Почему три продолжительных Кокрейновских обзора вакцин против гриппа были стабилизированы?

Будущее синтеза доказательств в Кокрейн

Три Кокрейновских обзора, посвященных профилактике гриппа у здоровых взрослых, здоровых детей и пожилых людей, представляют собой долгосрочные обзоры, проводимые одной и той же группой старших авторов. Протокол самой старой проверки был впервые опубликован 20 лет назад.

На протяжении многих лет обзоры постепенно накапливали данные, что приводило к еще большей стабильности их выводов. «Стабильный» — это пометка публикации, которая обычно указывает на то, что результаты вряд ли изменятся при включении новых исследований, такова определенность результатов. Обзоры вакцин против гриппа представляют нам частично иную ситуацию. Читатели заметят важные результаты там, где у нас мало или совсем нет данных. Они также могут увидеть, что для некоторых показателей гриппа и «гриппоподобного заболевания» (ГПЗ) у нас есть доказательства с низким уровнем достоверности. Мы достигли точки, когда доказательства не показывают ничего отличного от того, что они делали в течение ряда лет. Мы с разной степенью достоверности знаем о влиянии вакцинации на грипп и ГПЗ, но пробел в нашем понимании того, как вакцины влияют на последствия гриппа, сохраняется. Для каждого обзора влияние отдельных исследований задокументировано в сводной таблице 1 «Исследования, включенные в различные версии этого обзора, и их влияние на наши выводы». В этом месяце три обзора появляются в их последнем обновленном и стабилизированном формате. ^1,2,3 Хотя мы не верим, что периодическое обновление дополнит картину, наше решение о стабилизации является условным. Три обзора не будут обновляться снова, если не будут соблюдены определенные критерии.

Сначала становится доступным новое исследование, отвечающее критериям включения. В последнее время было проведено несколько интересных испытаний, поскольку некоторые считают сравнение с неактивным контролем неэтичным. У пожилых людей последнее завершенное испытание датируется почти два десятилетия назад. Наши поиски не смогли найти соответствующие текущие испытания.

Вторым условием является внедрение вакцин нового поколения, основанных на новой технологии. Это возможно, учитывая, что разрабатываются несколько новых технологий, таких как вакцины, содержащие фрагменты «стебля» антигена гемагглютинина на поверхности вируса (так называемые стебель-специфические вакцины). ⁴

Третье условие более сложное: разработка и проверка новой причинно-следственной парадигмы ГПЗ и гриппа. В настоящее время во всем мире требуется массовое оборудование для ежегодного производства новых вакцин для борьбы с вирусными антигенными изменениями и для решения проблемы плохой стойкости ответа антител у людей. Однако программы отбора и производства вакцин основаны на этиологических предположениях, которые не являются ни объяснительными, ни предсказательными, как показано в наших обзорах. В целом, самый большой набор данных, накопленный на сегодняшний день, получен из испытаний, проведенных на популяции, которая с наименьшей вероятностью получит пользу от вакцин, но с наибольшей вероятностью выработает иммунитет: здоровые взрослые. В испытаниях на здоровых взрослых высокий серологический ответ соответствует очень небольшому клиническому эффекту (71 здоровый взрослый человек должен быть вакцинирован, чтобы предотвратить заболевание гриппом у одного из них). Этот слабый эффект нельзя объяснить просто несовпадением антигенов вакцины с антигенами дикого вируса. Больший эффект наблюдается у детей старше двух лет (пятеро детей должны быть вакцинированы, чтобы предотвратить один случай гриппа, хотя эти оценки имеют большую неопределенность). Существует мало данных о предотвращении осложнений, передачи инфекции или перерывах в работе. Другие обзоры сделали аналогичные выводы. ⁵

