Вакцинация у детей, фебрильные судороги и эпилепсия

Вакцинация детей, несомненно, является эффективным методом предотвращения многих заболеваний. Но как только болезни, профилактируемые вакцинацией, стали редкими сразу возник вопрос о ее побочных эффектах. Наряду с острыми аллергическими реакциями родителей волнует возможность неврологических осложнений, например фебрильных судорог (ФС) и эпилепсии [1]. Не только многие родители, но и врачи боятся усугубления неврологических проблем в результате вакцинации, а развитие эпилепсии, совпадающее с ней по времени, только увеличивает эти опасения. В результате родители либо откладывают сроки вакцинации своих детей, либо вообще от нее отказываются, что приводит к вспышкам таких серьезных заболеваний, как корь.

Конечно, невролог не должен решать вопросы: проводить или не проводить вакцинацию, чем конкретно вакцинировать ребенка. Согласно Приказу Минздрава России № 125н от 21.03.14 (ред. от 13.04.17) «Об утверждении национального календаря профилактических прививок и календаря профилактических прививок по эпидемическим показаниям», «вакцинацию осуществляют медицинские работники, прошедшие обучение по вопросам применения иммунобиологических лекарственных препаратов для иммунопрофилактики инфекционных болезней, организации проведения вакцинации, техники проведения вакцинации, а также по вопросам оказания медицинской помощи в экстренной или неотложной форме»^​1​᠎.

Однако никто из неврологов не проходил подобного обучения, и решение проблемы вакцинации целиком ложится на плечи педиатра. Задача невролога — точно сформулировать неврологический диагноз. Но в сложившейся клинической практике педиатры очень часто просят заключение невролога по поводу возможности вакцинации. Кроме того, родители пациентов (в частности, страдающих эпилепсией) задают много вопросов по этому поводу, им необходимы более или менее подробные разъяснения.

В настоящей работе источники литературы, посвященной этой проблеме, сгруппированы по трем тематическим направлениям: вакцино-индуцированные судороги, вакцинация ребенка с ФС, вакцинация ребенка с эпилепсией.

Вакцино-индуцированные судороги. В инструкциях ко многим вакцинам описан такой побочный эффект, как судороги: например, к вакцинам против кори, паротита и краснухи (КПК), гепатита А, полиомиелита, менингококковой инфекции, гриппа типа В, адсорбированной коклюшно-дифтерийно-столбнячной вакцине (АКДС), вакцине против тифа и болезни Лайма [2]. Как правило, судороги ассоциированы с повышением температуры, т. е. являются фебрильными.

Вакцино-индуцированные ФС, как правило, развиваются в течение 72 ч после вакцинации. Причем некоторые вакцины более, чем другие, ассоциированы с ФС: АКДС (особенно неинактивированная) и КПК (особенно в совокупности с вакциной против ветряной оспы) [3]. Вакцина против ветряной оспы производится только за рубежом, но довольно часто применяется и в Российской Федерации. В вакцине АКДС наиболее реактогенным считается коклюшный компонент [4]. После введении комбинированной вакцины КПК ФС развиваются не в течение 3 сут, а между 7-ми и 14-ми сутками [3]. Реже упоминается, что вакцины против гриппа и пневмококка также могут сопровождаться повышенным риском ФС [4, 5].

Точные эпидемиологические данные по частоте развития ФС после вакцинаций не известны. Эксперты ВОЗ приводят величину 0,08 на 1000 прививок АКДС^​2​᠎, что в 70 раз ниже частоты ФС, вызванных осложнениями инфекций, против которых направлена вакцина, и в 500 раз меньше частоты обычных ФС. S. David и соавт. [6] провели анкетирование родителей 15 069 детей первого года жизни, получавших неинактивированную вакцину АКДС, и 13 069 детей, получавших инактивированную вакцину АКДС. При этом ФС отмечались редко и только после 4-й иммунизации (0,06% при неинактивированной вакцине и 0,02% при инактивированной). Частота развития ФС была одинаковой у детей с ФС в анамнезе и без них [3]. Оценка частоты и риска развития ФС при вакцинации против гриппа затруднена наличием большого количества типов и партий противогриппозных вакцин, по всей видимости, обладающих различной реактогенностью [4].

Следует помнить, что при развитии осложнений наличие временно́й связи не обязательно свидетельствует о связи причинно-следственной, что, в частности, подтверждается результатами двойного слепого исследования [7], в котором частота ФС при введении комбинированной вакцины КПК сравнивалась с плацебо. По данным исследования, у 6% детей лихорадка развилась при применении плацебо, а у 88% детей с лихорадкой из группы вакцинированных она не была связана с вакцинацией. Таким образом, возможно, риск возникновения вакцино-индуцированных ФС сильно преувеличен.

Точные механизмы развития ФС при вакцинации пока не известны [4]. Однако установлено, что ФС любой этиологии в значительной мере обусловлены генетическими факторами. Так, результаты исследования B. Feenstra и соавт. [8] показали, что у детей с вакцино-индуцированными ФС есть генетическая склонность к иммунологическим нарушениям и к лихорадке, а не к судорогам. У 929 пациентов с ФС после вакцинации были описаны частые хромосомные варианты в генах IFI44L (ген, индуцированный интерфероном) и в генах рецепторов к вирусу кори CD46. В то же время в группах 1070 детей с ФС, не связанных с вакцинацией, были обнаружены другие частые хромосомные варианты с локусами, ассоциированными с судорогами (SCN1A, SCN2A, TMEM16), и локусом, который ассоциирован с уровнем магния.

