Отчет о случае приобретенной гемофилии после введения вакцины против COVID-19

J Thromb Haemost. 2021 июнь; 19 (6): 1515–1518.

Опубликовано в сети 10 мая 2021 г. doi: 10.1111/jth.15291

¹
и
²

Информация об авторе Примечания к статье Информация об авторских правах и лицензии Отказ от ответственности

Приобретенная гемофилия А (АНА) — редкое кровотечение, обычно связанное со злокачественными новообразованиями, аутоиммунными заболеваниями или беременностью. Мы сообщаем о случае 69– летний джентльмен, у которого появились симптомы кровотечения после вакцинации против COVID-19. Лабораторные исследования показали изолированное удлинение активированного частичного тромбопластинового времени и нормальный фактор фон Виллебранда. Дальнейшее тестирование подтвердило наличие ингибитора фактора VIII. На сегодняшний день не было зарегистрировано ни одного случая АГА после воздействия вакцины против COVID-19. Было зарегистрировано два случая АГА после сезонного гриппа и вакцинации против h2N1, а также два случая АГА после заражения COVID-19. Мы представляем краткое изложение этих случаев и обзор литературы об аутоиммунных реакциях после вакцинации.

Ключевые слова: гемофилия А, кровоизлияние, иммуносупрессия, глюкокортикоиды, иммунная система

Essentials

• Приобретенная гемофилия (АГА) обычно связана со злокачественными новообразованиями, аутоиммунными заболеваниями и беременностью. В нескольких случаях сообщалось о развитии АГА после вакцинации.

• Мы сообщаем о случае АГА после введения вакцины против COVID-19. Мы провели литературный поиск похожих случаев и изучили любую связь между COVID-19.инфекции и вакцинации в целом с развитием АГА.

• Мы обнаружили два случая АГА, возникших после вакцинации (не связанных с вакцинацией против COVID-19), и такое же количество случаев, возникших после заражения COVID-19.

• Необходимо повысить бдительность в отношении чрезвычайно редких побочных эффектов, связанных с вакцинацией против COVID-19.

Приобретенная гемофилия А (АГА) — это кровотечение, при котором у пациентов вырабатываются аутоантитела, направленные против фактора свертывания крови VIII (FVIII).
1
АГА является редким заболеванием с частотой около 1 случая на миллион.
2
Пациенты с АГА часто пожилые, за исключением женщин, которые, как правило, молоды и либо беременны, либо родили. Сопутствующие заболевания, такие как аутоиммунные заболевания и рак, обычно связаны с AHA.
3
Кровотечение при AHA чаще всего поражает кожу. Кровотечение из глубоких тканей (например, суставов) встречается не так часто, как при врожденной гемофилии А.
3
В нескольких случаях сообщалось об инфекции или вакцинации в качестве возможного триггера для AHA.
4
,
5
,
6
Мы сообщаем о случае AHA после введения мРНК-вакцины Pfizer-BioNTech SARS CoV-2.

