитель вектора, активно размножается, а продукт встроенного гена обеспечивает формирование иммунитета. Вектор может содержать несколько встроенных генов, отвечающих за экспрессию соответствующих чужеродных антигенов. Экспериментальные векторные вакцины на основе вируса осповакцины получены к ветряной оспе, гриппу А, гепатитам А и В, малярии, простому герпесу. К сожалению, вакцины испытаны преимущественно на животных, которые устойчивы к большинству из этих инфекций. Важно отметить, что рекомбинантный продукт не всегда имеет ту же структуру, что и естественный антиген, поэтому иммуногенность такого продукта может быть сниженной.


Имеются данные о том, что с соответствующим адъювантом рекомбинантные вакцины против ВПГ вызывают хороший гуморальный и клеточно-опосредованный иммунитет у серонегативных лиц. Эффективность лечебной иммунизации серопозитивных больных с целью уменьшения частоты рецидивов герпетической инфекции имеет не столь однозначную оценку. Так, завершенные исследования по апробации рекомбинантной ВПГ-2 gpD вакцины у больных генитальным герпесом показали небольшой, но достоверный эффект в уменьшении частоты рецидивов герпетической инфекции [1].


Неизвестно, отличаются ли типы иммунных реакций, необходимых для терапевтических вакцин, которые предназначены для снижения частоты и тяжести клинических рецидивов и/или бессимптомного течения, от типов, необходимых для профилактики. Однако, несмотря на то, что несколько вакцин продемонстрировали эффективность на животных мышиных моделях, результаты клинических испытаний были разочаровывающими.


При применении вакцины HerpV в рандомизированном двойном слепом исследовании II фазы у большинства пациентов развился стойкий анти-ВПГ цитотоксический Т-клеточный иммунный ответ, но была только на 17% снижена частота вирусного выпадения, несмотря на 75% снижение вирусной нагрузки [35, 36].


Вакцина, содержащая ДНК ВПГ-2 и состоящая из gD и белка тегумента UL46, оценивалась в плацебо-контролируемом исследовании II фазы, в котором участвовал 261 здоровый серопозитивный взрослый доброволец с ВПГ-2 в анамнезе, переносивший от 4 до 9 рецидивов в год. Хотя годовая частота рецидивов в группе плацебо была ниже, чем в основной группе, но статистически достоверных различий для демонстрации эффективности выявлено не было [37].


Альтернативой белковым, ДНК- или живым аттенуированным вакцинам, или вакцинам с одним циклом является стратегия векторной вакцины. Векторные вакцины относятся к вставке антигенных целевых генов от одного патогена в неродственную векторную «основу». Они были оценены, например, как стратегия профилактики ВИЧ [38].


Было проведено несколько доклинических исследований стратегий векторной вакцины для профилактики или лечения ВПГ, которые могут дать представление о будущем развитии. Например, гликопротеин В ВПГ-1 (gB1) был введен в вектор вируса иммунодефицита кошек (FIV) и протестирован против вагинальных инфекций ВПГ-1 и ВПГ-2 у мышей. Вакцина вызвала перекрестно-нейтрализующие антитела и клеточно-опосредованные реакции, которые защитили 100% и 75% животных от тяжелого течения заболевания ВПГ-1 и ВПГ-2 соответственно, но не от инфицирования [39].

Витагерпавак


С 2003 г. в РФ запущено производство вакцины Витагерпавак (в мировой практике подобного рода вакцин нет), которая представляет собой лиофилизированный инактивированный антиген ВПГ типов 1 и 2, выращенного на перевиваемой линии клеток почек зеленой мартышки — VeroB, разрешенных Всемирной организацией здравоохранения в качестве субстрата для производства вирусных вакцин. Лиофилизированная вакцина выпускается во флаконах по 0,3 мл, предназначена для внутрикожного введения (1 прививочная доза — 0,2 мл). Вакцина стерильна, нетоксична, непирогенна и безопасна.


Клинические исследования по оценке эффективности и безопасности вакцины Витагерпавак, проведенные в разные годы, изучали три основных клинических варианта течения герпетической инфекции, вызванной ВПГ-1 и ВПГ-2: рецидивирующий генитальный герпес, рецидивирующий лабиальный герпес, офтальмогерпес и смешанные формы. Проведенные клинические исследования и их результаты представлены в таблице 2. При использовании вакцины показан иммунокорригирующий эффект: снижение степени иммунных расстройств со 2–3-й до 1-й после первой вакцинации, а также расстройства 1-й степени через 6 мес.



Вакцинация хронически инфицированных ВПГ кроликов сопровождалась усилением в 3–4 раза специфических реакций Т-клеточного иммунитета, реакции задержки миграции лимфоцитов, тогда как высокий уровень В-клеточных реакций (титр антител, выявляемый в реакциях нейтрализации и связывания комплемента) оставался неизменным. Усиление реакций Т-клеточного иммунитета на антигены ВПГ сохранялось в течение 45 дней после курса внутрикожной вакцинации (5 инъекций). Сравнительное изучение активности реакций Т-клеточного иммунитета у вакцинируемых показало усиление специфической Т-киллерной активности лимфоцитов. Таким образом, вакцинация способствовала увеличению активности NК-клеток и прекращению вирусемии [13].