Интересно также исследование S. Auvin и соавт. [9], продемонстрировавшее четкий провоспалительный профиль моноцитов с увеличением IL-1β, IL-6, TNF-α у пациентов с синдромом Драве после вакцинации по сравнению с контрольной группой.

Считается, что одновременное введение нескольких вакцин может увеличивать риск развития ФС. В международной практике вакцину КПК иногда совмещают с вакцинированием против ветряной оспы. Такое совмещение в 2 раза повышает частоту вакцино-индуцированных ФС [4]. Ранний детский возраст (до 2 лет) ранее относили к фактору риска развития Ф.С. Но попытка отложить вакцинацию до более старшего возраста с целью уменьшения риска не увенчалась успехом. Более того, результаты исследования M. Daley и соавт. [10] выявили, что если отложить срок вакцинации против кори, паротита и краснухи до возраста ребенка старше 15 мес, то это увеличит риск развития Ф.С. Таким образом, откладывание срока вакцинации до более старшего возраста ребенка не снижает риск развития ФС, т. е. нецелесообразно [10, 11].

Вакцинация и эпилепсия. Считается, что вакцинация увеличивает риск ФС, но не увеличивает риск развития афебрильных эпилептических приступов [3, 4, 11]. Так, M. Griffin и соавт. [12] провели анализ 38 171 вакцинации АКДС и статистически достоверно показали увеличение числа ФС, но не нашли связи с афебрильными приступами. По данным S. Shorvon и A. Berg [13], риск развития афебрильного приступа после вакцинации составляет 1 на 76 133. Результаты исследования S. Håberg и соавт. [14] выявили, что противогриппозная вакцина не увеличивает риск развития эпилепсии: были обследованы более 500 тыс. детей, у которых вакцинация не привела к увеличению числа новых случаев эпилепсии. По данным ВОЗ, вероятность развития афебрильных эпилептических приступов, осложняющих прививку АКДС, составляет 0,06 на 1000 детей, что в 333 раз меньше, чем вероятность развития афебрильных приступов в результате осложнениях этих инфекций. Таким образом, причинная связь вакцинации с развитием эпилепсии не доказана [4].

Не обнаружено корреляций между вакцинацией и развитием специфического эпилептического синдрома, кроме того, считается, что не увеличивается и риск развития эпилептических энцефалопатий [3]. Существует временно́е совпадение сроков активной ревакцинации ребенка первого года жизни и пика дебюта синдрома Веста (около 5—7 мес жизни), но причинно-следственная связь не подтверждается. В отдельных странах специально сдвигались сроки вакцинации, но это не изменило частоту синдрома Веста [3].

Однако синдром Драве (синоним — тяжелая миоклоническая эпилепсия младенчества) и связь с вакцинацией заслуживают отдельного обсуждения. Синдром Драве — это ранняя эпилептическая энцефалопатия, при которой самыми частыми клиническими проявлениями являются фебрильный статус и/или пролонгированные Ф.С. Впервые о связи введения АКДС и приступов сообщили S. Bercovic и соавт. [15] в 2006 г. — у 11 из 14 пациентов с аллергической вакцинной энцефалопатией была обнаружена мутация в гене SCN1A. Из обследованных пациентов только 8 имели четко очерченный клинико-генетический синдром Драве, у остальных были диагностированы «пограничный» (borderline) синдрома Драве и синдром Леннокса—Гасто. Публикация вызвала бурное обсуждение. В сообщениях имеются данные о тесной временно́й связи между прививкой и эпилепсией — от 1 до 14 сут, хотя эпидемиологические исследования пока не подтверждают эту связь. Возможно, что вакцинация вызывает лихорадку, которая провоцирует клинические проявления, но в этом случае вакцина сама по себе не может являться причиной [3].

N. Zamponi и соавт. [16] провели сравнение частоты вакцино-ассоциированных судорог (в том числе после АКДС) у 72 пациентов с мутациями в гене SCN1A (с фенотипом синдрома Драве и генерализованной эпилепсии/ФС плюс) и у 11 пациентов с аналогичными фенотипами, но без мутаций. Вакцино-индуцированные судороги отмечались у 25% пациентов с мутацией и у 18% пациентов без нее (статистическая разница не была получена). При наличии мутаций судороги далеко не всегда были фебрильными (только в 1/3 случаев). Было показано, что у пациентов, у которых приступы начинались в первые 48 ч после вакцинации, в дальнейшем наблюдались более раннее начало афебрильных приступов и более высокая частота эпилептического статуса (по сравнению с началом приступов после 48 ч). Другой разницы между группами не было, в том числе, что очень важно, по когнитивным функциям. Авторы [16] пришли к выводу, что вакцинация не оказывает существенного эффекта на течение синдрома Драве и генерализованной эпилепсии/ФС плюс, обусловленных мутациями в гене SCN1A.