69-летний джентльмен поступил с легкими синяками на левом запястье через 9 дней после получения первой дозы вакцины против COVID-19. Он не сообщил ни личного, ни семейного анамнеза каких-либо нарушений свертываемости крови. После второй дозы COVID-19 он заметил несколько новых синяков, появившихся на его руках и ногах. Все синяки были спонтанными, за исключением значительного синяка, связанного с опухолью на его правом бедре после незначительной травмы, которая продолжала увеличиваться в течение следующих 2 дней. Ему также сделали внутримышечную инъекцию в бедро, что привело к локальному отеку, связанному с болью при ходьбе. Его сопутствующие заболевания включали диабет, гипертонию и аденокарциному предстательной железы в анамнезе, которая сейчас находится в стадии ремиссии. В 2017 году ему сделали простатэктомию с последующим облучением. Его последняя компьютерная томография и позитронно-эмиссионная томография за 6 месяцев до COVID-19.прививки были ничем не примечательны, а его последний простат-специфический антиген составлял 0,05 нг/мл (нормальный диапазон = 0–4 нг/мл). Его физикальное обследование выявило большие кровоподтеки на левом предплечье и локте, а также на правом бедре (рис.  ). У него также была опухоль на левой передней средней части бедра без изменения цвета, указывающего на внутримышечную гематому. Остальная часть физического осмотра была ничем не примечательна, без пальпируемых лимфатических узлов. Его общий анализ крови показал легкую анемию (гемоглобин 11,6 г/дл [нормальный диапазон = 13–18 г/дл] ​​и тромбоциты 237 × 10 ⁹ /л [нормальный диапазон 150–500 × 10 ⁹ /л]). Его профиль коагуляции показал нормальное протромбиновое время на уровне 10,8 с (нормальный диапазон = 9,4–12,5 с) и сильно удлиненное активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) на уровне 115,2 с (нормальный диапазон = 25,1–36,5 с). Магнитно-резонансная томография его бедра показала большую неоднородную четко очерченную дольчатую массу в правой прямой мышце бедра размером 7,5 × 4,5 см, соответствующую внутримышечной гематоме. Исследование смешивания показало немедленную коррекцию АЧТВ, 45 с, и удлинение АЧТВ после инкубации, 76,5 с, что свидетельствует о наличии ингибитора. Дальнейшее тестирование выявило повышенный антиген/функцию фон Виллебранда, уровень FVIII на уровне 1% с использованием анализа на основе АЧТВ и титр ингибитора FVIII на уровне 80 единиц Бетесда, что соответствовало диагнозу АГА. Ему не требовалось обходной активности ингибитора FVIII (FEIBA) или рекомбинантного активированного фактора VII (FVIIa), и он начал с высокой дозы преднизолона перорально (1 мг/кг). После начала лечения у него больше не было больших эпизодов кровотечения. После 4 недель лечения кортикостероидами уровень FVIII увеличился до 5%, а титр ингибитора FVIII снизился до 2 единиц Бетесда.

Открыть в отдельном окне

По порядку, экхимоз с вовлечением левого бедра, правого предплечья (сзади), правого локтя и правого предплечья (спереди)

Это первый случай АГА, возможно вызванный вакцинацией против COVID-19. Наш литературный поиск обнаружил два случая AHA, связанных с инфекцией COVID-19.
4
,
7
Первый случай связан с 83-летней женщиной, у которой через 1 неделю после выздоровления от легкой инфекции COVID-19 появились симптомы синяков. Второй случай связан с 66-летним мужчиной, у которого в 2011 году была диагностирована АГА, и после лечения у него наступила ремиссия. Он был госпитализирован с COVID-19обширные экхимозы на туловище в 2019 г. В обоих случаях выявлено удлинение АЧТВ, низкий уровень фактора VIII и наличие ингибиторов фактора VIII. Лечение в первом случае включало назначение преднизолона и ритуксимаба, тогда как во втором случае иммуносупрессивное лечение проводилось в дополнение к противовирусным препаратам (лопинавир-ритонавир). Оба пациента ответили на лечение и достигли ремиссии.

Кроме того, мы обнаружили два случая АГА, связанных с вакцинацией. Первый случай связан с 72-летней женщиной, у которой появились синяки через 8 дней после введения вакцины против сезонного гриппа. Второй случай связан с 66-летней женщиной, у которой через 20 дней после вакцинации против h2N1 развились экхимозы. Оба случая выявили низкий уровень FVIII и наличие ингибиторов FVIII. Оба пациента лечились стероидами; однако в первом случае из-за отсутствия ответа для достижения ремиссии был добавлен ритуксимаб.

Патофизиология АГА неясна, хотя считается, что определенную роль могут играть Т-лимфоциты и определенные генетические полиморфизмы.
8
Вакцины уже давно участвуют в выработке аутоантител. Было высказано предположение, что вакцинация может вызывать аутоиммунный ответ из-за антигенной мимикрии, а также из-за активации покоящихся аутореактивных Т- и В-клеток.
9
,
10
Сообщалось о других формах аутоиммунных заболеваний после вакцинации. Например, вакцина против свиного гриппа была связана со вспышкой синдрома Гийена-Барре в 1919 году.76 и была предположена причинно-следственная связь между оральным полиомиелитом и поперечным миелитом, а также двумя комбинированными вакцинами дифтерия-столбняк-коклюш и корь-свинка-краснуха с возникновением тромбоцитопенической пурпуры.
11
,
12
,
13
Более того, появляется все больше доказательств связи инфекции COVID-19 с гематологическими и негематологическими аутоиммунными заболеваниями, например, аутоиммунной гемолитической анемией с холодовыми агглютининами,
14
тромботическая тромбоцитопеническая пурпура,
15
Синдром Гийена-Барре,
16
и иммунная тромбоцитопеническая пурпура.
17