Витагерпавак применяют не ранее 5 дней после исчезновения клинических симптомов инфекции.


Таким образом, российскими учеными (начиная с исследований 1990-х годов и заканчивая исследованиями последних лет) была продемонстрирована клиническая эффективность и безопасность противогерпетической вакцины Витагерпавак в предотвращении тяжести и частоты рецидивов у 63–85% пациентов с монотонным типом рецидивирования генитального герпеса, орофациального непрерывно рецидивирующего герпеса и офтальмогерпеса.

Заключение


В заключение следует отметить, что среди вирусных заболеваний герпетическая инфекция занимает одно из важных мест, однако на современном этапе развития вирусологии не существует эффективного метода полной элиминации ВПГ из организма. Несмотря на достигнутые успехи в лечении простого герпеса, существующие препараты и их комплексы не обеспечивают достижения полной ремиссии заболевания. До настоящего времени отсутствуют лекарственные средства системного действия, обладающие длительным периодом полувыведения, способные уменьшить вероятность «прорывов» инфекции в период супрессивной терапии. Поэтому поиск новых лекарственных средств и методов лечения и совершенствование существующих с применением вакцинотерапии и вакцинопрофилактики ВПГ по-прежнему актуальны.


Следовательно, основной целью противогерпетической терапии является формирование адекватного иммунного ответа и уменьшение частоты и тяжести рецидивов, а также блокирование реактивации вируса в очагах персистирования и снижение репликации в период обострения заболевания. В связи с этим перспективным терапевтическим направлением является разработка и использование противогерпетических вакцин. Важно отметить, что в случае инфекции, вызванной ВПГ, вакцина рассматривается не только как специфическая профилактика развития инфекции у серонегативных лиц, но и как терапевтическое воздействие с целью уменьшения тяжести и частоты рецидивов герпетической инфекции у серопозитивных индивидуумов.


Противоречива информация об эффективности вакцинации при рецидивирующем течении герпетической инфекции. Ряд авторов доказали, что применение инактивированной культуральной поливакцины против ВПГ способствует прекращению вирусемии и нормализации показателей Т-клеточного иммунитета и, как следствие, клиническому улучшению состояния пациентов.


Разработанные живые вакцины отличаются высокой иммуногенностью, однако могут привести к развитию заболевания у человека. Вакцины против живых вирусов со специфическими делециями в генах известной функции демонстрировали эффективность в моделях на животных, однако не показали клинической эффективности у человека.


Инактивированные вакцины недостаточно иммуногенны, требуют введения бустерных доз и применения адъювантов, обладают высокой реактогенностью. Субъединичные вакцины имеют невысокую эффективность или кратковременный эффект, а разработанная трехвалентная вакцина показала эффективность только на доклиническом этапе. Рекомбинантные вакцины вызывают иммунный ответ преимущественно у серонегативных лиц, несмотря на хорошие результаты испытаний на животных, их клинический эффект был недостаточным.


Разработанная в нашей стране герпетическая культуральная сухая инактивированная вакцина демонстрировала эффективность у пациентов с генитальным, лабиальным герпесом, офтальмогерпесом. Вакцина Витагерпавак (лиофилизированный инактивированный антиген ВПГ типов 1 и 2) выпускается в РФ и не имеет аналогов за рубежом. Более чем в 10 сравнительных клинических исследованиях показаны высокий профиль безопасности и эффективность у 60–85% пациентов с хроническим рецидивирующим лабиальным герпесом, рецидивирующим герпетическим стоматитом, генитальным герпесом с монотонным типом рецидивирования, а также с заболеваниями глаз герпетической этиологии. Перспективным направлением в лечении герпесвирусных инфекций является разработка усовершенствованных схем терапии с использованием вакцин, рекомбинантных интерферонов и пробиотиков, позволяющих быстро подготовить пациента к началу вакцинотерапии, а также удлинить период последующей ремиссии.


Благодарность



Редакция благодарит АО «ФИРМА «ВИТАФАРМА» за оказанную помощь в технической редактуре настоящей публикации.

Применение препарата Форвет в лечении калицивироза кошек

ВВЕДЕНИЕ

Калицивирус кошек — частая причина инфекции верхних дыхательных путей и полости рта у домашних и диких кошачьих, которая характеризуется везикуляцией и изъязвлением эпителия полости рта, включая язык, острым конъюнктивитом и ринитом. (1) Калицивирус кошек (FCV) на данный момент имеет широкое распространение. В последнее время из-за вирулентных системных заболеваний, вызванных инфекцией FCV, смертность достигает 50%. (2) В настоящее время основным методом профилактики является вакцинация. Однако из-за высокой скорости эволюции капсидного белка FCV, традиционная вакцинация не может полностью защитить животных от повторного заражения. (3,4) Совсем недавно появились высоковирулентные формы вируса, связанные с системной инфекцией, которая часто заканчивается летальным исходом. Некоторая доля кошек, выздоравливающих после острого течения калицивироза, остаются постоянно инфицированными. (5) Было доказано, что калицивирус кошек (FCV) развивается как внутри отдельной кошки, так и в популяции. Эта эволюция и разнообразие, которое он создает, имеют важные клинические последствия не только для течения болезни кошек, но и для методов лечения и контроля болезни. (6)

ЦЕЛЬ

Оценка клинического действия полисахаридного комплекса «Форвет» в лечении калицивироза кошек.