Во время стабилизации мы обновили рандомизированные доказательства, но впервые решили не обновлять большую базу данных наблюдений. Набор данных наблюдений по-прежнему появляется в обзорах, но только как историческая запись более ранних версий. Обсервационные исследования были включены в обзоры более десяти лет назад в надежде, что они смогут предоставить долгосрочные и редкие данные о вреде и улучшить внешнюю достоверность данных испытаний. Они оказались настолько низкого качества, что их выводы были неубедительными или недостоверными. Наиболее важным примером является исследование с отрицательным результатом для оценки эффективности вакцины против гриппа 9.0025 post hoc (т. е. после сезона гриппа) путем сбора данных программы эпиднадзора. Этот дизайн исследования, аналогичный исследованию случай-контроль, выбирает больных гриппом (случаи ГПЗ с положительным результатом теста на грипп) и контрольную группу (случаи ГПЗ с отрицательным результатом теста) и рассчитывает соответствующее отношение шансов (ОШ) заражения. к вакцине того сезона. Оценку эффективности вакцины получают из этого ОШ с использованием стандартной формулы (эффективность вакцины = 1 — ОШ%). Однако, несмотря на свою институциональную популярность, ^6,7 дизайны с отрицательным результатом имеют ограниченное значение для общественного здравоохранения, потому что дизайн тестирует не эффективность в полевых условиях, а скорее лабораторную эффективность вакцины (способность вакцины давать отрицательный результат полимеразной цепной реакции (ПЦР)) . Как случаи, так и контроли являются симптоматическими, поэтому любая профилактика направлена ​​​​исключительно на отрицательный результат ПЦР. Кроме того, невозможно вывести какие-либо полезные для общественного здравоохранения абсолютные показатели эффекта (такие как абсолютное снижение риска (ARR) и его обратное число, необходимое для вакцинации для предотвращения одного случая (NNV)), поскольку фоновые уровни инфекции и циркуляция вируса не являются частью расчета оценок эффекта. Есть также проблемы с математическими предположениями, сделанными в этом дизайне (подробности см. В обзорах). Исследования с отрицательными случаями являются иллюстрацией узкого и ретроспективного внимания к вирусам гриппа в ущерб общему ГПЗ — кластеру заболеваний, представляющему интерес для пациентов и их клиницистов. Ретроспективный расчет относительных оценок лабораторной эффективности может представлять интерес для будущих решений по составу вакцин, но их актуальность для повседневных решений кажется сомнительной.

Лежащее в основе предположение о том, что вакцинация против гриппа не влияет на риск заражения другими заболеваниями, противоречит недавнему отчету о результатах исследования Cowling et al. ⁸ Среди 115 участников те, кто получил трехвалентные вакцины против гриппа, имели более высокий риск острой респираторной инфекции, связанной с подтвержденной негриппозной респираторной вирусной инфекцией (ОР, 4,40; 95% ДИ, 1,31–14,8), по сравнению с реципиентами плацебо. Возбудителями были в основном риновирусы и коксаки/эховирусы; Эпизоды ГПЗ возникали вскоре после пика активности гриппа.

Текущая ежегодная регистрация вакцин-кандидатов против гриппа основана на их способности вызывать хороший ответ антител. Но ответы антител являются плохими предикторами полевой защиты. Это еще один пример использования суррогатных исходов в биомедицине, когда влияние на клинически важные исходы остается неизмеренным или недоказанным в рандомизированных исследованиях: осложнения и смерть от гриппа.

Ответ прост: мы не понимаем, что это за цель. Чем опасен грипп и чего мы можем ожидать от вакцин?

Глобальная программа ВОЗ по гриппу (ГИП) с ее основной Глобальной системой эпиднадзора за гриппом и ответных мер (ГСЭГО) представляет собой сложную сеть из 143 национальных справочных центров и специализированных лабораторий в 113 штатах, осуществляющих эпиднадзор за циркулирующими вирусами гриппа. ГСЭГО была задумана и разработана для руководства ежегодным производством вакцины против гриппа, и основное внимание уделяется вирусам гриппа, их вариантам и новым штаммам.

Однако не существует надежной системы для мониторинга и количественной оценки эпидемиологии и последствий ГПЗ, синдрома, проявляющегося клинически. Немногие штаты предоставляют надежные данные о количестве обращений к врачам или госпитализированных больных по поводу ГПЗ, и ни в одном штате эти данные не увязываются с долей ГПЗ, вызванных гриппом. Мы не знаем наверняка, каково влияние ГПЗ, а также влияние доли ГПЗ, вызванных гриппом. Проспективные исследования, сопоставляющие количество положительных результатов с количеством вирусов, вероятно вызывающих ГПЗ, проводятся редко, поскольку интерес сосредоточен на гриппе. Стандартная цифра в 36 000 смертей в год в США основана на категории «смертей от респираторных заболеваний и сердечно-сосудистых заболеваний», включая все типы пневмонии, в том числе вторичные по отношению к проглатыванию мекония или бактериальным причинам. Совсем недавно Центры США по контролю и профилактике заболеваний (CDC) предложили оценки воздействия в диапазоне от 3000 до 49 случаев.000 ежегодных смертей. Если подсчитать фактические свидетельства о смерти, то в среднем от гриппа умирает немногим более 1000 человек в год. Таким образом, фактическая угроза неизвестна (но, вероятно, невелика), как и оценка воздействия вакцинации.