Во всем мире было введено более 200 миллионов доз вакцины против COVID-19, и 43,6 миллиона человек считаются полностью вакцинированными.
18
Наиболее распространенными побочными эффектами вакцины против COVID-19 являются боль в месте инъекции, лихорадка, озноб, артралгия, миалгия и головная боль.
19
Анафилаксия, наиболее серьезный побочный эффект вакцин, возникает крайне редко (11,1 случая на миллион доз).
20
Мы, авторы, признаем, что трудно подтвердить окончательную связь между COVID-19 ивакцина и AHA, а появление ингибиторов FVIII после вакцинации, скорее всего, является совпадением; тем не менее вполне вероятно, что связь может существовать и подтверждается: (1) тем фактом, что у пациента не было обычных заболеваний, обычно связанных с АГА, например, наличием активного солидного злокачественного новообразования или аутоиммунного заболевания и (2) несколькими случаями отчеты предполагают, что инфекция COVID-19 и вакцины в целом могут вызывать аутоиммунную реакцию.

Важно подчеркнуть, что клинические испытания с участием COVID-19вакцины не смогут обнаружить редкие реакции.
21
Цель этого сообщения о клиническом случае — повысить осведомленность медицинских работников о возможном редком побочном эффекте, который может быть связан с вакциной против COVID-19, и подчеркнуть необходимость дальнейшей бдительности и эпиднадзора во всем мире, чтобы лучше понять взаимосвязь между аутоиммунными реакции и вакцинация против COVID-19.

Все авторы заявляют об отсутствии каких-либо реальных или потенциальных конфликтов интересов, связанных с данным делом.

С.Ф. отвечал за идею и написал рукопись. М. Р. отвечал за критическую проверку рукописи. Оба автора внесли свой вклад в поиск литературы и в утверждение окончательной версии рукописи.

Рукопись обработана: Дэвидом Лилликрапом

Окончательное решение: Дэвидом Лилликрапом, 7 марта 2021 года

1.
Franchini M, Gandini G, Di Paolantonio T, Mariani G. Приобретенная гемофилия A: краткий обзор. Am J Гематол. 2005;80(1):55-63. [PubMed] [Академия Google]

2.
Collins PW, Hirsch S, Baglin TP, et al. Приобретенная гемофилия А в Соединенном Королевстве: 2-летнее национальное эпиднадзорное исследование, проведенное Организацией врачей Центра гемофилии Соединенного Королевства. Кровь. 2007;109(5):1870-1877. [PubMed] [Google Scholar]

3.
Грин Д., Лехнер К. Опрос 215 пациентов без гемофилии с ингибиторами фактора VIII. Тромб Хемост. 1981;45(3):200-203. [PubMed] [Google Scholar]

4.
Франчини М., Глингани С., Де Донно Г. и др. Первый случай приобретенной гемофилии А, связанной с инфекцией SARS-CoV-2. Am J Гематол. 2020;95(8):E197-e198. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

5.
Мулис Г., Пугнет Г., Багери Х. и др. Приобретенная гемофилия фактора VIII после вакцинации против гриппа. Eur J Clin Pharmacol. 2010;66(10):1069-1070. [PubMed] [Google Scholar]

6.
Пирротта М.Т., Бернардески П., Фиорентини Г. Случай приобретенной гемофилии после вакцинации против h2N1. гемофилия. 2011;17(5):815. [PubMed] [Google Scholar]

7.
Олсен Г.М., Риндер Х.М. , Торми К.А. Приобретенная гемофилия de novo как явление иммунной дисрегуляции после инфекции SARS-CoV-2. Переливание. 2020;61(3):989-991. [PubMed] [Google Scholar]

8.
Махендра А., Падиолло-Лефевр С., Кавери С.В., Лакруа-Десмазес С. Дополняют ли протеолитические антитела комплекс аутоиммунного ответа при приобретенной гемофилии А?
Бр Дж Гематол. 2012;156(1):3-12. [PubMed] [Google Scholar]