ВЫВОДЫ

Основываясь на описании данных клинических случаев, можно сделать выводы: •Клинический случай №1: в результате включения в схему препарата «Форвет», врач смог добиться уже к пятому дню лечения заживления язв на носу и языке, быстрого восстановления показателей в анализах крови и отсутствия вирусоносительства у кота к десятому дню лечения. •Клинический случай №2: в данном случае калицивироза, и на фоне его развившейся оппортунистической инфекции, при применении препарата «Форвет» удалось быстро купировать клинические признаки заболевания, нормализовать значения лейкоцитарной формулы крови животного (не смотря на возможно негативное действие антибиотикотерапии (30)) и добиться стойкой ремиссии хронического течения инфекции.

БИБЛИОГРАФИЯ

  1. N. James MacLachlan and Edward J. Dubovi «Fenner’s Veterinary Virology (Fifth Edition) » 2017, Pages 497-510
  2. Tulio M. Fumian, Daniel Enosi Tuipulotu, Natalie E. Netzler, Jennifer H. Lun, Alice G. Russo, Grace J. H. Yan, Peter A. White «Potential Therapeutic Agents for Feline Calicivirus Infection», Viruses. 2018 Aug; 10(8): 433.Published online 2018 Aug 16. doi: 10.3390/v10080433.
  3. Coyne KP, Gaskell RM, Dawson S, Porter CJ, Radford AD. Evolutionary mechanisms of persistence and diversification of a calicivirus within endemically infected natural host populations. J Virol. 2007; 81(4):1961–71.
  4. Radford AD, Coyne KP, Dawson S, Porter CJ, Gaskell RM. Feline calicivirus. Vet Res. 2007;38(2):319–35.
  5. Alan D Radford, Karen P Coyne, Susan Dawson, Carol J Porter, Rosalind M Gaskell «Feline calicivirus»,Vet Res. Mar-Apr 2007; 38(2):319-35. doi: 10.1051/vetres:2006056. Epub 2007 Feb 13.
  6. Alan D Radford, Susan Dawson, Karen P Coyne, Carol J Porter, Rosalind M Gaskell «The challenge for the next generation of feline calicivirus vaccines», Vet Microbiol. 2006 Oct 5; 117(1):14-8. doi: 10.1016/j.vetmic.2006.04.004. Epub 2006 Apr 18.
  7. Margaret J.HosieMichaela J.Conley « Reference Module in Life Sciences»,2019, doi.org/10.1016/B978-0-12-809633-8.20927-8
  8. Wardley RC (1977): The clinical disease and patterns of excretion associated with three different strains of feline caliciviruses. Res Vet Sci 23, 7-14.
  9. Doultree JC, Druce JD, Birch CJ, Bowden DS, Marshall JA (1999): Inactivation of feline calicivirus, a Norwalk virus surrogate. J Hosp Infect 41, 51-57.
  10. Duizer E, Bijkerk P, Rockx B, De Groot A, Twisk F, Koopmans M (2004): Inactivation of caliciviruses. Appl Environ Microbiol 70, 4538-4543.
  11. Clay S, Maherchandani S, Malik YS, Goyal SM (2006): Survival on uncommon fomites of feline calicivirus, a surrogate of noroviruses. Am J Infect Control 34, 41-43.
  12. Mencke N, Vobis M, Mehlhorn H, D Haese J, Rehagen M, Mangold-Gehring S, Truyen U (2009): Transmission of feline calicivirus via the cat flea (Ctenocephalides felis). Parasitol Res 105(1), 185-189.
  13. Gaskell RM, Dawson S,Radford AD(2006): Feline respiratory disease. In: Infectious diseases of the dog and cat,Greene CE (Ed), Saunders Elsevier,145-154.
  14. Michael J.Cartera, W.DavidCubitt «Calicivirus, Infection and Immunity», Encyclopedia of Immunology (Second Edition) 1998, doi.org/10.1006/rwei.1999.0107Pages 399-402.
  15. Coyne KP, Gaskell RM, Dawson S, and Porter CJ, Radford AD (2007): Evolutionary mechanisms of persistence and diversification of a calicivirus within endemically infected natural host populations. J Virol 81(4), 1961-1971.
  16. Jin Tian, Xiaoliang Hu, Dafei Liu, Hongxia Wu, Liandong Qu «Identification of Inonotus obliquus polysaccharide with broad-spectrum antiviral activity against multi-feline viruses», Int J Biol Macromol. 2017 Feb; 95:160167. doi:10.1016/j.ijbiomac.2016.11.054. Epub 2016 Nov 16.
  17. Xiangyan Chen, Wenwei Han, Guixiang Wang,c and Xia Zhao «Application prospect of polysaccharides in the development of anti-novel coronavirus drugs and vaccines», Int J Biol Macromol. 2020 Dec 1; 164: 331–343.
  18. Чен Л., Хуанг Г. Противовирусная активность полисахаридов и их производных. Int. J. Biol. Макромол. 2018; 115: 77–82.
  19. Research Institute of Virology, Russian Academy of Medical Sciences, Prof. Dr. med. A.A. Kushch «The action of Panavir on the synthesis of proteins of the herpes simplex virus types 1 and 2 in cells infected in vitro.»
  20. The Feline Calicivirus infection guidelines were first published in the J Feline Med Surg 2009; 11: 538-546 and updated in J Feline Med Surg 2015; 17:570-582; the present update of the Vaccination chapter has been authorised by Alan Radford.
  21. Hurley KF, Sykes ES (2003): Update on feline calicivirus: new trends. Vet Clin North Am Small Anim Prac 33(4), 759-772.
  22. Dowers KL, Hawley JR, Brewer MM, Morris AK, Radecki SV, Lappin MR (2010): Association of Bartonella species, feline calicivirus, and feline herpesvirus 1 infection with gingivostomatitis in cats. J Feline Med Surg 12(4), 314-321.
  23. Belgard S, Truyen U, Thibault JC, Sauter-Louis C, Hartmann K (2010): Prevalence of feline calicivirus, feline immunodeficiency virus, feline leukemia virus, feline herpesvirus and Bartonella henselae in cats with chronic gingivostomatitis. Berl Munch Tierarztl Wochenschr 123(9-10), 369-376.
  24. Pedersen NC, Laliberte L, Ekman S (1983): A transient febrile «limping» syndrome of kittens caused by two different strains of feline calicivirus. Feline Practice 13, 26-35.
  25. TerWee T, Lauritzen A, Sabara M, Dreier KJ, Kokjohn K (1997): Comparison of the primary signs induced by experimental exposure to either a pneumotrophic or a ‘limping’ strain of feline calicivirus. Vet Microbiol 56, 33-45.
  26. Bennett D, Gaskell RM, Mills A, Knowles J, Carter S, McArdle F (1989): Detection of feline calicivirus antigens in the joints of infected cats. Vet Rec 124(13), 329-332.
  27. Hurley KF, Sykes ES (2003): Update on feline calicivirus: new trends. Vet Clin North Am Small Anim Prac 33(4), 759-772.
  28. Coyne KP, Jones BRD, Kipar A, Chantrey J, Porter CJ, Barber PJ, Dawson S, Gaskell RM, Radford AD (2006b): Lethal outbreak of a disease associated with feline calicivirus infection in cats. Vet Rec 158, 544-550.
  29. Alan D Radford, Diane Addie, Sándor Belák, Corine Boucraut-Baralon, Herman Egberink, Tadeusz Frymus, Tim Gruffydd-Jones, Katrin Hartmann, Margaret J Hosie, Albert Lloret, Hans Lutz, Fulvio Marsilio, Maria Grazia Pennisi, Etienne Thiry, Uwe Truyen, Marian C Horzinek « Feline calicivirus infection. ABCD guidelines on prevention and management», J Feline Med Surg. 2009 Jul; 11(7):556-64. doi: 10.1016/j.jfms.2009.05.004.
  30. Jason H. Yang, Prerna Bhargava, Douglas McCloskey, Ning Mao, Bernhard O. Palsson, James J. Collins. Antibiotic-Induced Changes to the Host Metabolic Environment Inhibit Drug Efficacy and Alter Immune Function. Cell Host & Microbe, 2017; DOI: 10.1016/j.chom.2017.10.020