Вакцинация ребенка с ФС. Согласно Федеральному закону и Методическим указаниям 2002 г.^​3​᠎, а также более новому документу (Письмо Минздрава России от 23.08.17 № 15−2/10/2−5896^​4​᠎), абсолютным противопоказанием к вакцинации является сильная реакция или поствакцинальное осложнение на ее предыдущее введение. К сильным реакциям на прививку со стороны ЦНС относится развитие вакцино-ассоциированных энцефалита и полиомиелита; поражения ЦНС с генерализованными или фокальными остаточными проявлениями, приводящими к инвалидности (энцефалопатия, серозный менингит, неврит, полиневрит), а «также афебрильные судороги» (цит. по Письму Минздрава России, 2017), т. е. имеются в виду доказанные случаи развития вакцино-индуцированной эпилепсии, вероятность которой чрезвычайно мала. Все исследователи едины в том, что прививать ребенка с ФС необходимо. К сожалению, эта рекомендация имеет средний, а не высокий класс доказательности (III), т. е. данные были получены в результате хорошо спланированных нерандомизированных исследований), но, скорее всего, будущие исследования ничего в ней не изменят (уровень рекомендации высокий — А) [3]. Родители ребенка с ФС должны быть информированы о том, что некоторые вакцины ассоциированы с температурными реакциями, особенно в раннем детском возрасте. Японские неврологи считают, что вакцинацию лучше провести через некоторый временно́й интервал после ФС (через 3 мес), но такая тактика носит эмпирический характер [17]. Согласно Приказу Минздрава России № 125н от 21.03.14 наличие ФС, развившихся при предыдущем вакцинировании АКДС, не является противопоказанием к следующему введению дозы АКДС. Однако после ее применения целесообразно назначение парацетамола (10—15 мг/кг 3—4 раза в сутки) в течение 1—2 сут (пункт 7.3).

Вакцинация ребенка с эпилепсией. Проводить вакцинацию у пациента с эпилепсией также необходимо. Итальянские детские неврологи [3] считают, что не существует повышенного риска развития побочных эффектов после вакцинации у детей с идиопатической или симптоматической эпилепсией. Тем не менее у этой рекомендации также средняя степень доказательности на фоне ее высокого класса (уровень доказательности III, класс рекомендаций А). Те же авторы пишут, что вакцинация не противопоказана детям с эпилептическими энцефалопатиями, синдромами Драве и Веста (уровень доказательности III, класс рекомендаций А), и вероятный риск эпилептической энцефалопатии не должен заставлять родителей отказываться от вакцинации (уровень доказательности III, класс рекомендаций А). При этом родители пациентов с синдромом Драве должны быть информированы о рисках вакцинации и о возможной их профилактике с помощью противоэпилептических препаратов. Пациентам с мутацией в гене SCN1A показана ранняя и более агрессивная терапия (антипиретики и/или бензодиазепины на короткий период до и после вакцинации) в сочетании с ранней противосудорожной терапией, которая может предотвратить последующие вакцино-индуцированные приступы (уровень доказательности III, класс рекомендаций D, т. е. слабая степень рекомендации) [3].

В отечественной медицине традиционно считается, что коклюшный компонент противопоказан пациентам с эпилепсией (т.е. вакцина АКДС). Вакцины АДС, АДС-м и АД-м постоянных противопоказаний не имеют, при эпидемиологической необходимости их можно применять даже на фоне обострения заболевания. В случае сильной реакции на предыдущую дозу этих вакцин рекомендуется проводить повторную вакцинацию на фоне применения стероидов (преднизолон внутрь 1—1,5 мг/кг в сутки за сутки до и сразу после прививки). Американские рекомендации по применению АКДС (2018) [18] менее жесткие. Они относят прогрессирующие и нестабильные неврологические нарушения, включая инфантильные спазмы, неконтролируемые судороги или прогрессирующую энцефалопатию к разделу состояний, при которых необходима предосторожность при вакцинации АКДС, т. е. выгода для пациента от вакцинации должна превышать возможные риски, и это соотношение выгоды и рисков оценивается индивидуально в каждом конкретном случае. Выходом могло бы быть введение инактивированной коклюшной вакцины, но пока отсутствуют отечественные рекомендации по возможности ее применения у пациентов с эпилепсией.

Существуют противоречия по вопросам вакцинации детей и ее возможных осложнений между врачами и родителями пациентов. Существует так называемое «антивакцинное» лобби, которое сеет страх и сомнения в умах родителей, доказывая, что причинной развития тяжелых неврологических заболеваний, в том числе эпилепсии, является вакцинация. Часто родители, имея ребенка с тяжелой эпилепсией, убеждены, что именно вакцина вызвала у него судороги. Наличие мифов в отношении вакцинации приводит к росту прослойки невакцинированных детей и к вспышкам инфекций (например, кори) даже в развитых странах [19].

Однако, как видно из приведенного обзора, риск развития вакцино-индуцированных ФС невысок, а их прогноз абсолютно благоприятен, а опасения родителей, а иногда и врачей, в отношении неврологических осложнений вакцинации сильно преувеличены. Риск развития ФС и возможность развития эпилепсии значительно выше при самих инфекционных заболеваниях, чем при прививках от них. Кроме того, следует помнить об успехах совершенствования вакцинации и появлении большого числа инактивированных вакцин, что также снижает риск неврологических осложнений после вакцинации. Для того чтобы предотвратить потенциально возможное развитие энцефалопатии у пациентов с определенными генными мутациями, необходимо более ясное представление о взаимодействии вакцины и генной мутации. Это не значит, что данная группа пациентов не должна прививаться — прививки им показаны, но врачам следует подходить к вакцинации индивидуально и выбирать вакцины, которые ассоциированы с наименьшим риском развития судорог.