9.
Призрак Д.С., Голдман М., Ламберт П.Х. Вакцинация и аутоиммунное заболевание: каковы доказательства?
Ланцет. 2003;362(9396):1659-1666. [PubMed] [Google Scholar]

10.
Агмон-Левин Н., Кивити С., Шенфельд Ю. Вакцина против гриппа и аутоиммунитет. Isr Med Assoc J. 2009;11(3):183-185. [PubMed] [Google Scholar]

11.
Агмон-Левин Н., Кивити С., Шипер-Кравиц М., Шенфельд Ю. Поперечный миелит и вакцины: мультианализ. волчанка. 2009;18(13):1198-1204. [PubMed] [Google Scholar]

12.
Бёттигер М., Кристенсон Б., Романус В., Тарангер Дж., Странделл А. Шведский опыт программы двухдозовой вакцинации, направленной на элиминацию кори, эпидемического паротита и краснухи. Br Med J (Clin Res Ed). 1987;295(6608):1264-1267. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

13.
Schonberger LB, Bregman DJ, Sullivan-Bolyai JZ и соавт. Синдром Гийена-Барре после вакцинации в рамках Национальной программы иммунизации против гриппа, США, 1976–1977 гг. Am J Эпидемиол. 1979;110(2):105-123. [PubMed] [Google Scholar]

14.
Zagorski E, Pawar T, Rahimian S, Forman D. Холодовая агглютининовая аутоиммунная гемолитическая анемия, связанная с новым коронавирусом (COVID-19). Бр Дж Гематол. 2020;190(4):e183-e184. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

15.
Альбиол Н., Аволь Р., Мартино Р. Аутоиммунная тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП), связанная с COVID-19. Энн Хематол. 2020;99(7):1673-1674. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

16.
Абу-Румейле С., Абдельхак А., Фоски М., Тумани Х., Отто М. Спектр синдрома Гийена-Барре, связанный с COVID-19: актуальный систематический обзор 73 случаев. Дж Нейрол. 2020;268(4):1133-1170. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

17.
Зульфикар А.А., Лоренцо-Виллальба Н., Хасслер П., Андрес Э. Иммунная тромбоцитопеническая пурпура у пациента с Covid-19. N Engl J Med. 2020;382(18):e43. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

18. Ричи, Ханна и др. Прививки от коронавируса (COVID-19) — статистика и исследования. Наш мир в данных. https://ourworldindata.org/covid-vaccinations. По состоянию на 20 февраля 2021 г.

19.
FDA
. (2021, 9 апреля). Вакцина Pfizer-BioNTech против COVID-19. Управление по контролю за продуктами и лекарствами США. https://www.fda.gov/emergency-preparedness-and-response/coronavirus-disease-2019-covid-19/pfizerbiontech-covid-19-vaccine. По состоянию на 20 февраля 2021 г.

20.
CDC
. (2021, 21 января). Аллергические реакции, включая анафилаксию, после получения первой дозы Pfizer-BioNTech COVID-19вакцина. Центры по контролю за заболеваниями и. https://www.cdc.gov/mmwr/volumes/70/wr/mm7002e1.htm?s_cid=mm7002e1_w. По состоянию на 20 февраля 2021 г.

21.
Нежелательные явления после иммунизации (ПППИ) от COVID-19 в Онтарио: с 13 декабря 2020 г. по 20 февраля 2021 г. http://www.publichealthontario.ca/. По состоянию на 27 февраля 2021 г.

Четырехдозовая вакцина против COVID-19 менее эффективна после 90 дней COVID-19вакцина исчезла через 90 дней для вариантов Omicron BA.2, BA.2.12.1, BA.4 и BA.5, хотя она оставалась эффективной против госпитализаций.

Эффективность вакцины против инфекции SARS-CoV-2 снизилась через 90 дней после вакцинации, согласно исследованию, опубликованному в Nature Communications . Однако вакцина оставалась эффективной в предотвращении госпитализаций.

Подварианты омикрон BA.1, BA.2, BA.2.12.1, BA.4 и BA.5 остаются доминирующими штаммами пандемии во всем мире. Предыдущие исследования показали, что вакцины обладают меньшей нейтрализующей активностью в отношении BA.5 и BA.5 по сравнению с предыдущими штаммами. Это исследование было направлено на оценку эффективности мРНК-вакцины-1273 против инфекции и госпитализации в подвариантах омикрон.