Противовирусный потенциал растительных полисахаридных наночастиц, активирующих неспецифический иммунитет

1. Маллард А. Разработка вакцины против COVID-19 ускоряется. Ланцет. 2020;395:1751–1752. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

2. Ma J., Dushoff J., Earn D.J.D. Возрастной риск смертности от пандемического гриппа. Дж. Теор. биол. 2013; 288:29–34. [PubMed] [Google Scholar]

3. Ким Дж. Х., Скунцу И., Компанс Р., Джейкоб Дж. Первоначальные антигенные ответы на вирусы гриппа. Дж. Иммунол. 2009 г.;183:3294–3301. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

4. Парсонс М.С., Мюллер С., Колер Х., Грант М.Д., Бернард Н.Ф. О пользе греха. Может ли более глубокое понимание замораживания репертуара 1F7-идиотипа способствовать разработке вакцины против ВИЧ? Вакцины для человека и иммунотерапия. 2013; 9: 1532–1538. [PubMed] [Google Scholar]

5. Tirado S.M.C., Yoon K.-J. Антителозависимое усиление вирусной инфекции и заболевания. Вирус Иммунол. 2003; 16: 69–86. [PubMed] [Академия Google]

6. Холстед С.Б., Махалингам С., Марович М.А., Уболь С., Моссер Д.М. Внутреннее антителозависимое усиление микробной инфекции в макрофагах: регуляция заболевания иммунными комплексами. Ланцет Инфекция. Дис. 2010;10:712–722. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

7. Takano T., Kawakami C., Yamadaa S., Satoh R., Hohdatsu T. Антителозависимое усиление происходит при повторном заражении вирусом идентичного серотипа у вирусная инфекция инфекционного перитонита кошек. Дж. Вет. Мед. науч. 2008;70:1315–1321. [PubMed] [Академия Google]

8. Ип М.С., Леунг Н.Х.Л., Чунг С.Ю., Ли П.Х., Ли Х.Х.И., Даэрон М., Пейрис Дж.С.М., Бруццоне Р., Жауме М. Антитело-зависимая инфекция макрофагов человека коронавирусом тяжелого острого респираторного синдрома. Вирол. Дж. 2014; 11:82. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