1. Некоторые вакцины (АКДС и ассоциированная вакцина КПК) обладают риском развития Ф.С. Они, вероятно, могут провоцировать ФС, но не являются их причиной. Откладывание срока вакцинации до более старшего возраста ребенка не снижает риск развития ФС, т. е. нецелесообразно.

2. Вакцины не увеличивают риск развития эпилепсии и синдрома Веста. Вакцинация АКДС, вероятно, может способствовать более раннему развитию приступов при синдроме Драве, но не оказывает существенного эффекта на его течение.

3. Наличие Ф.С. в анамнезе не является противопоказанием для вакцинации. Родители ребенка с ФС должны быть информированы о том, что некоторые вакцины ассоциированы с температурными реакциями.

4. Наличие эпилепсии не является противопоказанием к вакцинации в целом. Согласно отечественному законодательству, из вакцинации должен быть исключен коклюшный компонент.

5. Для пациентов с эпилептическими энцефалопатиями существуют международные рекомендации по необходимости прививок (согласно отечественному законодательству, из вакцинации должен быть также исключен коклюшный компонент). Родители пациентов с синдромом Драве должны быть информированы о рисках вакцинации и о возможной их профилактике с помощью противоэпилептических препаратов.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

e-mail: [email protected]

¹http://legalacts.ru/doc/prikaz-minzdrava-rossii-ot-21032014-n-125n/#100005

²WHO Global Vaccine Safety Essential Medicines & Health Products 20, Avenue Appia, CH-1211, Geneva 27, Switzerland. INFORMATION SHEET OBSERVED RATE OF VACCINE REACTIONS DIPHTHERIA, PERTUSSIS, TETANUS, 2014 VACCINES http://www.who.int/vaccine_safety/initiative/tools/DTP_vaccine_rates_information_sheet.pdf

³Медицинские противопоказания к проведению профилактических прививок препаратами национального календаря прививок. Методические указания МУ 3.3.1.1095—02 Минздрав России, 2002.

⁴Письмо Минздрава России от 23.08.17 № 15−2/10/2−5896 Методические рекомендации «Противопоказания к вакцинации». http://www.consultant.ru/document/cons_doc_LAW_222956/

FDA добавляет к вакцинам мРНК Covid-19 предупреждение о риске миокардита и перикардита

Медицинский работник вводит вакцину Covid-19.

Моника Шиппер / Getty Images

Си-Эн-Эн
—

В пятницу Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США добавило предупреждение о риске миокардита и перикардита в информационные бюллетени по вакцинам Moderna и Pfizer-BioNTech Covid-19.

В предупреждении отмечается, что сообщения о побочных эффектах после вакцинации, особенно после второй дозы, предполагают повышенный риск обоих типов воспаления сердца.

Ранее на этой неделе консультанты по вакцинам Центров по контролю и профилактике заболеваний США узнали, что агентство получило около 1200 сообщений о таком воспалении сердца после введения 300 миллионов доз двух вакцин. CDC подтвердил около 300 таких случаев, многие из них среди молодых мужчин и подростков.

Но пациенты быстро выздоравливают, сказал консультантам детский кардиолог доктор Мэтью Остер.

FDA советует реципиентам вакцины немедленно обратиться за медицинской помощью, если они испытывают «боль в груди, одышку или ощущение учащенного сердцебиения, трепетания или сильного сердцебиения после вакцинации».

НЬЮ-ЙОРК, НЬЮ-ЙОРК — 18 июня: Медицинский работник разговаривает с пациентом, когда Эмпайр-стейт-билдинг предлагает вакцины против COVID-19 в своей обсерватории 18 июня 2021 года в Нью-Йорке. (Фото Моники Шиппер/Getty Images для Empire State Realty Trust, Inc. )

Monica Schipper/Getty Images

По словам консультантов CDC по вакцинам, преимущества вакцинации против Covid-19 явно перевешивают риски редкого воспаления сердца.

«Это обновление следует за обширным обзором информации и обсуждением на заседании Консультативного комитета CDC по практике иммунизации в среду», — говорится в сообщении FDA.

«Данные, представленные на этой встрече, подкрепили решение FDA пересмотреть информационные бюллетени и дополнительно проинформировали о конкретных изменениях».

Члены ACIP согласились с тем, что существует вероятная связь между мРНК-вакциной Covid-19 и редкими случаями воспаления сердца у подростков и молодых людей. Почти все случаи разрешались с небольшим лечением, и пациенты быстро выздоравливали. Консультанты сказали, что преимущества вакцинации перевешивают риски.

В то время FDA заявило, что обновит информационные бюллетени, чтобы отразить результаты.

Медицинский работник вводит дозу вакцины Pfizer-BioNTech Covid-19 подростку в детской больнице Хольц в Майами, Флорида, США, в среду, 18 мая 2021 г.