В исследовании использовалась база данных Kaiser Permanente Southern California (KPSC) для сбора информации об участниках. База данных может всесторонне фиксировать все детали ухода за пациентами, включая прививки, полученные за пределами сети KPSC. Диагностическое тестирование на COVID-19 регулярно проводилось в KPSC для всех, кто запрашивал тестирование или перед процедурами или госпитализацией.

Исследование случай-контроль с отрицательными результатами использовалось для оценки эффективности 3- и 4-дозовой вакцинации против COVID-19Варианты омикрон. Образцы собирали с 1 января 2022 г. по 30 июня 2022 г. Участники были включены, если им было 18 лет и старше, и они были членами KPSC более 12 месяцев до сбора образцов.

Участники были исключены, если они перенесли COVID-19 в анамнезе в течение предшествующих 90 дней, получили дозу вакцины мРНК-1273 менее чем за 14 дней до даты сбора, получили 2 дозы мРНК-1273 менее 24 дней. дней друг от друга, или получили более 4 доз мРНК-1273 до даты сбора, или получили COVID-19вакцина, отличная от мРНК-1273.

В это исследование было включено 123 236 участников: 30 809 пациентов с положительным тестом и 92 427 человек с отрицательным результатом теста. Средний возраст населения составлял 46 лет, 18% были в возрасте 16 лет и старше, 55,7% были пациентами женского пола, а 45% были идентифицированы как латиноамериканцы.

В зависимости от времени, прошедшего с момента вакцинации, эффективность вакцины после введения 3 доз вакцины варьировала от 85,8% (95% ДИ, 82,7–88,3%) против ВА.1 через 14–30 дней после введения третьей дозы до 54,9% (95% ДИ, 35,6%-68,4%) более чем через 150 дней после третьей дозы. Соответствующая эффективность вакцины для других подвариантов составила 61,0% (95% ДИ, 27,6–79,0%) и –24,9% (95% ДИ, от –32,3% до –16,7%) для ВА.2, 82,7% (95% ДИ, 44,2%-94,7%) и -26,8% (95% ДИ, от -34,6% до -18,0%) для BA.2.12.1, 72,6% (95% ДИ, от -54,7% до 96,6%) и -16,4% (95 % ДИ, от -35,8% до 8,2%) для BA.4 и 90,6% (95% ДИ, 30,6%-98,7%) и -17,9% (95% ДИ, от -29,6% до -4,2%) для BA. 5 .

Для BA.2 эффективность после 4-дозовой вакцины составила 64,3% (95% ДИ, 50,7%-74,2%) через 14-30 дней после четвертой дозы и 17,3% (95% ДИ, от -45,3% до 62,6%) через более чем 90 дней. Эффективность за эти периоды времени для других подвариантов составила 64,4 % (95 % ДИ, 48,6–75,4 %) и 14,0 % (95 % ДИ, от –48,4 % до 61,9 %) для BA.2.12.1, 75,7 % (95 %). % ДИ, 34,7–91,0 %) и 6,3 % (95 % ДИ, от –66,3 % до 70,4 %) для BA.4 и 30,8 % (95 % ДИ, от –9,2 % до 56,5 %) и 5,0 % (95 % ДИ, от –56,9% до 61,1%) для BA.5.

Эффективность вакцины против госпитализации COVID-19 для трехдозовой вакцины составила 97,5% (95% ДИ, 96,3%-98,3%) для BA.1, 82,0% (95% ДИ, 64,5%-90,8%) для BA.2 и 72,4% (95% ДИ, 23,9%-90,0%) для BA.4/BA.5. Для 4-дозовой вакцины показатели составили 96,4% (95% ДИ, 88,4–98,9%) для ВА.2 и 88,5% (95% ДИ, 51,8–97,2%) для ВА.4/ВА.5.

Это исследование имело некоторые ограничения. Результаты могут быть неприменимы для людей, которые не проходили тестирование на COVID-19 и не обращались за тестированием в медицинские учреждения, и факторы могли измениться со временем по мере развития подвариантов, что может повлиять на оценку эффективности вакцины для всех подвариантов.