9. Martinez-Gonzalez I., Mathä L., Steer C.A., Ghaedi M., Poon GFT, Takei F. Обученные аллергеном врожденные лимфоидные клетки группы 2 приобретают память. подобные свойства и усиливают аллергическое воспаление легких. Иммунитет. 2016;45:198–208. [PubMed] [Google Scholar]

10. О’Лири Дж. Г., Гударци М., Дрейтон Д. Л., фон Андриан У. Х. Независимый от Т- и В-клеток адаптивный иммунитет, опосредованный естественными клетками-киллерами. Натура Иммунол. 2006; 7: 507–516. [PubMed] [Google Scholar]

11. Sun J.C., Beilke J.N., Lanier L.L. Адаптивные иммунные свойства естественных клеток-киллеров. Природа. 2009; 457: 557–561. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

, Малдер В. Дж.М., Риксен Н.П., Шлитцер А., Шульце Дж.Л., Бенн К.С., Сан Дж.К., Ксавьер Р.Дж., Латц Э. Определение тренированного иммунитета и его роли в здоровье и болезни. Нац. Преподобный Иммунол. 2020;20:375–388. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

13. Kurtz J., Franz K. Врожденная защита: свидетельство памяти в иммунитете беспозвоночных. Природа. 2003; 425:37–38. [PubMed] [Google Scholar]

14. Стовбун С., Берлин А., Михайлов А., Сергиенко В., Говорун В., Демина И., Калинина Т. Физико-химические свойства высокомолекулярного растительного полисахарида гексозы класса гликозидов (панавир) с противовирусной активностью. Нанотехнологии в России. 2012; 7: 539–543. [Google Scholar]

15. Стовбун С.В., Яковенко Л.В. Физико-химические основы биологической активности и фармакологических свойств противовирусного средства Панавир. Моск. ун-т физ. Бык. 2014;69: 542–547. [Google Scholar]

16. Калинина Т.С., Зленко Д.В., Киселев А.В., Литвин А.А., Стовбун С.В. Противовирусная активность высокомолекулярных растительных полисахаридов. Панавир® Интерн. Дж. Биол. макромол. 2020; 161: 936–938. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

17. Колбухина Л., Носик Н., Меркулова Л., Брагинский Д., Лаврухина Л., Калинина Т., Стовбун С., Литвин А., Сергиенко В. Динамика индукции лейкоцитарного интерферона после однократного и многократного применения Панавира. Цитокины и воспаление. 2009 г.;8:49–52. [Google Scholar]

18. Bastard P., Rosen L.B., Zhang Q., Michailidis E., Hoffmann H.-H., Zhang Y. Генетика, лежащая в основе тяжелой формы COVID-19. Наука. 2020;370:eabd4585. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

19. Zhang Q., Bastard P., Liu Z., Pen J.L., Moncada-Velez M., Chen J., Ogishi M., Sabli IKD, Hodeib S. ., Король С. Врожденные ошибки иммунитета к IFN I типа у пациентов с опасным для жизни COVID-19. Наука. 2020;370:eabd4570. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

20. Чекич С., Линден Дж. Пуринергическая регуляция иммунной системы. Нац. Преподобный Иммунол. 2016;16:177–192. [PubMed] [Google Scholar]

21. Каландра Т., Роджер Т. Ингибирующий фактор миграции макрофагов: регулятор врожденного иммунитета. Нац. Преподобный Иммунол. 2003; 3: 791–800. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

22. Picher M. Springer; Дордрехт, Германия: 2011. Пуринергическая регуляция респираторных заболеваний. [Google Scholar]

23. Стовбун С., Сафронов Д., Кучеров В., Фарзалиев Т., Чекамеева В. Противовоспалительный эффект панавира в имитационном эксперименте и клинической практике. Вестник МСРУ. 2011;3:82–85. [Академия Google]

24. Олинс А.Л., Херрманн Х., Лихтер П., Олинс Д.Е. Дифференцировка ретиноевой кислоты клеток HL-60 способствует поляризации цитоскелета. Эксп. Сотовый рез. 2000; 254:130–142. [PubMed] [Google Scholar]

25. Рой М.К., Таланг В.Н., Тракунтивакорн Г., Накахара К. Механизм маханин-индуцированного апоптоза в клетках лейкемии человека. HL-60Биохим. Фармакол. 2004; 67: 41–51. [PubMed] [Google Scholar]

26. Schagen J. , Sly PD, Fantino E. Характеристика высокодифференцированной культуры первичных эпителиальных клеток носа человека для использования в тестах на заживление ран. лаборатория расследование 2018;98: 1478–1486. [PubMed] [Google Scholar]

27. Коллинз С., Руссетти Ф., Галлахер Р., Галло Р. Терминальная дифференцировка клеток промиелоцитарного лейкоза человека, индуцированная диметилсульфоксидом и другими полярными соединениями. проц. Натл. акад. науч. США, 1978; 75:2458–2462. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

28. Галлахер Р., Коллинз С., Трухильо Дж., МакКреди К., Ахерн М., Цай С., Мецгар Р., Аулах Г., Тинг Р. ., Ruscetti F., Gallo R. Характеристика непрерывной дифференцирующейся миелоидной клеточной линии (HL-60) у пациента с острым промиелоцитарным лейкозом. Кровь. 1979;54:713–733. [PubMed] [Google Scholar]