Ева Мари Ускатеги/Bloomberg/Getty Images

Воспаление сердца у детей выглядело как сердечный приступ, говорит педиатр

«Данные, представленные на этой встрече, подкрепили решение FDA пересмотреть информационные бюллетени и дополнительно проинформировали о конкретных изменениях», — говорится в заявлении FDA.

Как FDA, так и CDC отслеживают сообщения об этих нежелательных явлениях и будут принимать меры для оценки долгосрочных результатов, отметили в FDA.

тяжелая иммунная тромбоцитопения, связанная с вакцинацией против COVID-19 | Экспериментальная гематология и онкология

• История болезни
• Открытый доступ
• Опубликовано: 15 июля 2021 г.

• Сайед Раза Али Шах
  ORCID: orcid.org/0000-0001-6968-1703 ^1,3 ,
• Sherpa Dolkar ¹ ,
• Jacob Mathew ² &
• …
• Prakash Vishnu ²  

Экспериментальная гематология и онкология
том 10 , Номер статьи: 42 (2021)
Процитировать эту статью

• 91 тыс. обращений

• 27 цитирований

• 160 Альтметрический

• Сведения о показателях

Abstract

Справочная информация

Коронавирусное заболевание 2019 года (COVID-19), вызванное тяжелым острым респираторным синдромом, коронавирус 2 стал самой смертоносной глобальной пандемией после ее выявления в декабре 2019 года в Ухане, Китай, что привело к более чем трем миллионам смертей во всем мире. Недавно FDA выдало экстренное разрешение на три вакцины для профилактики COVID-19. Здесь мы сообщаем о трех случаях тяжелой иммунной тромбоцитопении (ИТП) после вакцинации против COVID-19 и их клиническом течении.

Клинические случаи

Случай № 1: 53-летний мужчина с болезнью Крона в анамнезе был госпитализирован по поводу миалгии и диффузной петехиальной сыпи через 8 дней после получения второй дозы вакцины Pfizer-BioNTech против COVID-19. Общий анализ крови показал количество тромбоцитов 2 × 10 ⁹ /л. У пациента не было тромбоцитопении в анамнезе, и другие причины тромбоцитопении были исключены на основании анамнеза и соответствующих лабораторных данных. Он получил две дозы внутривенного иммуноглобулина и пероральный дексаметазон в течение 4 дней, что привело к нормализации количества тромбоцитов.

Случай № 2: 67-летний мужчина с хронической ИТП в ремиссии в анамнезе был госпитализирован по поводу мелены через 2 дня после получения первой дозы вакцины Pfizer-BioNTech против COVID-19. Общий анализ крови показал количество тромбоцитов 2 × 10 ⁹ /л. Физикальное обследование показало генерализованные петехии. В анамнезе не было недавних вспышек ИТП, и у пациента было нормальное количество тромбоцитов после спленэктомии 4 года назад. Он получил две дозы ВВИГ и пероральный дексаметазон в течение 4 дней с постепенным улучшением количества тромбоцитов.

Случай № 3: 59-летняя женщина с историей хронической ИТП, вторичной по отношению к СКВ, была госпитализирована с кровавой диареей через 2 дня после получения первой дозы вакцины Johnson and Johnson против COVID-19. Физический осмотр был ничем не примечательным. Общий анализ крови показал количество тромбоцитов 64 × 10 ⁹ /л, которое снизилось до 27 × 10 ⁹ /л во время стационарного лечения. Она получала пероральный дексаметазон в течение 4 дней с улучшением количества тромбоцитов.

Заключение

COVID-19Индуцированная вакцинацией ИТП была недавно признана. Однако, учитывая очень небольшое количество случаев и ограниченные данные, в настоящее время нет руководств по ведению ИТП, вызванного вакциной против COVID-19, а также по вакцинации людей с предрасполагающими заболеваниями.

Введение

Иммунная тромбоцитопения (ИТП) представляет собой приобретенный геморрагический диатез, характеризующийся количеством тромбоцитов < 100 × 10 ⁹ /л, вызванный иммуноопосредованным разрушением тромбоцитов, нарушением продукции или повышенной секвестрацией селезенки [1]. ИТП является идиопатическим в 80% случаев, а первичная ИТП часто считается аутоиммунным заболеванием. Тем не менее, 20% случаев ИТП обычно являются вторичными по отношению к основной провоцирующей этиологии, такой как инфекция, прием лекарств, ревматологические заболевания или злокачественные новообразования. Сообщалось также о возникновении ИТП после вакцинации против различных инфекционных агентов, особенно против кори, эпидемического паротита и краснухи (КПК), а также Hemophilus influenza , вирус гепатита В, вирус папилломы человека, ветряную оспу, полиомиелит и пневмококк [2]. Недавно FDA выдало разрешение на экстренное использование трех вакцин для профилактики коронавирусной болезни 2019 (COVID-19), вызванной коронавирусом тяжелого острого респираторного синдрома 2 (SARS-CoV-2) [3]. Сообщалось о нескольких случаях ИТП после вакцинации против SARS-CoV-2 вакцинами Pfizer и Moderna, которые привлекли внимание общественности. Здесь мы сообщаем о трех случаях тяжелой ИТП, возникших после COVID-19. прививки и их результаты.