Неопределенность в отношении этиологии ГПЗ, ее капризный характер и слабая корреляция между иммунитетом и защитой указывают на возможные причинные или сопутствующие факторы в генезе как ГПЗ, так и гриппа. Другими словами, вирусопозитивность может быть лишь одним из факторов, необходимых для проявления случая гриппа или ГПЗ.

Мы ждем, чтобы узнать, есть ли у кого-нибудь интерес или смелость разработать эффективные способы борьбы с вирусными синдромами верхних дыхательных путей. Тем временем наши обзоры останутся свидетельством научной неудачи промышленности и правительств в решении наиболее важных клинических исходов для пациентов.

Том Джефферсон
Старший младший преподаватель
Оксфордский университет и Центр доказательной медицины
Oxford OX2 6GG
 

Алессандро Риветти
Dipartimento di Prevenzione — S.Pre.S.A.L, ASL CN2 Alba Bra, Альба, Италия
 

Витторио Демичели
Cochrane ARI Group

Том Джефферсон является старшим научным сотрудником Оксфордского университета и Центра доказательной медицины. Он и его соавторы являются давними авторами и участниками Кокрейн. В этом посте они поделились своей личной интерпретацией результатов и актуальности трех недавно обновленных Кокрейновских обзоров об эффективности вакцин против гриппа в различных группах населения. Также обратите внимание на стандартное заявление об отказе от ответственности для всех сообщений Кокрановского блога в нижней части этой страницы.

Благодарности

Крис дель Мар, Питер Доши, Марк Джонс

Ссылки

1. Demicheli V, Jefferson T, Ferroni E, Rivetti A, Di pietranton здоровые взрослые. Кокрановская база данных систематических обзоров 2018 г., выпуск 2. Ст. №: CD001269. DOI: 10.1002/14651858.CD001269.pub6.

2. Джефферсон Т., Риветти А., Ди Пьетрантонж С., Демичели В. Вакцины для профилактики гриппа у здоровых детей. Кокрановская база данных систематических обзоров 2018 г., выпуск 2. Ст. №: CD004879. DOI: 10.1002/14651858.CD004879.pub5 .

3. Демичели В., Джефферсон Т., Ди Пьетрантонж С., Феррони Э., Торнинг С., Томас Р.Э., Риветти А. Вакцины для профилактики гриппа у пожилых людей. Кокрановская база данных систематических обзоров 2018 г., выпуск 2. Ст. №: CD004876. DOI: 10.1002/14651858. CD004876.pub4 .

4. Треанор Дж. Вакцинация против гриппа. Медицинский журнал Новой Англии 2016;375(13):1261-8. [DOI: 10.1056/NEJMcp1512870]

5. Osterholm MT, Kelley NS, Sommer A, Belongia EA. Эффективность и действенность вакцин против гриппа: систематический обзор и метаанализ. Ланцет Инфекционные заболевания 2012;12(1):36-44.

6. Фоппа И.М., Хабер М., Фердинандс Дж.М., Шай Д.К. Случай-отрицательный дизайн для исследований эффективности противогриппозной вакцины. Вакцина 2013;31(30):3104-9.

7. Valenciano M, Ciancio BC, исследовательская группа I-MOVE. I-MOVE: европейская сеть для измерения эффективности вакцины против гриппа. Евронадзор 2012;17(39):pii=20281.

8. Коулинг Б., Фанг В., Нисиура Х., Чан К.-Х., Нг С., Ип Д.К.М. и др. Повышенный риск негриппозных респираторных вирусных инфекций, связанных с получением инактивированной противогриппозной вакцины. Клинические инфекционные заболевания 2012;54(12):1778–83.
 