29. Брэдфорд М.М. Быстрый и чувствительный метод количественного определения белка в микрограммах, использующий принцип связывания белка с красителем. Анальный. Биохим. 1976; 72: 248–254. [PubMed] [Google Scholar]

30. Бучаченко А.Л., Кузнецов Д.А., Архангельский С.Е., Орлова М.А., Маркарян А.А. Спиновая биохимия. Магнитный 24 мг – 25 мг – 26 мг Изотопный эффект в фосфорилировании АДФ в митохондриях. Клеточная биохимия. Биофиз. 2005; 43: 243–251. [PubMed] [Академия Google]

31. Сакагути К., Бойд Дж. Б. Очистка и характеристика ДНК-полимеразы бета из Drosophila . Дж. Биол. хим. 1985; 260:10406–10411. [PubMed] [Google Scholar]

32. Mikami T., Satoh N., Hatayama I., Nakane A. Бутионин сульфоксимин ингибирует цитопатический эффект и апоптоз, вызванные инфекцией эховирусом человека 9. Arch. Вирол. 2004; 149:1117–1128. [PubMed] [Google Scholar]

33. Харатян К., Шахрабади М.С., Сардари С. Бутионин сульфоксимин ингибирует цитопатические эффекты и апоптоз, вызванные инфекцией штаммом вируса кори AIK-HDC. Иранский биомедицинский журнал. 2007;11:229–235. [PubMed] [Google Scholar]

34. Райхманн М.Е., Райс С.А., Томас К.А., Доти П. Дальнейшее исследование молекулярной массы и размера нуклеиновой кислоты дезоксипентозы. проц. Натл. акад. науч. США, 1954; 76:3047–3053. [Google Scholar]

35. Фуками Т., Учияма К., Йошимура Ю., Ватанабэ Т., Наказава Х. Ультрамикроанализ с использованием светосканирующей фотоакустической денситометрии электрофореза белка в волосах человека. Анальный. Биохим. 1996; 238: 60–64. [PubMed] [Академия Google]

36. Мюллер В.Э., Обермейера Дж., Тоцука А., Зан Р.К. Влияние матричных инактиваторов на связывание ДНК-полимеразы с ДНК. Нуклеиновые Кислоты Res. 1974; 1: 63–74. [бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

37. Варфоломеев С.Д. Химическая и биологическая кинетика. Часть 2: Biological Kinetics Chemistry Publ. Москва. 2005. Ферментативный катализ: кинетика, структуры каталитических центров, биоинформатика. [Google Scholar]

38. Кузнецов Д.А., Говорков А.В., Завиялов Н.В., Сибилева Т.М., Рихтер В., Дравчек Ю. А. Быстрая оценка соотношения АТФ/АДФ как особый этап фармакологических и токсикологических исследований с использованием бесклеточных систем трансляции. Дж. Биохим. Биофиз. Методы. 1986;13:53–56. [PubMed] [Google Scholar]

39. де Лаваль Б., Маурицио Дж., Кандалла П.К., Брису Г., Симоннет Л., Хубер К., Хименес Г., Маткович-Натан О., Рейнхардт С., Дэвид Э., Милднер А., Лойц А., Надель Б., Борди К., Амит И., Саррацин С., Сивеке М.Х. C/EBP β -зависимая эпигенетическая память индуцирует обученный иммунитет в гемопоэтических стволовых клетках. Клеточная стволовая клетка. 2020; 26: 657–674. [PubMed] [Google Scholar]

40. Мантовани А., Нетеа М.Г. Тренированный врожденный иммунитет, эпигенетика и COVID-19. Н. англ. Дж. Мед. 2020;383:1078–1080. [PubMed] [Google Scholar]

41. Escobar L.E., Molina-Cruz A., Barillas-Mury C. Защита вакциной БЦЖ от тяжелой коронавирусной болезни 2019. COVID-19Proc. Натл. акад. науч. США 2020;117:17720–17726. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

42. Горини С., Гатта Л., Понтекорво Л., Витиелло Л., ла Сала А. Регуляция врожденного иммунитета внеклеточными нуклеотидами. Американский журнал исследований крови. 2013;3:14–28. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

43. Бирн А.Дж., Мэти С.А., Грегори Л.Г., Ллойд С.М. Легочные макрофаги: ключевые игроки врожденной защиты дыхательных путей. грудная клетка. 2015;70:1189–1196. [PubMed] [Google Scholar]

44. Мюррей П.Дж., Винн Т.А. Препятствия и возможности для понимания поляризации макрофагов. Дж. Лейкок. биол. 2011; 89: 557–563. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

45. Murray P.J., Wynn T.A. Защитные и патогенные функции субпопуляций макрофагов. Нац. Преподобный Иммунол. 2011; 11: 723–737. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

46. Абраккио М.П., ​​Бернсток Г., Верхратский А., Циммерманн Х. Пуринергическая сигнализация в нервной системе: обзор. Тенденции в нейронауках. 2009; 32:19–29. [PubMed] [Google Scholar]