Клинические случаи

Случай №1

53-летний мужчина с болезнью Крона в анамнезе, хорошо контролируемой устекинумабом, без тромбоцитопении или воздействия гепарина в анамнезе, наблюдался в отделении неотложной помощи больницы Св. Михаила. Медицинский центр Сильвердейл, Вашингтон (Эд-Ад) с симптомами перемежающихся эпизодов сильной лихорадки с ознобом, диффузной миалгией и петехиальной сыпью на груди, животе и конечностях, которые начались за 2 дня до этого. У него не было симптомов насморка, кашля, головной боли, болей в животе, ректального кровотечения, дизурии, диареи или изменения чувствительности. Он получил вторую из двух доз Pfizer-BioNTech COVID-19.вакцина за 8 дней до появления симптомов. В отделении неотложной помощи у него была температура 39°С. У него были петехии в ротоглотке, передних отделах туловища и двусторонних верхних и нижних конечностях. Остальная часть физического осмотра была ничем не примечательна. Общий анализ крови (ОАК) показал количество тромбоцитов 2 × 10 ⁹ /л. Остальные показатели крови и эритроцитарные индексы в норме. Мазок периферической крови не показал слипания тромбоцитов или шистоцитов. Текущий список лекарств не выявил каких-либо лекарств-виновников, и у него было нормальное количество тромбоцитов (254 × 10 ⁹ /L) за 5 недель. Анализ мочи, посев крови и рентгенограмма грудной клетки не выявили каких-либо признаков инфекционной этиологии, и он оставался без лихорадки на протяжении всего периода госпитализации. Вирусная респираторная панель, включая грипп A и B, RSV и COVID-19, была отрицательной. Гепатит С и серология ВИЧ были нереактивными. Коагуляционный профиль был в норме. Компьютерная томография (КТ) головы, грудной клетки, брюшной полости и таза не выявила признаков тромбоза. Размер селезенки 14,2 см. Уровни комплемента и аутоиммунная панель, включая антитела против двухцепочечной ДНК и антитела против ССР, были нормальными. Биопсия костного мозга показала нормоцеллюлярный костный мозг с умеренно повышенным мегакариопоэзом, сохраненным трехлинейным кроветворением без атипии или увеличения бластов. Проточная цитометрия не выявила каких-либо аномальных В-клеток без увеличения CD 34-положительных бластов. Он получил внутривенный иммуноглобулин (ВВИГ) 1 г/кг/день в течение 2 дней подряд и пероральный дексаметазон 40 мг/день в течение 4 дней подряд. При таком режиме количество тромбоцитов нормализовалось примерно через 4 дня после начала терапии, и ответ был стойким. (Рисунок 1).

Рис. 1

Подсчет тромбоцитов до, во время и после госпитализации по поводу ИТП с временной шкалой соответствующих событий фибрилляция, хроническая ИТП в стадии ремиссии и отсутствие предшествующего воздействия гепарина наблюдались при ЭД с симптомами генерализованной слабости и мелены. Пациент сообщил, что он получил первую дозу вакцины Pfizer-BioNTech COVID-19 за два дня до поступления. Пациент отрицал какие-либо недавние вспышки ИТП, и у него было нормальное количество тромбоцитов в диапазоне 140–160 × 10 ⁹ /L после спленэктомии 4 года назад. Физикальное обследование показало генерализованные петехии. Ректальное исследование показало черный дегтеобразный стул. Остальная часть физического осмотра была ничем не примечательна. Общий анализ крови показал количество тромбоцитов 2 × 10 ⁹ /л. Остальные показатели крови и эритроцитарные индексы в норме. Мазок периферической крови не показал слипания тромбоцитов или шистоцитов. Гепатит С и серология ВИЧ были нереактивными. Вирусная респираторная панель, включая грипп A и B, RSV и COVID-19, была отрицательной. Коагуляционный профиль был в норме. Пациент получил две единицы переливания тромбоцитов от одного донора без какого-либо значительного улучшения количества тромбоцитов, однако мелена прекратилась. КТ головы и грудной клетки ничем не примечательна, в то время как КТ брюшной полости показало легкое утолщение стенки прямой кишки с жировыми тяжами, подозрительными на проктит. Пациент получал ВВИГ 1 г/кг/день в течение 2 дней подряд и пероральный дексаметазон 40 мг/день в течение 4 дней подряд. У него было постепенное улучшение количества тромбоцитов, которое в конечном итоге нормализовалось примерно через неделю после начала терапии. (Рисунок 2) Пациенту было рекомендовано отложить введение второй дозы COVID-19.вакцины в связи с возникновением тяжелой тромбоцитопении.

Рис. 2

Количество тромбоцитов до, во время и после госпитализации по поводу ИТП с указанием времени соответствующих событий

Изображение в полный размер

Случай № 3 красная волчанка (СКВ) на гидроксихлорохине была замечена в ЭД из-за симптомов спазмов в животе и диареи, которые начались через 2 дня после того, как она получила Johnson and Johnson Covid-19.вакцина. Предыдущая вспышка ИТП у пациентки была два года назад, она была вызвана вакциной Шингрекс, которую успешно лечили стероидами, после чего количество тромбоцитов оставалось стабильным (~ 100 × 10

⁹ /л). Физический осмотр был ничем не примечательным. Общий анализ крови показал количество тромбоцитов 64 × 10 ⁹ /л, а на следующий день оно снизилось до 27 × 10 ⁹ /л. Мазок периферической крови не показал слипания тромбоцитов или шистоцитов. КТ брюшной полости показала легкий дистальный колит. Предыдущие лабораторные данные показали нереактивный ВИЧ и серологический гепатит B и C. Пациент получал дексаметазон перорально по 40 мг/день в течение 4 дней с постепенным улучшением количества тромбоцитов, как показано на рис. 3.