Раскрытие информации

TJ получил грант Национального института исследований в области здравоохранения Великобритании на Кокрановский обзор ингибиторов нейраминидазы для лечения гриппа. Кроме того, TJ получает гонорары за свои книги, изданные Il Pensiero Scientifico Editore, Rome и Blackwells. TJ время от времени дает интервью исследовательским компаниям о фармацевтических продуктах фазы I или II. В 2011–2013 годах TJ выступал в качестве свидетеля-эксперта в судебных процессах, связанных с противовирусным осельтамивиром, в двух судебных делах о потенциальном ущербе, связанном с вакцинами, и в трудовом деле о вакцинах против гриппа у медицинских работников в Канаде. Работал консультантом Roche (19 лет).97-99), GSK (2001-2), Sanofi-Synthelabo (2003) и IMS Health (2013). В 2014 году он был назначен научным консультантом группы юристов, занимающихся осельтамивиром. TJ имеет потенциальный финансовый конфликт интересов в отношении препарата осельтамивир. В 2014–2016 годах Т.Дж. был членом трех консультативных советов компании Boerhinger Ingelheim. Он является обладателем гранта Кокрановского фонда инноваций методов на разработку руководства по использованию нормативных данных в Кокрановских обзорах. TJ был членом независимого комитета по мониторингу данных клинических испытаний вакцины против гриппа компании Sanofi Pasteur. Между 1994 и 2013, TJ был координатором Cochrane Vaccines Field. TJ подписала жалобу Северного Кокрановского центра в Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) по поводу недобросовестного управления в EMA в связи с расследованием предполагаемого вреда вакцин против ВПЧ и последующими жалобами Европейскому омбудсмену. TJ является совладельцем гранта Фонда Джона и Лауры Арнольд на развитие центра поддержки RIAT (2017–2020 гг.) и гранта сети Жана Моне на 2017–2020 гг. для Сети закона и политики в области здравоохранения Жана Монне.

Демичели и Риветти: нет.

29 января 2018 г.

Официальный блог Кокрейн курируется и поддерживается Директоратом по развитию. Чтобы отправить материалы для публикации в блог или добавить комментарии в блог, отправьте электронное письмо по адресу [email protected].

Блог Кокрейн представляет комментарии и личное мнение по интересующим темам от ряда участников работы Кокрейн. Мнения, опубликованные в блоге Кокрейн, принадлежат отдельным участникам и не обязательно отражают взгляды или политику Кокрейн.

Вакцина против гриппа (живая, интраназальная): Что вам нужно знать: Медицинская энциклопедия MedlinePlus

Все приведенное ниже содержание полностью взято из Информационного бюллетеня CDC по живой интраназальной вакцине против гриппа (VIS): www.cdc. gov/vaccines/hcp/vis/vis-statements/flulive.html.

Обзор CDC информации о живом интраназальном гриппе VIS:

• Последнее обновление страницы: 6 августа 2021 г.

Зачем делать прививку?

Вакцина против гриппа может предотвратить грипп (грипп)

Грипп — это заразное заболевание, которое ежегодно распространяется по Соединенным Штатам, обычно в период с октября по май. Заболеть гриппом может любой, но для некоторых он более опасен. Младенцы и маленькие дети, люди в возрасте 65 лет и старше, беременные и люди с определенными заболеваниями или ослабленной иммунной системой подвергаются наибольшему риску осложнений гриппа.

Пневмония, бронхит, инфекции носовых пазух и ушные инфекции являются примерами осложнений, связанных с гриппом. Если у вас есть заболевание, такое как болезнь сердца, рак или диабет, грипп может усугубить ситуацию.

Грипп может вызывать лихорадку и озноб, боль в горле, мышечные боли, утомляемость, кашель, головную боль, насморк или заложенность носа. У некоторых людей может быть рвота и диарея, хотя это чаще встречается у детей, чем у взрослых.

В среднем за год тысяч человек в Соединенных Штатах умирают от гриппа , и многие другие госпитализируются. Вакцина против гриппа ежегодно предотвращает миллионы заболеваний и обращений к врачу в связи с гриппом.

Живая аттенуированная вакцина против гриппа

CDC рекомендует всем в возрасте 6 месяцев и старше проходить вакцинацию каждый сезон гриппа. Детям в возрасте от 6 месяцев до 8 лет может потребоваться 2 дозы в течение одного сезона гриппа. Всем остальным требуется только 1 доза каждый сезон гриппа.

Живая аттенуированная противогриппозная вакцина (ЖГВ) представляет собой назальный спрей, который можно вводить небеременным людям 2 до 49 лет .

Для развития защиты после вакцинации требуется около 2 недель.

Вирусов гриппа много, и они постоянно меняются. Каждый год создается новая вакцина против гриппа для защиты от вирусов гриппа, которые, как считается, могут вызвать заболевание в предстоящем сезоне гриппа. Даже если вакцина не совсем соответствует этим вирусам, она все же может обеспечить некоторую защиту.

Вакцина против гриппа не вызывает грипп .