47. Corriden R., Insel P.A. Базальное высвобождение АТФ: аутокринно-паракринный механизм клеточной регуляции. Сигнализация науки. 2010;3:п1. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

48. Bours M., Swennen E., Virgilio F., Cronstein B., Dagnelie P. Аденозин 5′-трифосфат и аденозин как эндогенные сигнальные молекулы в иммунитете и воспалении . Фармакол. тер. 2006; 112: 358–404. [PubMed] [Академия Google]

49. Trautmann A. Внеклеточный АТФ в иммунной системе: больше, чем просто «сигнал опасности» Sci. Сигнал. 2009;2 [PubMed] [Google Scholar]

50. Юнгер В. Г. Регуляция иммунных клеток с помощью аутокринной пуринергической передачи сигналов. Нац. Преподобный Иммунол. 2011;11:201–212. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

51. Барлетта К.Е., Лей К., Мехрад Б. Регулирование функции нейтрофилов аденозином. Артериосклероз. тромб. Васк. биол. 2012; 32: 856–864. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

52. Вирджилио Ф.Д., Вюрих М. Пуринергическая передача сигналов в иммунной системе. Автон. Неврологи. 2015; 191:117–123. [PubMed] [Google Scholar]

53. Дош М., Гербер Дж., Джеббави Ф., Белди Г. Механизмы высвобождения АТФ воспалительными клетками. Междунар. Дж. Мол. науч. 2018;19:1222. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

54. Passos D.F., Schetinger M.R.C., Leal D.B. Пуринергическая передача сигналов и вирус иммунодефицита человека/синдром приобретенного иммунодефицита: от проникновения вируса к терапии. Всемирный журнал вирусологии. 2015; 4: 285–29.4. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

55. Феррари Д., Идзко М., Мюллер Т., Мансервиги Р., Маркони П. Пуринергическая передача сигналов: новая фармакологическая мишень против вирусов? Тренды Фармакол. науч. 2018; 39: 926–936. [PubMed] [Google Scholar]

56. Boeynaems J.-M., Communi D. Модуляция воспаления внеклеточными нуклеотидами. Дж. Расследование. Дерматол. 2006; 126:943–944. [PubMed] [Google Scholar]

57. Virgilio F.D., Boeynaems J.-M., Robson S.C. Внеклеточные нуклеотиды как негативные модуляторы иммунитета. Курс. мнение Фармакол. 2009 г.;9:507–513. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

58. Гордон С. Фагоцитоз: иммунобиологический процесс. Иммунитет. 2016; 44: 463–475. [PubMed] [Google Scholar]

59. Кузьмиц Р., Румпольд Х., Мюллер М.М., Шопф Г. Использование биолюминесценции для оценки влияния химиотерапевтических препаратов на уровни АТФ злокачественных клеточных линий. Дж. Клин. хим. клин. Биохим. 1986; 24: 293–298. [PubMed] [Google Scholar]

60. Stosic-Grujicic S., Stojanovic I., Nicoletti F. MIF в аутоиммунитете и новых терапевтических подходах. Обзор аутоиммунитета. 2009 г.;8:244–249. [PubMed] [Google Scholar]

61. Триведи-Пармар В., Йоргенсен В.Л. Достижения и идеи для ингибирования малых молекул фактора, ингибирующего миграцию макрофагов. Журнал медицинской химии. 2018;61:8104–8119. [Статья бесплатно PMC] [PubMed] [Google Scholar]

62. Bloom J., Sun S., Al-Abed Y. MIF, спорный цитокин: обзор структурных особенностей, проблем и возможностей для разработки лекарств. Мнение эксперта. тер. Цели. 2016;20:1463–1475. [PubMed] [Академия Google]

63. Ваннесте С., Фримл Дж. Ауксин: триггер изменений в развитии растений. Клетка. 2009; 136:1005–1016. [PubMed] [Google Scholar]

64. Брумос Дж., Роблес Л.М., Юн Дж., Ву Т.С., Джексон С., Алонсо Дж.М., Степанова А.Н. Локальный биосинтез ауксинов является ключевым регулятором развития растений. Дев. Клетка. 2018;47:306–318. [PubMed] [Google Scholar]

65. Пелахио-Флорес Р., Ортис-Кастро Р., Мендес-Браво А., Масиас-Родригес Л., Лопес-Бусио Дж. Серотонин, сигнал, полученный из триптофана, сохраняется в растениях и животных, регулирует архитектуру корневой системы, вероятно, действуя как естественный ингибитор ауксина в Arabidopsis thaliana . Физиология клеток растений. 2011;52:490–508. [PubMed] [Google Scholar]

66. Ву Х., Денна Т.Х., Сторкерсен Дж. Н., Герриец В.А. Помимо нейротрансмиттера: роль серотонина в воспалении и иммунитете. Фармакологические исследования. 2019;140:100–114. [PubMed] [Google Scholar]

67. Стовбун С.В., Киселев А.В., Занин А.М., Калинина Т.С., Воронина Т.А., Михайлов А.И., Берлин А.А. Влияние физико-химических форм феназепама и панавира на их действие в сверхмалых дозах. Бык. Эксп. биол. Мед. 2012; 153:455–458. [PubMed] [Академия Google]

68. Молодавкин Г.М., Воронина Т.А., Чернявская Л.И., Бурлакова Е.Б., Хорсева Н.И., Середенин С.Б. Фармакологическая активность феназепама и флунитразепама в сверхмалых дозах. Бык. Эксп. биол. Мед. 2003; 135:39–41. [PubMed] [Google Scholar]

Результаты поиска по коронавирусу за ноябрь 2020 г.