Рис. 3

Количество тромбоцитов до, во время и после госпитализации по поводу ИТП с указанием времени соответствующих событий

Изображение в полный размер

Обсуждение

ИТП, связанный с вакцинацией, является редким явлением. ИТП после вакцинации против COVID-19 является относительно новым явлением, и лечение и исходы этих случаев недостаточно хорошо опубликованы в медицинской литературе. Только недавно в серии случаев сообщалось о двадцати пациентах с тромбоцитопенией после вакцинации на основе данных, полученных от Центров по контролю и профилактике заболеваний (CDC), FDA и агентств Министерства здравоохранения и социальных служб США (HHS). Система (VAERS) [4]. Кроме того, неподтвержденный случай 56-летнего врача, у которого развилась тяжелая тромбоцитопения после получения COVID-19.вакцины и в конечном итоге умер от геморрагического инсульта, сообщается в The New York Times [5].

В нашем отчете описаны три случая тяжелой ИТП, развившейся после вакцинации против COVID-19, а также представлены сведения о лечении и результатах вторичной ИТП после вакцинации против COVID-19. Все трое пациентов хорошо ответили на лечение кортикостероидами ± ВВИГ. Если лечение (ВВИГ и/или стероиды), использованное в наших случаях, было неэффективным, а количество тромбоцитов оставалось очень низким, было бы целесообразно усилить терапию, включив в нее тромбопоэтический агент и, возможно, алкалоиды барвинка, в зависимости от ответа. Было бы уместно избегать ритуксимаба при начальном лечении, поскольку ответ на ритуксимаб может занять до 6–8 недель; кроме того, ответ на COVID-19вакцина может быть повреждена ритуксимабом. Остается неясным, окажутся ли случаи ИТП после вакцинации от COVID-19 самоограничивающимися или сохранятся и приведут к хронической ИТП. Также неясно, является ли ИТП вторичным по отношению к вакцинации или первичным ИТП, совпавшим с вакциной. Тем не менее, клинические проявления и положительный ответ на лечение, сходное с ИТП, такое как кортикостероиды   ±   ВВИГ, предполагают деструкцию тромбоцитов, опосредованную антителами.

Ранее сообщалось о ИТП с различными типами вакцин, включая вирус гепатита В (ВГВ), вирус папилломы человека (ВПЧ), ветряную оспу, гемофильную палочку, полиомиелит, пневмококк, дифтерийно-столбнячный бесклеточный коклюш (DTap) и особенно корь-паротит краснуха (MMR) [6]. Предлагаемые механизмы включают молекулярную мимикрию и выработку антител к адъювантам/добавкам, входящим в состав вакцины, что может привести к выработке аутоантител, вызывающих разрушение тромбоцитов и ингибирующих продукцию тромбоцитов [7]. Данные также показывают, что поствакцинальная ИТП варьирует по степени тяжести от легкой до умеренной и тяжелой и хорошо реагирует на лечение ВВИГ, как это наблюдалось у наших пациентов [8]. Обзор литературы показывает противоречивые данные, так как некоторые исследования свидетельствуют о реактивации ИТП при воздействии одной и той же вакцины, в то время как другие не демонстрируют реактивации ИТП при повторном введении вакцины [9].,10,11,12]. Многие авторы считают, что ИТП не является абсолютным противопоказанием для вакцинации, учитывая гораздо более высокий уровень ИТП, связанный с естественной инфекцией, по сравнению с вакцинацией, однако рекомендуют избегать вакцинации во время активного обострения ИТП [13].

Заключение

По мере проведения массовой вакцинации необходимо собрать больше данных для установления причинно-следственной связи вакцинации против COVID-19 и связанной с ней ИТП, чтобы CDC мог сформулировать рекомендации по безопасному введению при COVID-19вакцинация. Это можно сделать, изложив возможные противопоказания и потенциальные меры лечения ИТП, чтобы предотвратить летальные исходы. Кроме того, могут потребоваться дополнительные исследования для внесения изменений в состав вакцины для предотвращения тромбоцитопении. Одним из соображений может быть мониторинг пациентов с ИТП в анамнезе на предмет ответа антител и резервирование второй дозы вакцины для тех, у кого не было адекватного ответа. До тех пор, пока не будут разработаны соответствующие рекомендации, врачи должны обсудить эти риски и преимущества.

Доступность данных и материалов

Данные, использованные в настоящем исследовании, можно получить у соответствующего автора по обоснованному запросу.