Вакцину против гриппа можно вводить одновременно с другими вакцинами.

Поговорите со своим лечащим врачом

Сообщите поставщику услуг по вакцинации, если лицо, получающее вакцину:

• младше 2 лет или старше 49 лет в возрасте
• беременно . Живая аттенуированная противогриппозная вакцина не рекомендуется беременным
• У вас была аллергическая реакция после предыдущей дозы противогриппозной вакцины или у вас тяжелая, опасная для жизни аллергия
• Является ли ребенком или подростком в возрасте от 2 до 17 лет лет, принимающих аспирин или продукты, содержащие салицилат
• Имеет ослабленную иммунную систему
• Является ребенком в возрасте от 2 до 4 лет, страдающим астмой или хрипами в анамнезе в течение последних 12 месяцев принимали противовирусные препараты против гриппа в течение последних 3 недель
• Уход за людьми с тяжелым иммунодефицитом  , которым требуется защищенная среда
• Имеет другие сопутствующие заболевания , которые могут подвергать людей повышенному риску серьезных осложнений гриппа (например, l болезни легких, болезни сердца, заболевания почек, такие как диабет, заболевания почек или печени, неврологические или нервно-мышечные или метаболические расстройства )
• У нет селезенки, или имеет нефункционирующую селезенку
• Имеет кохлеарный имплантат
• Имеет утечку спинномозговой жидкости (утечка жидкости, которая окружает мозг, в нос, горло, ухо или какое-либо другое место в голове)
• Синдром Гийена-Барре в течение 6 недель после предыдущей дозы вакцины против гриппа.

В некоторых случаях ваш лечащий врач может принять решение отложить вакцинацию против гриппа до следующего визита.

Для некоторых пациентов другой тип противогриппозной вакцины (инактивированная или рекомбинантная противогриппозная вакцина) может оказаться более подходящим, чем живая аттенуированная вакцина против гриппа.

Вакцинации могут быть подвергнуты люди с легкими заболеваниями, такими как простуда. Людям со средним или тяжелым заболеванием обычно следует подождать, пока они не выздоровеют, прежде чем делать прививку от гриппа.

Ваш лечащий врач может предоставить вам дополнительную информацию.

Риск реакции на вакцину.

• Насморк или заложенность носа, свистящее дыхание и головная боль могут возникать после вакцинации ЖГВ.
• Рвота, мышечные боли, лихорадка, боль в горле и кашель являются другими возможными побочными эффектами.

Если эти проблемы возникают, они обычно начинаются вскоре после вакцинации и носят легкий и кратковременный характер.

Как и в случае с любым лекарством, существует очень малая вероятность того, что вакцина вызовет тяжелую аллергическую реакцию, другие серьезные травмы или смерть.

Что делать, если возникла серьезная проблема?

Аллергическая реакция может возникнуть после того, как вакцинированный человек покинет клинику. Если вы видите признаки тяжелой аллергической реакции (крапивница, отек лица и горла, затрудненное дыхание, учащенное сердцебиение, головокружение или слабость), позвоните по телефону 9-1-1 и доставьте человека в ближайшую больницу.

Если вас беспокоят другие симптомы, позвоните своему врачу.

О побочных реакциях следует сообщать в Систему отчетности о побочных эффектах вакцин (VAERS). Обычно этот отчет подает ваш лечащий врач, или вы можете сделать это самостоятельно. Посетите веб-сайт VAERS по адресу www.vaers.hhs.gov или позвоните по номеру 9.0011 1-800-822-7967 . VAERS предназначен только для сообщения о реакциях, и сотрудники VAERS не дают медицинских консультаций.

Национальная программа компенсации ущерба от вакцин.

Национальная программа компенсации вреда, нанесенного вакциной (VICP), — это федеральная программа, созданная для компенсации людям, которые могли получить вред от определенных вакцин. Претензии в отношении предполагаемых травм или смерти в результате вакцинации имеют срок подачи, который может составлять всего два года. Посетите веб-сайт VICP по адресу www.hrsa.gov/vaccine-compensation/index.html или позвоните по номеру 9.0011 1-800-338-2382 , чтобы узнать о программе и подать заявку.

Как я могу узнать больше?

• Спросите своего поставщика медицинских услуг.
• Позвоните в местный или государственный отдел здравоохранения.
• Посетите веб-сайт Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA), чтобы найти вкладыши в упаковки вакцин и дополнительную информацию по адресу www.fda.gov/vaccines-blood-biologics/vaccines.