Этот сайт использует файлы cookie , которые мы используем для сбора анонимных статистических данных для улучшения вашего опыта, а не в маркетинговых целях.

Если вы продолжите, мы будем считать, что вы рады их получить.

  • Продолжить
  • Ознакомьтесь с нашей политикой в ​​отношении файлов cookie

Логотип RCVS Knowledge

поиск

Вход в библиотеку

  • Дом

  • О нас

    • Наша миссия

    • Чем мы занимаемся

    • Наша команда

    • Попечительский совет

    • Годовой обзор

    • Работайте с нами

    • Свяжитесь с нами

  • COVID-19

    • Развенчание мифов о COVID-19

      • Следует ли делать прививку от питомникового кашля во время COVID-19?
      • Могут ли кошки передавать COVID-19 другим животным и существует ли риск зооноза
      • В чем разница между FCoV и COVID-19?
      • Чем мы можем обработать пациента, и убьет ли это COVID-19?
      • Действительно ли ультрафиолет убивает COVID-19?
      • Повлияет ли хорошая погода на уровень заражения COVID-19?
      • Когда мы должны тестировать животное на COVID-19?
      • Как работают маски для лица?
      • Какие доказательства подтверждают использование масок для лица?
      • Как и когда носить маску для лица
      • Представляют ли хорьки и другие куньи зоонозный риск заражения COVID-19?
      • Норка и COVID-19: мутация в Дании
      • Что посоветовать владельцам хорьков во время COVID-19?
      • Как мы можем создать благоприятную среду для кошек во время COVID-19?
      • Как обращаться с хорьком на практике или в спасательных условиях?

  • Новости и события

    • Новости

    • События

      • Прошедшие события

    • Характеристики

  • Доказательства

    • inFOCUS

    • Veterinary Evidence

    • EBVM Toolkit

    • EBVM resources

      • EBVM resources for VNs
      • EBM resources

    • Submit a clinical query

    • EBVM Matters

    • Кампания «Все испытания»

  • Улучшение качества

    • Resources

      • QI CPD
      • Guidelines
      • Clinical audit
      • Significant event audit
      • Checklists
      • Benchmarking
      • vetAUDIT
        • National Audit for Small Animal Neutering
        • Canine Cruciate Registry (CCR)
        • VetTeamAMR
        • Международный аудит хирургии колик
        • National Audit for Post-operative Outcomes
        • mySAVSNET AMR
      • Blogs on patient safety and clinical human factors
      • Videos, Podcasts, References and more
      • QI in action

    • Our commitment

    • QI Awards

    • Консультативный совет по улучшению качества

    • Чемпионы Farm Vet Champions

    • Реестр собачьих крестообразных

    • КИ в ветеринарных профессиях

  • АМР

    • VetTeamAMR

    • Farm Vet Champions

      • Farm Vet Champions Promotion Resources
        • Resources for Organisations
        • Resources for Farm Vet Champions

    • Plan Prevent Protect

    • Antibiotic Amnesty Campaign

  • Библиотека

    • Access our electronic resources

      • Discovery FAQ

    • Our resources

      • List of electronic resources
      • Diplomas
      • Fellowship theses

    • Join the Library

      • Trial Library membership

    • Наши услуги

      • Запрос на поиск литературы
      • Литературные семинары
      • Форма запроса статьи
      • Подпишитесь на услугу по предупреждению субъекта

    • Доступ к библиотечному каталогу

    • INFOCU

      Часто задаваемые вопросы

    • Оплатить счет

  • Награды и гранты

    • RCVS Knowledge Awards

      • Quality Improvement Awards
        • Knowledge Awards 2022: Quality Improvement Champions
      • Canine Cruciate Outcomes Awards
      • Antimicrobial Stewardship Awards (Farm, Equine and Companion Animal)

    • Veterinary Evidence Student Награды

    • Премия Плаурайта

    • Гранты

    • Previous grants & awards

      • Evidence Awards
      • Network Grants
      • Collaborations
        • Oral History
        • Pioneers and professionals
        • Bristol Class of ’54
      • Target Grants
      • Charitable Trust awards
      • Awarded Bursaries
      • Обладатели премии «Знание»

    • Другие спонсоры

  • История

    • Historical Collection

    • Archives

      • Archive collections
      • WAVHM posters

    • Highlights of the collections

      • More from our Historical Collection
      • More archive discoveries

    • Genealogical research

    • История RCVS

      • Бывшие офицеры RCVS и члены Совета
      • Veterinary legislation in the UK
      • RCVS war memorials
      • RCVS Library and Museum Collection timeline
      • RCVS Library and the Blitz

    • History of the veterinary profession

      • Global veterinary medicine timeline
      • British veterinary medicine timeline
      • Хронология ветеринарного ухода
      • Достижения в борьбе с болезнями

    • Блог исторических коллекций

    • Полезные ссылки

  • Поддержите нас

    • Способы поддержки

    • Призыв к сохранению

24 ноября 2020 г.

About admin