Сокращения

ITP:

Иммунная тромбоцитопения

COVID-19:

Коронавирусная болезнь 2019

SARS-CoV-2:

Тяжелый острый респираторный синдром коронавирус 2

ЭД:

Отделение неотложной помощи

CBC:

Общий анализ крови

КТ:

Компьютерная томография

IVIG:

Внутривенный иммуноглобулин

СКВ:

Системная красная волчанка

Центр контроля заболеваний:

Центры по контролю и профилактике заболеваний

FDA:

Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США

HHS:

Департамент здравоохранения и социальных служб

ВАЭС:

Система отчетности о побочных эффектах вакцин

ВГВ:

Вирус гепатита В

ВПЧ:

Вирус папилломы человека

DTap:

Дифтерия-столбняк-бесклеточный коклюш

ММР:

Корь-паротит краснуха

Ссылки

1. «>

   Rodeghiero F, et al. Стандартизация терминологии, определений и критериев результатов при иммунной тромбоцитопенической пурпуре у взрослых и детей: отчет международной рабочей группы. Кровь. 2009; 113(11):2386–9.3.

   Артикул
   КАС

   Google ученый

2. Дэвид П., Шенфельд Ю. ИТП после вакцинации. Int J Infect Dis. 2020; 99: 243–4.

   Артикул

   Google ученый

3. https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-issues-emergency-use-authorization- Third-covid-19-vaccine. По состоянию на 27 февраля 2021 г.

4. Lee EJ, et al. Тромбоцитопения после вакцинации Pfizer и Moderna против SARS-CoV-2. Am J Гематол. 2021;96(5):534-7.

   Артикул
   КАС

   Google ученый

5. https://www.usatoday.com/story/news/health/2021/01/06/death-florida-doctor-following-pfizer-covid-19-vaccine-under-Investigation-gregory-michael/ 6574414002/. По состоянию на 6 января 2021 г.

6. Perricone C, et al. Иммунная тромбоцитопеническая пурпура (ИТП), связанная с прививками: обзор зарегистрированных случаев. Иммунол Рез. 2014;60(2–3):226–35.

   Артикул
   КАС

   Google ученый

7. Ватад А. и др. Аутоиммунный/воспалительный синдром, индуцированный адъювантами (синдром Шенфельда) — обновление. волчанка. 2017;26(7):675–81.

   Артикул
   КАС

   Google ученый

8. Rajantie J, et al. Вакциноассоциированная тромбоцитопеническая пурпура у детей. вакцина. 2007; 25 (10): 1838–40.

   Артикул
   КАС

   Google ученый

9. Билер Дж. и др. Тромбоцитопения после иммунизации противокоревыми вакцинами: обзор системы отчетности о побочных эффектах вакцин (19с 90 по 1994 год). Pediatr Infect Dis J. 1996;15(1):88–90.

   Артикул
   КАС

   Google ученый

10. Бибби А.С. и др. Безопасна ли иммунизация MMR при хронической идиопатической тромбоцитопенической пурпуре? Арч Дис Чайлд. 2008;93(4):354–5.

    Артикул

    Google ученый

11. Hamiel U, et al. Рецидивирующая иммунная тромбоцитопения после вакцинации против гриппа: клинический случай. Педиатрия. 2016;138(6): e20160124.

    Артикул

    Google ученый

12. Миллер Э. и др. Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура и вакцина MMR. Арч Дис Чайлд. 2001;84(3):227–9.

    Артикул
    КАС

    Google ученый

13. Чечинати В. и др. Вакцинация и развитие иммунной тромбоцитопенической пурпуры у детей. Hum Вакцины Иммунотер. 2013;9(5):1158–62.

    Артикул

    Google ученый

Ссылки на скачивание

Благодарности

Неприменимо.

Финансирование

Авторы заявляют, что для этого исследования не было получено никакого финансирования.

Информация об авторе

Авторы и организации

1. Отделения госпитальной медицины, Медицинский центр Св. Михаила, Virginia Mason Franciscan Health, Сильвердейл, Вашингтон, США , Медицинский центр Св. Михаила, Virginia Mason Franciscan Health, Сильвердейл, Вашингтон, США

   Джейкоб Мэтью и Пракаш Вишну

2. 4655 Olivine DR SW, Port Orchard, WA, 98367, США

   Syed Raza Ali Shah

Авторы

9018

Contributions

Концепция работы: SRAS и PV. Подготовка рукописи: СРАН и ПВ. Сбор данных: SRAS и SD. Проверка рукописи и окончательное утверждение: SRAS, SD, JM и PV. Все авторы прочитали и одобрили окончательный вариант рукописи.

Автор, ответственный за переписку

Переписка с
Сайед Раза Али Шах.

Декларация этики

Одобрение этики и согласие на участие

Комитет по этике Медицинского центра Сент-Майкл одобрил исследование.

Согласие на публикацию

Информированное согласие было получено у всех трех пациентов.

Конкурирующие интересы

Авторы заявляют об отсутствии конкурирующих интересов.

Дополнительная информация

Примечание издателя

Springer Nature остается нейтральной в отношении юрисдикционных претензий в опубликованных картах и ​​институциональной принадлежности.

Права и разрешения

Открытый доступ Эта статья находится под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 International License, которая разрешает использование, совместное использование, адаптацию, распространение и воспроизведение на любом носителе или в любом формате, при условии, что вы укажете соответствующую ссылку на оригинальный автор(ы) и источник, предоставьте ссылку на лицензию Creative Commons и укажите, были ли внесены изменения.